ARTÍCULOS ORIGINALES
Obstetricia
Antimicóticos imidazólicos y embarazo
Imidazole antifungal agents and pregnancy
E. Rodríguez-Pinilla1
C. Mejías1
M. T. Pavón1
M. L. Martínez-Frías2
1 Estudio Colaborativo Español de Malformaciones
Congénitas (ECEMC). Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos Español (SITTE).
Facultad de Medicina.
Universidad Complutense. Madrid.
2 ECEMC, SITTE y Cátedra de Farmacología.
Facultad de Medicina. Universidad Complutense.
Madrid
Correspondencia:
Dra. Elvira Rodríguez Pinilla
ECEMC (SITTE)
Facultad de Medicina
Universidad Complutense
28040 Madrid
Fecha de recepción: 24/2/98
Aceptado para publicación: 22/3/99
RESUMEN
En los últimos años, se han descrito cuatro casos de recién nacidos con un cuadro polimalformativo con anomalías craneofaciales, cardiacas y de extremidades (similar al síndrome de Antley-Bixler), expuestos prenatalmente a dosis elevadas de fluconazol. Esto, ha llevado a distintos autores a concluir que existe un efecto teratogénico derivado de la administración de dosis altas de fluconazol durante las primeras semanas de gestación. Por su parte, los estudios disponibles sobre la utilización de fluconazol y otros antifúngicos imidazólicos a dosis bajas o moderadas, no han mostrado, sin embargo, un incremento del riesgo para abortos, nacidos muertos o malformaciones congénitas. Nuestros resultados, utilizando los datos del Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos Español (SITTE), apoyan las experiencias previas de otras series de embarazadas expuestas a antimicóticos imidazólicos, a las dosis empleadas en el tratamiento de micosis no diseminadas, en las que tampoco se ha observado un efecto teratogénico.
PALABRAS CLAVE
Fluconazol; Embarazo; Defectos congénitos; Síndrome de Antley-Bixler; Teratogenia.
ABSTRACT
There are four newborns prenatally exposed to high doses of fluconazole, who presented the same pattern of multiple congenital anomalies (MCA) which resembles the Antley-Bixler syndrome, with craniofacial, cardiac and limb defects. The authors conclude that fluconazol is a teratogen that produces an Antley-Bixler-like syndrome when used at high doses for long duration in early pregnancy. Nevertheless, existing data on babies prenatally exposed to low or moderate doses of fluconazole, have not shown any significant teratogenic risk. Our results, using data from the Spanish Teratology Information Service (SITTE), support the hypothesis that the exposure to low or moderate doses during pregnancy does not increase the risk for miscarriages, stillbirths or congenital defects.
KEY WORDS
Fluconazole; Pregnancy; Congenital defects; Teratogen; Antley-Bixler syndrome.
INTRODUCCIÓN
El fluconazol, el itraconazol y el ketoconazol, son antifúngicos imidazólicos utilizados frecuentemente en el tratamiento de candidiasis vulvovaginal y mucocutáneas. Por su parte, el fluconazol también se utiliza, a dosis elevadas, en el tratamiento de micosis sistémicas en pacientes con inmunodeficiencia, así como en la coccidioidomicosis diseminada.
Los datos publicados respecto a la utilización de antifúngicos imidazólicos en mujeres embarazadas son muy escasos, por lo que no está establecida la seguridad de su utilización durante la gestación. Respecto al uso de fluconazol a dosis altas, se han descrito recientemente, cuatro recién nacidos con múltiples malformaciones congénitas, cuyas madres habían estado expuestas a este antifúngico (a dosis entre 400 y 800 mg/día) por coccidioidomicosis diseminadas(1-3). Los recién nacidos presentaban un cuadro polimalformativo, consistente fundamentalmente en alteraciones craneofaciales y sinóstosis radio-humeral, similar al síndrome de Antley-Bixler, síndrome génico con herencia autosómica recesiva(4). Sin embargo, los estudios en los que se han evaluado exposiciones durante el embarazo a fluconazol a las dosis utilizadas en el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal u otras micosis no diseminadas, no han mostrado que conlleve un incremento sensible del riesgo para malformaciones congénitas(5-7), si bien los datos son aún insuficientes para avalar la seguridad de su utilización durante la gestación.
En el presente trabajo presentamos la experiencia del Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos Español (SITTE) en cuanto al uso de fluconazol y otros antifúngicos imidazólicos en mujeres embarazadas.
MATERIAL Y MÉTODOS
El material utilizado en este trabajo ha sido extraído de la base de datos del Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos Español (SITTE). Este es un servicio de información sobre teratógenos, que responde a todas aquellas consultas sobre factores de riesgo para el embarazo realizadas por profesionales sanitarios, en su gran mayoría médicos.
La metodología seguida por el SITTE ha sido previamente descrita(8) y vamos a resumir a continuación las características más relevantes para la comprensión de los resultados obtenidos. La cobertura del SITTE es nacional, por lo que se reciben llamadas provenientes de todas las Comunidades Autónomas. Las llamadas al SITTE son atendidas por médicos especializados en la evaluación del riesgo reproductivo y en la transmisión de la información, que recogen los datos de la exposición por la que se consulta, así como una serie de datos de la historia obstétrica y reproductiva de la paciente. Posteriormente, y tras realizar una revisión de la literatura, un equipo multidisciplinario efectúa la evaluación del potencial riesgo del agente o agentes objeto de la consulta. La información con la evaluación se ofrece por teléfono (durante las cuarenta y ocho horas siguientes), así como mediante un informe por escrito que es enviado por correo durante los días posteriores a realizarse la consulta. Junto a ese informe escrito se adjunta un protocolo de seguimiento de la gestación para que, una vez finalizada ésta, el médico o profesional que ha contactado con el SITTE lo devuelva cumplimentado. De esta forma, los datos del SITTE son de utilidad en investigación, ya que nos van a permitir disponer de una cohorte de embarazadas expuestas a diferentes productos, de las que disponemos de información precisa sobre el momento de la gestación en el que tuvo lugar la exposición, así como sobre el recién nacido.
En el presente trabajo hemos analizado el período comprendido entre enero de 1991 y diciembre de 1997. Durante este período en el SITTE se atendieron un total de 3.185 consultas provenientes de profesionales sanitarios, en su gran mayoría médicos (91,5%). Como «casos expuestos» hemos considerado aquellas consultas prospectivas (es decir, los casos en los que la mujer estaba embarazada en el momento en el que se realizó la consulta), en los que la paciente había estado expuesta durante la gestación a alguna de las especialidades farmacéuticas incluidas en los grupos terapéuticos G01B1B (antimicóticos ginecológicos por vía sistémica) o J02A1A (antimicóticos vía sistémica, salvo específicos dérmicos) de la Clasificación Anatómica de Medicamentos(9), en cuya composición se incluye, como principio activo, algún antifúngico imidazólico (es decir, fluconazol, ketoconazol y/o itraconazol).
RESULTADOS
Desde enero de 1991, momento en el que se puso en marcha el SITTE, hasta diciembre de 1997, el SITTE ha recibido un total de 2.518 consultas referidas específicamente a medicamentos. De este total, en 94 ocasiones el fármaco por el que se consultaba respecto a sus posibles efectos teratogénicos, era un antifúngico imidazólico por vía sistémica (tabla 1). Tal y como podemos observar en la citada tabla, el mayor número de consultas recibidas fue sobre embarazadas expuestas a itraconazol (un total de 67 consultas), en segundo lugar sobre exposiciones a fluconazol (ocho consultas) y en tercer lugar sobre exposiciones a ketoconazol (seis consultas). El resto de las llamadas, un total de 13, se refirieron, en un caso a una embarazada expuesta a dos antifúngicos imidazólicos por vía sistémica (itraconazol y fluconazol) y en 12 casos a embarazadas que habían sido tratadas con un antifúngico imidazólico por vía sistémica, pero no se especificó el nombre comercial del producto.
Tabla 1 SITTE: número total de llamadas sobre embarazadas expuestas a antifúngicos imidazólicos por vía sistémica durante cualquier momento de la gestación (período: enero 1991-diciembre 1997) | ||
| Antifúngico | Número de llamadas | Porcentaje |
| Itraconazol | 67 | 71,3 |
| Fluconazol | 8 | 8,5 |
| Ketoconazol | 6 | 6,4 |
| Itraconazol + fluconazol | 1 | 1,1 |
| Imidazoles NE | 12 | 12,8 |
| Total | 94 | 100 |
Del total de las 94 consultas realizadas por este tipo de medicamentos, se completó el seguimiento de la gestación en un total de 44 embarazos (46,8%). Concretamente, disponemos de los datos del seguimiento en 34 casos de exposiciones a itraconazol, cinco casos de exposiciones a ketoconazol, cuatro casos de exposiciones a fluconazol y un caso de exposición a itraconazol más fluconazol (tabla 2). Respecto al momento del embarazo en el que ocurrieron las exposiciones a los medicamentos en estudio de los casos con seguimiento, todas las embarazadas recibieron el tratamiento durante algún momento de las ocho primeras semanas de amenorrea, excepto un caso de exposición a fluconazol, que tuvo lugar en la semana 20. Respecto a las dosis utilizadas, en todos los casos de exposición a fluconazol, las pacientes habían sido tratadas con dosis únicas de 150 mg como tratamiento de una candidiasis vulvovaginal, no habiendo ningún caso de exposición a dosis elevadas ni durante estadios prolongados del embarazo. En los casos expuestos a ketoconazol, las dosis empleadas fueron entre 200 y 400 mg/día en tratamientos puntuales con un máximo de seis días de duración. En los casos expuestos a itraconazol, las dosis utilizados varían entre 100 y 400 mg/día (siendo la pauta más habitual la de dos comprimidos de 100 mg/día), en tratamientos con una duración en un rango entre un solo día y cuatro semanas, siendo lo más habitual tres días de tratamiento.
Tabla 2 SITTE: número de seguimientos obtenidos en las embarazadas expuestas a antifúngicos imidazólicos por vía sistémica durante la gestación (período: enero 1991-diciembre 1997) | ||
| Antifúngico | Número de seguimientos | Porcentaje |
| Itraconazol | 34 | 77,3 |
| Fluconazol | 4 | 9,1 |
| Ketoconazol | 5 | 11,4 |
| Itraconazol+Fluconazol | 1 | 2,3 |
| Total | 44 | 100 |
En la tabla 3 mostramos el resultado del seguimiento de la gestación de los 44 embarazos. Tal y como podemos observar, de las 34 embarazadas tratadas con Itraconazol, 19 tuvieron recién nacidos sanos (55,9%), tres fueron abortos espontáneos (8,8%), siete decidieron una interrupción voluntaria del embarazo (21,9%), y cinco tuvieron recién nacidos malformados (15,6%).
Tabla 3 SITTE: resultados de los seguimientos en embarazadas expuestas a antifúngicos imidazólicos por vía sistémica durante la gestación* (período: enero 1991-diciembre 1997) | |||||||||
| Antifúngico | RN Sano | AE | IVE | Malformado | Total | ||||
| Nº | % | Nº | % | Nº | % | Nº | % | ||
| Itraconazol | 19 | 55,9 | 3 | 8,8 | 7 | 21,9 | 5 | 15,6 | 34 |
| Ketoconazol | 4 | 80,0 | -- | -- | 1 | 20,0 | -- | -- | 5 |
| Fluconazol | 2 | 50,0 | 1 | 25,0 | -- | -- | 1 | 25,0 | 4 |
| Itraconazol + fluconazol | 1 | 100,0 | -- | -- | -- | -- | -- | -- | 1 |
| Total | 26 | 59,1 | 4 | 9,1 | 8 | 18,2 | 6 | 13,6 | 44 |
| * Todas las pacientes estuvieron expuestas durante el primer trimestre del embarazo, excepto el caso del recién nacido malformado expuesto a fluconazol, cuya madre recibió el tratamiento durante la semana 20. | |||||||||
De las cinco madres tratadas con ketoconazol, cuatro tuvieron recién nacidos sanos (80%) y una embarazada decidió una IVE (20%). De los cuatro embarazos expuestos a fluconazol, dos finalizaron en recién nacidos sanos (50%), uno en un aborto espontáneo (25%) y uno en un recién nacido malformado (25%). La madre restante, expuesta a itraconazol y fluconazol de forma conjunta, dio a luz un recién nacido sano.
En esta misma tabla 3, podemos observar que del total de embarazadas expuestas a antifúngicos imidazólicos (44 mujeres), el 59,1% dio a luz niños sanos, el 9,1% tuvo un aborto espontáneo, el 18,2% realizó una interrupción voluntaria del embarazo y el 13,6% (límites de confianza al 95%: 5,0-29,7) tuvo un recién nacido malformado.
Los defectos congénitos observados en los cinco niños malformados expuestos a itraconazol, todos ellos durante las ocho primeras semanas de amenorrea, fueron un soplo cardiaco (exposición entre la semana cuatro y la cuatro más cinco días de amenorrea), un clic de cadera (expuesto durante la 3.ª semana de amenorrea), una duplicación pieloureteral (expuesto entre la semana tres más seis días y cuatro más 1 día de amenorrea), una criptorquidia unilateral (expuesto de la semana dos más cinco días a la tres más un día de amenorrea) y una luxación congénita de cadera (expuesto de la semana cuatro más tres a la cuatro más siete de amenorrea). Por su parte, el recién nacido malformado expuesto a fluconazol, presentó en el momento del nacimiento un clic de caderas y una traqueomalacia, que se resolvió en los primeros meses de vida. En este caso, el tratamiento materno tuvo lugar durante la semana 20 del embarazo.
Respecto a las ocho interrupciones voluntarias de la gestación (en siete mujeres expuestas a itraconazol y en una expuesta a ketoconazol), no disponemos de estudios anatomopatológicos fetales ni de más información al respecto, por lo que desconocemos si presentaban algún tipo de defecto congénito. Sí podemos comentar, que la causa de la interrupción de la gestación no fue en ninguno de los ocho casos, la presencia de malformaciones fetales detectadas por alguna de las técnicas de diagnóstico prenatal.
DISCUSIÓN
La frecuencia de defectos congénitos observada en nuestra muestra (13,6%, con límites de confianza al 95% entre 5,0 y 29,7) no difiere del porcentaje esperado en la población general, ya que incluye, en sus límites de confianza, el 5%. Asimismo, este porcentaje de defectos congénitos se encuentra en el mismo rango del obtenido en otros estudios similares al nuestro en los que se han analizado otro tipo de medicamentos, como las quinolonas(10), en los que no se ha concluido un efecto teratogénico. Esto, junto al hecho de que los defectos congénitos observados entre los recién nacidos de la serie analizada no muestran ningún patrón recurrente de malformaciones, sino que son en su mayoría defectos menores, aislados y diferentes, no nos permite concluir, ni siquiera sospechar, una relación causal entre los defectos y el tratamiento materno. La muestra analizada en este trabajo, aún cuando es pequeña y por tanto no pueden extraerse resultados concluyentes respecto a la seguridad o no de la utilización de este tipo de antifúngicos durante la gestación, apoya las experiencias previas de otras series de embarazadas expuestas a tratamientos puntuales con antimicóticos imidazólicos (a las dosis habituales empleadas en el tratamiento de la micosis vulvovaginal, o mucocutánea), en las que tampoco se ha observado un incremento del riesgo para abortos espontáneos o malformaciones congénitas(5-7). No obstante, es importante no olvidar que los datos descritos en la literatura sobre mujeres embarazadas expuestas a tratamientos prolongados (y que incluyen el primer trimestre) y con dosis altas de fluconazol por micosis diseminadas, sí sugieren un efecto teratogénico, consistente en un cuadro polimalformativo con anomalías craneofaciales, cardiacas y de miembros, similar al Síndrome de Antley-Bixler(1-3).
Por su parte, el porcentaje de abortos espontáneos obtenido en la muestra analizada en este trabajo (9,1%), tampoco difiere de la tasa esperada en la población general, situada alrededor del 10%. Por lo que tampoco observamos un riesgo para aborto en las madres tratadas durante las primeras semanas del embarazo.
Teniendo en cuenta los datos publicados previamente en la literatura, en los que no se ha observado una relación entre el tratamiento materno con antifúngicos imidazólicos y un incremento del riesgo para defectos congénitos, es preocupante el alto porcentaje de interrupciones voluntarias de la gestación (IVE) observado en nuestros resultados. Un 18,2% (ocho de 44) del total de gestaciones expuestas en las que se realizó el seguimiento, terminaron en una IVE, a pesar de que la información dada por el SITTE en estos casos era que no había evidencias de que el fármaco por el que se consultaba, a las dosis utilizadas, incrementara de forma sensible el riesgo para defectos congénitos. Ello nos indica, que muy probablemente, la información alarmista dada inicialmente a la embarazada por el facultativo, en ocasiones basada exclusivamente en la falta de información al respecto, tiene un valor decisivo a la hora de la decisión de la embarazada de continuar o no con la gestación.
Sin embargo, el hecho de que no haya en el momento actual, evidencias de teratogenicidad tras dosis bajas o únicas de fluconazol, así como tras la utilización de los otros antifúngicos imidazólicos, no justifica, desde un punto de vista de un uso racional de medicamentos, la utilización de este tipo de productos durante la gestación. Si la definición de Uso Racional de Medicamentos(11) es «que los pacientes reciban los fármacos indicados para su situación clínica, en dosis que satisfagan sus necesidades individuales, durante un período de tiempo adecuado y al menor coste posible para ellos y para la sociedad...», en el caso de mujeres embarazadas o en edad fértil es necesaria una consideración a añadir. No es suficiente con considerar que las pacientes reciban los fármacos indicados para su situación clínica, sino que deberíamos especificar «que las pacientes reciban de los fármacos indicados para su situación clínica aquel que esté mejor estudiado y que comporte un menor riesgo para el desarrollo embrionario/fetal a las menores dosis con las que se obtenga el beneficio terapéutico buscado, durante un período de tiempo adecuado y al menor coste posible para ellas y para la sociedad». Por ello, como tratamientos de elección de la candidiasis vulvovaginal durante la gestación, se pueden barajar aquellos fármacos, que estando indicados en el control de esa patología, estén mejor estudiados y no haya evidencias de teratogenicidad en el ser humano. Entre ellos, el clotrimazol, el miconazol y la nistatina se consideran fármacos seguros de utilizar durante la gestación(12), siendo la aplicación tópica de estos productos la primera vía de elección.
Por todo lo expuesto anteriormente, podríamos enumerar una serie de consideraciones a tener en cuenta a la hora de evaluar el riesgo derivado de una exposición a antifúngicos imidazólicos durante la gestación:
-- En primer lugar, en los datos disponibles hasta el momento actual, no hay evidencias para considerar que el tratamiento materno con antifúngicos imidazólicos durante el primer trimestre de la gestación a las dosis utilizadas en la práctica clínica en el tratamiento de la micosis vulvovaginal u otras micosis mucocutáneas localizadas, conlleve un incremento sensible del riesgo que para malformaciones congénitas tiene la población general (estimado entre un 2 y un 5%). Por ello, no deberían ser considerados como una exposición que justifique una IVE en un embarazo deseado.
-- En segundo lugar, hay que tener presente que existe la sospecha de que exposiciones a dosis altas y prolongadas de fluconazol (400-800 mg/día) por cuadros sistémicos durante, al menos, el primer trimestre de la gestación podrían conllevar un riesgo para que el recién nacido presente un cuadro polimalformativo, que incluye alteraciones craneofaciales, cardiacas y de miembros, y que presenta ciertas similitudes con el Síndrome de Antley Bixler. Por ello, en situaciones de mujeres tratadas con dosis altas y prolongadas de este producto, se debería indicar claramente la necesidad de contracepción durante el tratamiento, así como, en caso de gestación, se debería realizar un exhaustivo despistaje prenatal de los defectos relacionados con la exposición a este producto.
AGRADECIMIENTOS
Queremos mostrar nuestro más sincero agradecimiento a todos los médicos y matronas que, habiendo consultado con el SITTE por los posibles riesgos derivados de la exposición a antifúngicos imidazólicos durante la gestación, han enviado los datos de los protocolos de seguimiento del embarazo.
Este trabajo ha sido realizado gracias a una ayuda de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad y Consumo.
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