Obstetricia Cambios hemostáticos en los estados hipertensivos del embarazo. II: Sistema fibrinolítico

PROGRESOS DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA

Volumen 41 Número 7 Septiembre 1998

Obstetricia

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Cambios hemostáticos en los estados hipertensivos del embarazo. II: Sistema fibrinolítico

Hemostatic changes in hypertensive states of pregnancy. II. Fibrinolytic system

J. Bellart

M. de la Flor

R. Gilabert¹

Ll. Cabero²

J. Fontcuberta³

R. M. Miralles

Servei de Obstetricia i Ginecologia. Unitat de Medicina Materno-fetal. Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII. Universitat Rovira i Virgili. Tarragona

¹ Unitat Anatomia Humana i Embriologia. Departament Ciències Médiques Bàsiques. Universitat Rovira i Virgili. Tarragona

² Servei de Obstetricia i Ginecologia. Hospital Universitari Materno-Infantil Vall d''Hebron. Universitat Autonoma. Barcelona

³ Servei d''Hematologia. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autonoma. Barcelona

Correspondencia:

J. Bellart

Servei de Ginecologia i Obstetricia

Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII

Mallafre i Guasch, 4

43007 Tarragona (Spain)

Aceptado para publicación 5/2/98

Bellart J, De la Flor M, Gilabert R, Cabero Ll, Fontcuberta J, Miralles RM. Cambios hemostáticos en los estados hipertensivos del embarazo. II: Sistema fibrinolítico. Prog Obstet Ginecol 1998;41:395-402.

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RESUMEN

El objetivo es evaluar los niveles plasmáticos de distintos parámetros de la fibrinólisis al tercer trimestre y tercer día postparto. La población de estudio estaba formada por gestantes normotensas

e hipertensas (hipertensión crónica esencial, hipertensión gestacional y preeclampsia). Los niveles de activador tisular del plasminógeno, D-dímero e inhibidores del activador del plasminógeno fueron determinados por ELISA. Los resultados muestran niveles similares de activador tisular del plasminógeno y de los inhibidores del activador del plasminógeno (tipo 1 y 2) en los grupos de normotensas y con hipertensión sin proteinuria. En cambio, las mujeres con preeclampsia presentaron niveles más elevados de activador tisular del plasminógeno y una reducción global de los inhibidores. Los resultados sugieren una lesión endotelial en la preeclampsia y la posible utilización del inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 2 como marcador del correcto funcionamiento de la unidad fetoplacentaria.

PALABRAS CLAVE

Gestación; Hipertensión inducida por el embarazo; Preeclampsia; Inhibidores del activador del plasminógeno; Activador tisular del plasminógeno; D-dímero.

ABSTRACT

The aim was evaluate the plasma levels of fibrinolysis parameters in the third trimester of gestation and on the third day after delivery. Normotense and hypertensive pregnant women (essential chronic hypertension, gestational hypertension and preeclampsia) formed the study population. Tissue plasminogen activator, D-dimer and plasminogen activator inhibitors were determined by ELISA. The results showed no differences in the tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitors (type 1 and type 2) levels between normotensive and non-proteinuric hypertensive pregnant women. However, preeclamptic women had hig tissue plasminogen activator and low plasminogen activator inhibitors levels. The results suggest a endothelial cell lesion in preeclampsia and the use of plasminogen activator inhibitor 2 as a possible marker of feto-placenta unit dysfunction.

KEY WORDS

Pregnancy; Pregnancy-induced-hypertension; Preeclampsia; Plasminogen activator inhibitors; Tissue plasminogen activator; D-dimer.

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INTRODUCCIÓN

El sistema fibrinolítico actúa como una cascada enzimática que, cuando se activa, forma proteasas de serina que rompen la fibrina insoluble, dando lugar a productos de degradación solubles. Durante la gestación, el sistema fibrinolítico sufre importantes cambios; no obstante, en los primeros días postparto se produce una rápida recuperación de los valores considerados normales en la población no gestante ⁽¹⁾. Se ha propuesto que el incremento en los depósitos de fibrina ­especialmente en la circulación utero-placentaria­, está asociado a un incremento compensatorio de la fibrinólisis ⁽²⁾. En el embarazo normal, los marcadores endoteliales de coagulación y fibrinólisis ­factor von Willebran (vW), inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1), activador tisular del plasminógeno (t-PA), fibronectina (Fn)­ sugieren un estado procoagulante de la célula endotelial ^(1-12). A pesar de ello, el balance entre formación de fibrina y fibrinólisis parece mantenerse en equilibrio ^(3,12). La hipertensión inducida por el embarazo asociada a proteinuria, preeclampsia (PE), sigue siendo en la actualidad una de las principales causas de morbi-mortalidad materna y fetal ⁽¹³⁾. En la PE, se ha demostrado una activación del sistema de la coagulación y fibrinólisis; y los niveles elevados de Fn, t-PAy PAI-l demuestran, bioquímicamente, la disfunción de la célula endotelial en esta patología ^(10,16). Algunos autores han sugerido la presencia de un factor plasmático en las mujeres afectas de PE con capacidad para activar las células endoteliales, que explicaría los signos y síntomas clínicos de este proceso ^(17,18).

El objetivo de este trabajo es estudiar los niveles de distintos marcadores de la fibrinólisis en gestantes hipertensas y normotensas al tercer trimestre de embarazo y al tercer día postparto.

MATERIAL Y MÉTODOS

Pacientes y criterios diagnósticos

El estudio incluye 65 mujeres con embarazos normales. Ninguna mujer tenía antecedentes de hipertensión ni cualquier otra patología. La presión arterial se determinó en todas las mujeres en el brazo izquierdo, tras 10 minutos de reposo, y en dos ocasiones separadas al menos seis horas. Las muestras sanguíneas de este grupo se obtuvieron al tercer trimestre de gestación (27-34 semana) y al tercer día postparto.

El grupo de gestantes hipertensas estaba formado por 35 mujeres. Diez gestantes presentaban hipertensión crónica esencial, definida como una presión diastólica >= 90 mmHg o una presión sistólica >= 140 mmHg antes de las 20 semanas de gestación y sin evidencia de otras patologías concomitantes. Las muestras de sangre de este grupo se obtuvieron al tercer trimestre (32-36 semanas de gestación) y al tercer día postparto.

El grupo de gestantes con hipertensión inducida por el embarazo (HIE) incluía 25 pacientes diagnosticadas entre las semana 28 y 39 de gestación. El diagnóstico de HIE se basó en dos criterios: i) incremento de la presión diastólica (>= 15 mmHg) o sistólica (>= 30 mmHg) respecto a los valores del primer trimestre, o ii) presión diastólica >= 90 mmHg o presión sistólica >= 140 mmHg después de las 20 semanas de gestación. En este grupo, 13 mujeres presentaron HIE sin proteinuria (hipertensión gestacional, HG), y 12 mujeres se diagnosticaron de preeclampsia (PE) debido al desarrollo de HIE y proteinuria (proteína total >= 0,3g/l en orina de 24 h). En ambos grupos de gestantes, las muestras sanguíneas se obtuvieron en el momento del diagnóstico, antes de iniciar cualquier terapia antihipertensiva, y al tercer día postparto. Ninguna de las mujeres con PE presentó eclampsia o síndrome de Hellp. Ninguna de las gestantes con hipertensión crónica esencial presentó PE.

Muestras sanguíneas

La sangre fue extraída de la vena antecubital por el sistema vacutainer en tubos de plástico de 10 ml con 1 ml de citrato sódico (0,13 M). La sangre se centrifugó durante 20 minutos a 1.500 g y los plasmas sobrenadantes se almacenaron a ­80 °C.

Ensayo de los parámetros de la fibrinólisis

Los parámetros plasmáticos de fibrinólisis se determinaron por método de ELISA según las instrucciones del fabricante. Se determinaron los niveles plasmáticos de activador tisular del plasminógeno (t-PA) y de los inhibidores del activador del plasminógeno de tipo 1 y 2 (Biopool) y el D-dímero (Coagulation Diagnostics Boehringer Mannheim-Hemodiagnostica Stago). Los valores de referencia se obtuvieron de plasmas de mujeres sanas no gestantes.

Análisis estadístico

Los datos se expresan en media y rango. El análisis de la varianza se determinó por el test de Kruskal Wallis y se utilizó el test U-Mann Whitney para comparar grupos. Los índices de correlación se determinaron según regresión de Pearson. Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p < 0,01.

RESULTADOS

En la tabla 1 se muestran los datos clínicos y el peso de los recién nacidos para los cuatro grupos de gestantes. No se hallaron diferencias en la edad materna ni en la edad gestacional en el momento de la obtención del plasma. En cambio, y de acuerdo con los criterios diagnósticos, el grupo de hipertensas crónicas (HCE) mostró una tensión arterial elevada antes de las 20 semanas de la gestación respecto a los otros grupos de gestantes y, al tercer trimestre, todas las gestantes hipertensas mostraron tensiones arteriales más altas que el grupo de normotensas, sin hallar diferencias significativas entre los tres grupos de hipertensión. Sólo el grupo de PE mostró proteinuria al tercer trimestre. Otras diferencias significativas fueron el mayor número de primigrávidas y de partos por cesáreas en los grupos de PE e hipertensión gestacional (HG), y un mayor porcentaje de partos prematuros y menor peso de los recién nacidos en el grupo de gestantes con PE.

Tabla 1 Datos clínicos y peso de los recién nacidos
				Normal	Hipertensión crónica esencial	Hipertensión gestacional	Preeclampsia
n				65	10	13	12
Edad, años				29 (22-36)	32 (28-38)	29 (25-31)	28 (25-32)
Edad gestacional, semanas
Muestra sanguínea al tercer trimestre				31 (27-36)	30 (28-33)	30 (28-39)	29 (27-33)
Parto				39 (38-42)	39 (38-42)	39 (38-41)	32 (29-37)*
Tensión arterial al tercer trimestre, mm Hg
Sistólica				115 (105-125)	140 (130-150)*	140 (125-155)*	160 (145-170)*
Diastólica				66 (59-73)	87 (77-97)*	93 (83-103)*	104 (93-115)*
Primigrávidas, %				49	40	85*	67*
Cesáreas, %				14	29	38*	92**
Peso recién nacido, g				3.213 (2.900-4.100)	2.998 (2.300-3.700)	3.238 (2.750-3.800)	1.760 (1.300-2.450)*
Los resultados se expresan en media y rango. *p < 0,01 vs grupo normal; **p < 0,01 vs todos los grupos de gestantes.

Activador tisular del plasminógeno (t-PA)

Al tercer trimestre, los niveles plasmáticos de t-PA, en el grupo de gestantes normotensas eran superiores a los considerados normales en la población no gestante. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre gestantes normotensas e hipertensas sin proteinuria (HCE y HG) al tercer trimestre. En cambio, las pacientes afectas de PE presentaron niveles significativamente más elevados (p < 0,01). A los tres días postparto no se hallaron diferencias significativas entre los cuatro grupos de gestantes, observándose una recuperación de las cifras consideradas normales en la población no gestante (Fig. 1A, tabla 2). La concentración plasmática de t-PA al tercer trimestre mostró una correlación negativa con el peso de los recién nacidos, siendo el coeficiente de regresión r = ­0,56 (Fig. 3A).

Figura 1.Concentración del activador tisular del plasminógeno (gráfico A) y de D-dímero (gráfico B) en el plasma de gestantes con embarazo normal (NOR), hipertensión crónica esencial (HCE), hipertensión gestacional (HG) y preeclampsia (PE) al tercer trimestre de embarazo (barras blancas) y puerperio (barras rayadas). *p < 0,01 respecto a las gestantes normales. Las líneas en puntos indican el rango considerado normal en la población no gestante.

Tabla 2 Parámetros de la coagulación y fibrinólisis al tercer trimestre (3T) y tres días postparto (PP) en gestantes normotensas e hipertensas
		Normal		Hipertensión crónica esencial		Hipertensión gestacional		Preeclampsia
Parámetro		3T	PP	3T	PP	3T	PP	3T	PP
n		45	20	10	10	13	13	12	12
t-PA, ng/ml		6,0 (3,5-8,7)	4,1 (2,4-5,6)	6,8 (6,5-10)	3,5 (1,0-6,1)	7,7 (3,6-10)	3,2 (1,7-5,8)	12,0 (5,0-18,3)*	3,6 (1,0-5,2)
D-dímero, µg/ml		0,8 (0,2-1,1)	0,5 (0,4-0,8)	0,9 (0,4-1,8)	0,8 (0,3-0,9)	1,2 (0,9-1,7)	1,1 (0,8-1,5)	2,1 (1,8-3,0)*	1,6 (1,2-2,0)*
PAI-1 ng/ml		90 (30-120)	20 (7-30)	85 (38-115)	48 (31-69)	92 (38-135)	34 (18-52)	67 (43-91)	27 (11-45)
PAI-2, ng/ml		230 (115-345)	44 (25-75)	194 (92-286)	49 (31-80)	182 (106-288)	58 (20-80)	75 (66-141)*	23 (10-35)**
Los resultados corresponden a la media y rango. t-PA = activador tisular del plasminógeno. PAI = inhibidor del activador del plasminógeno.
n = número de casos. 3T = tercer trimestre. PP = tercer día postparto. *p < 0,01 vs grupo normal; **p < 0,01 vs todos los grupos de gestantes.

D-dímero

Al tercer trimestre, los niveles plasmáticos de D-dímero en las gestantes control fueron superiores a los de la población no gestante. Las gestantes hipertensas presentaron niveles de D-dímero más elevados que las normotensas, siendo en el grupo de PE donde la concentración plasmática de D-dimero fue más elevada (p < 0,01). En el puerperio, la concentración plasmática de D-dímero permanecía aumentada en todos los grupos de gestantes, aunque de forma más evidente en el grupo de gestantes afectas de PE (Fig. 1B, tabla 2).

Inhibidores del activador del plasminógeno

de tipo 1 y 2 (PAI-l y PAI-2)

En todos los grupos de gestantes, los niveles de PAI-l, permanecían dentro de los valores de referencia, tanto al tercer trimestre como al tercer día postparto; no obstante, la concentración de PAI-l era más elevada al tercer trimestre que en el puerperio (Fig. 2A, tabla 2).

La concentración plasmática de PAI 2, al tercer trimestre y en el puerperio, era superior a los valores de referencia, en todos los grupos estudiados, siendo los valores al tercer trimestre superiores a los del puerperio. En las gestantes afectas de PE los niveles de PAI-2 fueron significativamente más bajos respecto a los demás grupos de gestantes, tanto al tercer trimestre como al tercer día postparto (Fig. 2B, tabla 2). La concentración plasmática de PAI-2 al tercer trimestre muestra una correlación positiva (r = 0,61, p < 0,01) con el peso de los recién nacidos (Fig. 3B).

Figura 2.Concentración de inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (gráfico A) y de tipo 2 (gráfico B) en el plasma de gestantes con embarazo normal (NOR), hipertensión crónica esencial (HCE), hipertensión gestacional (HG) y preeclampsia (PE) al tercer trimestre de embarazo (barras blancas) y puerperio (barras rayadas). *p < 0,01 respecto a las gestantes normales. **p < 0,01 respecto a gestantes normales, HCE y HG. Las líneas en puntos indican el rango considerado normal en la población no gestante.

Figura 3.Correlación del peso del recién nacido con los niveles plasmáticos del activador tisular del plasminógeno (gráfico A) y con los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 2 (gráfico B) al tercer trimestre de gestación.

DISCUSION

Durante el embarazo normal se producen una serie de cambios fisiológicos en el sistema hemostático ^(1,12,19), que se traducen en un aumento progresivo de la concentración plasmática de t-PA ^(1,8), d-dímero ^(1,19) y de los inhibidores del plasminógeno (PAI-1 y PAI-2). La rapidez en la recuperación de los niveles de referencia en el puerperio depende del factor analizado. De este modo, al tercer día postparto, la concentración de t-PA y PAI-1 muestra una recuperación de los niveles considerados normales en la población no gestante, mientras que el PAI-2 y el D-dímero permanecen incrementados. La lenta desaparición del PAI-2 se ha justificado como un mecanismo de protección contra la actuación rápida de la plasmina en los vasos uteroplacentarios, y en consecuencia como un mecanismo de protección contra las hemorragias. Las diferencias cinéticas observadas entre PAI-l y PAI-2, pueden ser atribuidas a su distinto origen: endotelial en el caso del PAI-1 y placentario para el PAI-2.

Los niveles de D-dímero han sido menos estudiados durante la gestación ^(1,12,20). Este producto de la degradación fibrina incrementa progresivamente durante el embarazo, demostrando un aumento de la ac- tividad fibrinolítica; y permanece elevado al tercer día postparto, indicando una lenta desaparición del plasma.

Al estudiar estos parámetros, en los distintos estados hipertensivos del embarazo, no se observan diferencias en la concentración plasmática de t-PA y PAI-1 entre gestantes normotensas e hipertensas sin proteinuria (hipertensión crónica esencial y gestacional). En cambio, los niveles de PAI-2 están diminuidos respecto a las gestantes normotensas, sugiriendo ­debido al origen placentario del PAI-2­ una disfunción placentaria leve. En estos grupos de gestantes, tampoco se aprecian diferencias en los niveles de D-dímero indicando que la activación fibrinolítica, secundaria a la activación trombínica, se produce en la misma intensidad que en las gestantes normotensas ^(1,8,12,21). A los tres días postparto, ninguno de los parámetros estudiados mostraban diferencias respecto al grupo de gestantes normales.

En las gestantes afectas de PE, el sistema fibrinolítico muestra alteraciones mucho más profundas que en las gestantes hipertensas sin proteinuria y normotensas. Los niveles de t-PA están significativamente aumentados respecto a los otros grupos de gestantes ^(3,5,21), sugiriendo una activación del sistema hemostático y una alteración del endotelio vascular. La concentración plasmática de PAI-1 y PAI-2 está disminuida, a pesar que las diferencias son sólo estadísticamente significativas para el PAI-2. La disminución de PAI-1 en la PE no ha sido observada previamente, al contrario, algunos autores han descrito un aumento de los niveles de PAI-1 ^(3,4,5,21). No obstante, debido a que ocho (67%) de las pacientes fueron clasificadas de PE leve, este resultado coincide con los de Aznar y cols. ⁽³⁾, que sólo encontraron elevados los niveles de PAI-1 en la PE severa, pero no en la forma leve.

Dado el origen placentario del PAI-2, la disminución observada en la PE refleja una importante disfunción placentaria ⁽²²⁾, demostrada por la correlación entre niveles plasmáticos de PAI-2 y peso de los recién nacidos. La relación entre PAI-2 y peso de los recién nacidos, también se ha puesto de manifiesto en el retraso de crecimiento intrauterino de tipo II ⁽²³⁾. Estos resultados permiten sugerir que la valoración de los niveles plasmáticos de PAI-2 puede ser un buen indicador del correcto funcionamiento de la unidad fetoplacentaria.

La disminución global de inhibidores del activador del plasminógeno y el incremento de t-PA no parecen justificar el gran aumento de D-dímero, y de otros productos de degradación, observado en las gestantes con PE al tercer trimestre de gestación ^(24,25). Del mismo modo, a los tres días postparto, mientras los niveles de t-PA y PAI-1 no difieren de los observados en el grupo de gestantes normotensas, los niveles de D-dímero permanecen aumentados en este grupo de pacientes. Ello es debido a que estos resultados no pueden ser analizados exclusivamente como una depresión/activación del sistema fibrinolítico, sino que han de entenderse como balance/disbalance del sistema hemostático. La gran activación de la coagulación que tiene lugar en la PE, fundamentalmente relacionada con la lesión endotelial ^(10,11,16), induce a un desequilibrio coagulación/fibrinólisis con tendencia a los fenómenos trombóticos. Así, a pesar del incremento de los parámetros fibrinolíticos, éste no parece ser suficiente para compensar el estado procoagulante.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen al Servei d''Hematologia del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau su colaboración en las determinaciones plasmáticas. Este trabajo ha sido parcialmente subvencionado por el FISS 93/0274, España.

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