El futuro del cáncer de mama pasa por la identidad génica y, sobre todo, por encontrar el motivo de esa alteración genética. El diagnóstico y la toma de decisiones se basan actualmente en la histopatología y en la inmunohistoquímica. Recientemente, se han desarrollado varias herramientas predictivas y pronósticas que utilizan la información y la tecnología obtenidas a partir del Human Genome Project, y son útiles para pronosticar la recurrencia del estadio temprano del cáncer de mama, previendo los beneficios de la quimioterapia en las pacientes con cáncer de mama. Si son útiles para esto, también lo serán para el diagnóstico temprano.
La mayoría de las técnicas predictivas y pronósticas se basan en el análisis del nivel de la acción génica en la producción del tipo de ARN mensajero en las células tumorales1. En este sentido, tenemos el desarrollo del 21-gene recurrence score assay, que utilizan un diseño estadístico validado por los ensayos clínicos de The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project en pacientes con cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos tratados con tamoxifeno. The Recurrence Store demostró ser un predictor constante de la supervivencia libre de recurrencias de hasta 10 años.
VIROLOGÍADesde casi los albores de la virología se ha buscado para el cáncer en general, y en particular para el cáncer de mama, una etiología viral. Estos agentes podrían ser los retrovirus. Así tenemos el llamado murine mammary tumor virus (MMTV), que causa cáncer de mama en ratas. Desde este descubrimiento la investigación ha estado en búsqueda de un human mammary tumor virus (HMTV). Algunos investigadores se decantan, entre los marcadores de progresión del cáncer de mama, por una proteína que pudiera estar relacionada con el HMT. Se descubrió la MUC1, una glucoproteína sobremanifestada en la mayoría de los cánceres. Se informó de que el HMTV contiene una secuencia de 660 pares de bases, llamada env, que es completamente diferente de las secuencias encontradas en otros virus2. Sin embargo, la secuencia env MMTV es idéntica a la secuencia env del HMTV3. Se identificó la secuencia env MMTV/HMTV en el 38% de 524 muestras de cáncer de mama4. Entre estos tumores HMTV positivos, no se detectó ningún env HMTV en el tejido mamario normal adyacente, lo que sugiere que el virus no se hereda genéticamente, sino que más bien se adquiere por una vía y un modo desconocidos. Se halló que la secuencia génica env se detecta en distintos porcentajes en pacientes con cáncer de mama de diferentes regiones geográficas y que esta variabilidad de porcentajes se sucede solapando la prevalencia y el hábitat natural del ratón común doméstico, Mus musculus domesticus5-7. Estos hallazgos sugieren que podía haber regiones donde la infección endémica por HMTV es común principalmente en America, Europa, Asia y África. Se alertó sobre la capacidad de células de donante env positivo para infectar varios tipos de células humanas8.
Se han realizado experimentos de cultivos con varias líneas celulares conjuntamente y su infectividad se ha estudiado con la proteína C reactiva, el Western blot y la inmunohistoquímica, y se ha demostrado que las células infectadas que albergaban la secuencia HMTV integrada manifestaron proteínas virales, lo que sugiere que el HMTV puede ser causa de cáncer de mama.
Por otra parte, se sugiere la presencia de secuencias retrovirales humanas endógenas. La más común de éstas es la secuencia K. Las secuencias retrovirales humanas endógenas son genomas virales que se incorporaron al genoma humano hace millones de años. Durante la evolución, estas secuencias perdieron la capacidad de expresarse. Estas secuencias son, por ello, parte de lo que comúnmente se llama ADN basura. Se piensa que estas secuencias cancerígenas silentes se pueden reactivar mediante la formación de nuevas combinaciones de genes, ya de forma natural, por intercambio de segmentos de cromátidas pares de cromosomas homólogos con sus genes emparejados, o por el intercambio de genes no alelos transmitidos de padres a hijos, independientemente y según el grado de unión entre los respectivos loci, ya por manipulación directa del material genético, bien en el laboratorio bien de forma iatrogénica o bien por otro proceso de modificación genética, como la radiación o cualquiera de las supuestas etiologías clásicas de cáncer de mama9. La comprensión de la etiopatogénesis del cáncer de mama ocasionada por factores adquiridos, tales como los virus, abre un campo fascinante, sobre todo al considerar la variabilidad étnica y geográfica. Paradójicamente, actualmente, se estima que el cáncer hereditario supone entre un 5-10% de los tumores diagnosticados anualmente en España.
PREVENCIÓNLo que se ha dicho sobre la prevención del cáncer de mama con raloxifeno10 no está despejado por los resultados publicados recientemente. No se debe olvidar que el raloxifeno actúa en los receptores y no todos los tumores de mama los tienen; además, los que los tienen no los presentan en todas las células, por lo que hay que deducir que el raloxifeno podría actuar sobre algunas células cancerígenas provocando un bloqueo temporal parcial de esas células y colocar a la paciente en peores condiciones de tratamiento al retrasar un tratamiento más ortodoxo y teniendo que usar medicaciones más agresivas cuando la mujer está en peor situación etaria11-13. Parece ser un modulador selectivo del receptor de estrógenos más débil, tanto para el agonismo como para el antagonismo de los receptores estrogénicos, comparado con el tamoxifeno, si bien éste tiene peor perfil de efectos secundarios. Además, el cáncer ductal in situ (DCIS) puede activar señales orientativas que precisan de cirugía o radioterapia de forma adicional; por ello, el clínico precisa más conocimiento y el problema que se le plantea al elegir entre tamoxifeno o raloxifeno para el tratamiento preventivo del cáncer de mama es si priorizar la prevención del cáncer de mama o evitar trombosis o cáncer de endometrio. Respecto al raloxifeno, tampoco se conoce qué efecto a largo plazo tendrá sobre el hueso. Igualmente, hay otros factores que se deben tener en cuenta, incluido el riesgo de cáncer de mama no invasor asociado al uso de raloxifeno en comparación con el tamoxifeno. Sin embargo, hay evidencia de la potencia del tamoxifeno para reducir la incidencia del cáncer invasor12.
DIAGNÓSTICOSiendo el cáncer de mama el más frecuente entre las mujeres de todo el mundo, y la principal causa de defunción en la mujer, tras las enfermedades vasculares y las demencias, y segundo después del cáncer de pulmón como causa primaria de defunción por cáncer en la mujer, superada en su incidencia por la osteoporosis, su diagnóstico presenta lagunas, si bien su tratamiento temprano aumenta la posibilidad de supervivencia a largo plazo. Sin embargo, la recurrencia es frecuente y, a pesar de la existencia de más modernos y efectivos tratamientos, el pronóstico del cáncer de mama metastásico permanece igual. Ello se debe, en la mayoría de los casos, a que el cáncer de mama ya es una enfermedad sistémica cuando llegamos a su diagnóstico.
No obstante, parece que la mortalidad por cáncer de mama cae, lo que es un logro notable14. Se estima que entre un 28 y 65% de esta caída puede deberse al rastreo mamográfico15, procedimiento que, sin embargo, se utiliza menos, según el Behavioral Risk Factor Surveillance System16-18; las controversias sobre la utilidad de la mamografía pueden desempeñar un papel en ello.
En el Health Insurance Program of New York Study, el grupo al que se le realizó una mamografía mostró una reducción del 30% en la mortalidad por cáncer de mama. El reciente Age Trial U.K., en el grupo en estudio, no encontró una diferencia estadísticamente significativa con el grupo control (riesgo relativo [RR] = 0,83), como tampoco un grupo canadiense y otro de Malmo9. En un metaanálisis de estudios aleatorizados se dice que fueron congruentes al mostrar beneficios con el rastreo mamográfico (RR = 0,84)19.
La evidencia de estos supuestos beneficios no está tan clara como pudiera parecer, sino todo lo contrario. Las mujeres premenopáusicas suelen tener más densidad mamaria y cáncer más agresivo. El riesgo inherente de la mamografía es la capacidad carcinogenética de la radiación que esta técnica conlleva20. También son frecuentes los falsos positivos21, que conllevan actos médicos innecesarios y sobrecarga psicológica para la mujer. Se argumenta que, cuando se agrupan, los estudios aleatorizados no muestran una reducción de la mortalidad, y se sostiene que el cribado generalmente está injustificado22.
Hay que añadir que la densidad mamaria no se mide con seguridad usando las técnicas disponibles actualmente. Así se evaluó si la densidad mamaria, basada en las definiciones Standard del American College of Radiology Breast Imaging Reporting and
Data System (BI-RADS), indicada durante el rastreo mamario en el momento en que el diagnóstico de DCIS fue hecho, se asoció a un aumento del riesgo de enfermedad invasora recurrente y de 3.274 pacientes, 133 desarrollaron cáncer de mama invasor23.
La medición BI-RADS es muy variable y no es fiable valorando la densidad mamaria. Las mujeres con alta densidad definida como un valor BI-RADS de 3–4 tenían 3 veces más alto el riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral, en comparación con las mujeres que obtuvieron una puntuación menor de 1–2. Sin embargo, el riesgo ipsolateral de recurrencia es igual en las mujeres con alta y baja densidad, lo que indica que las mujeres tienen el mismo riesgo de cáncer independiente de la densidad mamaria.
Así como la tomografía por emisión de positrones predice el más común y agresivo cáncer renal, también podría desempeñar un papel en el cáncer mamario24.
CONCLUSIONESIdentificar de forma temprana a los pacientes con sospecha de predisposición hereditaria al cáncer es un reto que ya se ha planteado. Lo que queda por dilucidar es qué se entiende por hereditario en el cáncer de mama y su alcance, así como cuáles son las herramientas que se deben usar antes de que se exprese como enfermedad sistémica.