Ginecología
Pronóstico de los cánceres de mama aparecidos en mujeres sometidas a tratamiento hormonal sustitutivo
Prognosis of breast cancer in women undergoing replacement hormone therapy
R. Comino1
D. M. Lubián2
1 Catedrático y jefe de Servicio de Ginecología y Obstetricia
2 Médico especialista en Obstetricia y Ginecología. Profesor Asociado de la Facultad de Medicina de Cádiz
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario de Puerto Real. Puerto Real (Cádiz)
Correspondencia:
Dr. Rafael Comino Delgado
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario de Puerto Real
Carretera Nacional IV, km 665 11510 Puerto Real (Cádiz)
Comino R, Lubián DM. Pronóstico de los cánceres de mama aparecidos en mujeres sometidas a tratamiento hormonal sustitutivo. Prog Obstet Ginecol 2000;43:259-267.
Fecha de recepción: 18/1/00
Aceptado para publicación: 21/2/00
RESUMEN
Objetivo: Conocer la influencia del tratamiento hormonal sustitutivo (THS) en diferentes factores pronósticos del cáncer de mama.
Material y métodos: Se realizó un estudio multicéntrico caso-control en el cual se compararon las diferencias entre algunas variables clínicas, histológicas y biológicas del cáncer de mama aparecido en 106 mujeres sometidas a THS en el momento del diagnóstico y aquellos cánceres aparecidos en 106 mujeres de igual edad y sin dicho tratamiento. Las variables fueron también analizadas en función del tipo de THS y del tiempo del mismo.
Resultados: Los tumores detectados en las pacientes bajo THS presentaban estadios tumorales significativamente más bajos, menor grado de afectación ganglionar axilar y mayor porcentaje de tumores bien diferenciados que aquellos aparecidos en mujeres sin tratamiento. La mayoría de estos resultados se debieron, sobre todo, a aquellas pacientes que usaban un tratamiento combinado (estrógenos + progestágenos). Las pacientes bajo terapia combinada presentaron mayor tasa de tumores receptores de estrógenos positivos. A mayor tiempo de THS se observaron estadios tumorales significativamente más bajos.
Conclusiones: Aunque el mejor pronóstico de los cánceres aparecidos en mujeres sometidas a THS puede deberse, en gran medida, a un diagnóstico en estadios más precoces, cada vez hay más datos para pensar que estos tumores presentan unas características histo-biológicas que los convierten en menos agresivos.
PALABRAS CLAVE
Terapia hormonal sustitutiva; Cáncer de mama; Factores pronósticos.
ABSTRACT
Objective: To know the influence of the hormonal replacement therapy (HRT) in different pronostic factors of breast cancer.
Material and methods: A multicentric case-control study was performed in which the differences between some clinical, histological and biological variables of the breast cancer presented in 106 women undergoing HRT in the moment of the diagnostic and those cancers appeared in 106 equal age women and without HRT were compared. The variables were also analyzed in function of the type of HRT and the time of its use.
Results: The tumors detected in the patients undergoing HRT presented significantly lower tumoral stages, and greater percentage of well differentiated tumors than those that appeared in women without treatment. Most of these results were due, above all, to those patients that were using a combined treatment (estrogen + progesterone). The tumors detected in the patients using combined therapy presented greater positive estrogen receptors than those that were detected in control group. The greater the time of HRT, the significantly lower were the tumoral stages that were observed.
Conclusions: Though the best prognosis of the breast cancers appeared in women undergoing HRT could be due to a diagnosis in earlier stages, there are more and more data to lead us to think that these tumors present some histological and biological characteristics that convert them into less aggressive tumors.
KEY WORDS
Hormone replacement therapy; Breast cancer; Prognostic factors.
INTRODUCCIÓN
Si bien parece que el tratamiento hormonal sustitutivo (THS) pudiera, aunque no está totalmente demostrado, aumentar algo en las mujeres a él sometidas el riesgo de padecer cáncer de mama (CM)(1), podríamos plantearnos si el pronóstico de los CM aparecidos bajo dicho tratamiento es comparable al del cáncer aparecido en la mujer menopáusica sin THS. Hace más de dos décadas, BURCH et al(2) afirmaban que los casos de CM aparecidos cuando tomaban THS tenían una menor mortalidad con respecto a aquellos que no habían recibido tal tratamiento, y aunque desde entonces se han publicado algunos artículos presentando casuística propia(3-16), aún seguimos sin tener una respuesta clara al respecto, razón por la que hemos decidido realizar este estudio caso-control, intentando aportar algo de luz al problema, que creemos de verdadera importancia.
MATERIAL Y MÉTODOS
Hemos realizado un estudio multicéntrico, tipo caso-control. A finales de 1996 enviamos por correo cuestionarios a la mayor parte de los Servicios de Obstetricia y Ginecología de España donde se trata la patología mamaria maligna. A los centros que no respondieron en una primera llamada a nuestra propuesta se les volvió a pedir su colaboración en el primer trimestre de 1997. En dicho cuestionario se requería información sobre diferentes parámetros epidemiológicos, clínicos e histo-biológicos de pacientes postmenopáusicas con CM aparecidos bajo THS y de sus respectivos controles (mujeres postmenopáusicas con CM que nunca recibieron THS, de similar edad al caso y que se diagnosticaron y fueron tratadas en la fecha más próxima a sus casos problemas y fueron estudiados según el mismo protocolo). Durante los dos últimos trimestres de 1997 nos fueron remitidos los casos y controles recogidos en 14 hospitales (tabla 1). Los datos a analizar se homogeneizaron en una base de datos (D-Base) para poder ser analizados estadísticamente mediante el programa computarizado R-Sigma. Se emplearon como métodos estadísticos el test no paramétrico de la U de Mann-Whitney para comparar variables cuantitativas que no mostraban una distribución normal y la X2 de Pearson para comparar las variables cualitativas entre los diferentes grupos, exigiéndose una significación estadística de p < 0,05.
| Tabla 1: Centros hospitalarios colaboradores. Número de casos (n = 106) | |||||
| N.º | Hospital | N.º casos | Revisor | Jefe Serv/Depat | |
| 01 | Instituto Dexeus (Barcelona) | 53 | Dr. R. Fábregas | Dr. S. Dexeus | |
| 02 | H. «Marqués de Valdecilla» (Santander) | 18 | Dr. A. Álvarez | Dr. J. R. de Miguel | |
| 03 | H. «Arrixaca» (Murcia) | 8 | Dr. J. Navarro | Dres. L. Abad y J. J. Parrilla | |
| 04 | H. «Vall D''Hebron» (Barcelona) | 6 | Dra. M.ª D. Sabadell | Dr. J. Xercavins | |
| 05 | H. Maternoinfantil (Málaga) | 3 | Dr. B. Garrido | Dr. M. Abeshera | |
| 06 | H. U. Puerto Real (Cádiz) | 3 | Dr. D. Lubián | Dr. R. Comino | |
| 07 | H. Naval de «San Carlos» (S. Fernando-Cádiz) | 3 | Dra. Castillo | Dr. J. J. Hernández Aguado | |
| 08 | H. Clínico (Barcelona) | 2 | Dr. J. Pahíza | Dr. J. Iglesias | |
| 09 | H. «Virgen de las Nieve»s (Granada) | 2 | Dr. A. J. Rodríguez | Dr. A. Herruzo | |
| 10 | H. «San Juan» (Alicante) | 2 | Dr. J. Giménez | Dr. P. Acien | |
| 11 | H. «Miguel Servet» (Zaragoza) | 2 | Dr. J. Burriel | Dr. R. Lanzón | |
| 12 | H. «Virgen de la Victoria» (Málaga) | 2 | Dres. M.ª L. López y M. A. Olalla | Dr. J. L. Oliva | |
| 13 | H. «San Agustín» (Linares-Jaén) | 1 | Dr. F. Valdivieso | Dr. F. Valdivieso | |
| 14 | H. «Virgen del Rocío» (Sevilla) | 1 | Dr. Laseca | Dr. R. Pérez Baena | |
Menopáusica fue considerada a aquella mujer ooforectomizada o que presentaba una amenorrea de más de seis meses con cifras de FSH > 40 mUI. El grupo estudio fue definido (usuarias de THS) como aquella mujer postmenopáusica en las que el CM fue diagnosticado durante la THS tras al menos seis meses del uso de la misma. Consideramos THS al uso de estrógenos aislados o en combinación con progestágenos y en diferentes dosis y vías de administración. Se excluyeron del grupo estudio a aquellas pacientes que no estaban bajo THS en el momento del diagnóstico del CM, aquellas en las que los datos remitidos acerca del THS fueron incompletos, y las sometidas a tratamiento con tibolona (n=5). El índice de masa corporal (IMC) fue calculado según la fórmula: IMC = peso (kg)/talla al cuadrado (m). La diferenciación tumoral o grado histopronóstico se realizó según la clasificación de Scarff, Blomm y Richardson y el estadiaje tumoral según la clasificación TNM. El punto de corte para la positividad de receptor estrogénico (RE) y de progesterona (RP) fue de 10 fmol/mg de proteína.
Se analizaron una totalidad de 106 casos de mujeres postmenopáusicas con CM que recibían THS con sus 106 controles correspondientes. En ambos grupos se estudiaron diferentes variables epidemiológicas (tiempo desde última revisión mamaria, IMC, menarquia, paridad, anticoncepción hormonal, tipo de lactancia, antecedentes familiares y personales de cáncer --en general y de mama-- y otros parámetros), clínicas (forma del diagnóstico, localización tumoral --mama y cuadrante--, número de ganglios estudiados y afectos, tamaño tumoral, estadio postquirúrgico) e histo-biológicas (tipo histológico, diferenciación tumoral, receptores hormonales, ploidía).
La totalidad de estas variables fueron comparadas entre ambos grupos (pacientes con cáncer de mama con terapia hormonal sustitutiva --CM + THS-- vs controles), y más tarde también fueron analizadas según el tipo de THS que recibieron (terapia combinada estro-progestagénica (THSC); vs monoterapia estrogénica (TES) vs controles) y el tiempo de THS (¾ 12 meses, 12-36 meses, >= 36 meses). En el grupo estudio, 77 pacientes (72,64 por 100) recibían THSC mientras que 29 mujeres (27,35 por 100) estaban con TES. En este grupo, 27 pacientes (25,47 por 100) llevaban en el momento del diagnóstico ¾ 12 meses de THS, 33 pacientes (31,13 por 100) entre 12-36 meses y las otras 46 pacientes (43,39 por 100) >= 36 meses).
RESULTADOS
El tiempo medio de THS en el grupo estudio fue de 37,92 meses (rango de 30-60 meses), siendo la edad media en ambos grupos de 52,6 años (rango 42-71). Entre los dos grupos no mostraron diferencias significativas por lo que se refiere a los siguientes parámetros epidemiológicos: tiempo de menopausia, IMC, tiempo desde la última revisión mamaria, tiempo desde la última mamografía, patología mamaria benigna previa, antecedentes familiares de cáncer en general y de cáncer de mama, menarquia, gravidez, paridad y número de abortos, edad al primer parto, tipo de lactancia y tiempo de la misma e historia de anticoncepción hormonal. Sin embargo, si se observó una mayor tasa de diagnósticos mediante mamografía en las pacientes sometidas a THS (56,60 por 100) respecto a las no sometidas a dicho tratamiento (35,84 por 100, p = 0,002); las cuales fueron principalmente diagnosticadas por su clínica (palpación, retracción, derrame...) (64,14 por 100 vs 43,39 por 100), probablemente, y aunque no tenemos la información al respecto, por un mayor número de pacientes sometidas a screening en el grupo de usuarias de THS.
Tras analizar los resultados, no encontramos diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (CM + THS vs control) en lo que se refiere a los siguientes parámetros histo-clínicos: mama afecta y cuadrante de localización tumoral, número de ganglios axilares estudiados, afectación ganglionar axilar (29,10 por 100 en el grupo con THS vs 41,40 por 100 en el grupo control, p = 0,06), tamaño tumoral, metástasis a distancia, tipos histológicos, globalidad de grados de diferenciación histológicos, ploidia y positividad a RE (67,10 por 100 en el grupo con THS vs 52,50 por 100 en el grupo control, p=0,08) y RP.
Se apreció una tendencia (diferencias no estadísticamente significativas) en las pacientes con CM+THS con afectación axilar a presentar un mayor número de ganglios axilares afectados que las que no recibieron dicho tratamiento (2,59 ± 6,08 vs 1,36 ± 2,64; p = 0,07). En estas pacientes también observamos una ligera tendencia a presentar tumores de menor tamaño, aunque no de forma significativa (2,02 ± 1,56 cm vs 2,40 ± 1,94 cm, p = 0,09), al igual que una tendencia no significativa a presentar más tipos de cánceres lobulillares infiltrantes (12,26 por 100 en el grupo con THS vs 4,71 por 100 en el grupo control, p = 0,08) sobre todo en aquellas pacientes con TES (15,38 por 100 en TES vs 11,84 por 100 en THSC).
Si se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos (CM + THS vs control) por lo que respecta a: estadios tumorales postquirúrgicos globales más bajos en los casos tratados con THS respecto al control, menor número de estadios altos tumorales (III-IV) en los tratados, y T globales más bajos en las pacientes con THS (tabla 2). Así como una mayor tasa de tumores bien diferenciados respecto a los moderadamente y mal diferenciados (tabla 3).
Tabla 2: Diferencias entre CM aparecidos en mujeres bajo THS versus control: características clínicas | |||||
| CM-THS (n = 106) | CM-control (n = 106) | P | |||
| n.º | % | n.º | % | ||
| Estadios en general | |||||
| 0 (in situ) | 11 | 10,37 | 9 | 8,49 | 0,03 |
| I | 43 | 40,56 | 29 | 27,35 | |
| IIA | 28 | 26,41 | 31 | 29,24 | |
| IIB | 18 | 16,98 | 15 | 14,10 | |
| IIIA | 3 | 2,83 | 9 | 8,49 | |
| IIIB | 2 | 1,88 | 10 | 9,43 | |
| IV | 1 | 0,94 | 3 | 2,83 | |
| Estadios altos | |||||
| (IIIA, IIIB, IV) | 6 | 5,66 | 22 | 20,75 | 0,001 |
| T | |||||
| T0 (in situ) | 11 | 10,37 | 9 | 8,49 | 0,005 |
| T1 | 55 | 51,88 | 41 | 38,67 | |
| T2 | 37 | 34,90 | 36 | 33,96 | |
| T3 | 2 | 1,88 | 13 | 12,26 | |
| T4 | 1 | 0,94 | 7 | 6,60 | |
| * Casos aportados donde se especifica este parámetro. | |||||
| Tabla 3: Diferencias entre CM aparecidos en mujeres bajo THS versus control: características biológicas | |||||
| CM-THS (n = 83)* | CM-control (n = 79)* | P | |||
| n.º | % | n.º | % | ||
| Grado de diferenciación | |||||
| Bien | 35 | 42,16 | 19 | 24,05 | 0,05 |
| Mal + moderadamente | 48 | 57,82 | 60 | 75,94 | |
| * Casos aportados donde se especifica este parámetro. | |||||
Al estudiar las diferentes variables en función del tipo de THS realizado se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a un menor tamaño tumoral en las pacientes que recibieron THSC que en los controles, no siendo diferente en las pacientes tratadas con estrógenos sólo (TES) respecto al control (tabla 4). También se observó una mayor tasa de T bajos en las pacientes tratadas con terapia combinada respecto al control y respecto a las tratadas con estrógenos aislados, no existiendo diferencias entre los T de las tratadas con estrógenos sólo y dichos controles. También, aunque de manera casi significativa, se apreció un mayor número de ganglios axilares afectos en las pacientes que recibieron TES vs THSC (tabla 4). Las pacientes con THSC también presentaron unos porcentajes más altos de tumores bien diferenciados que los controles y que los aparecidos bajo TES aislada, así como una mayor tasa de positividad a receptores de estrógenos (tabla 5). Si atendemos al tiempo de THS realizado, sólo encontramos diferencias estadísticamente significativas por lo que respecta a una mayor tasa de estadios tumorales más bajos cuanto mayor es el tiempo de THS. Además, se apreció una tendencia, no significativa, a presentar un menor tamaño tumoral y un mayor grado de diferenciación cuanto más tiempo de THS se había realizado (tabla 6).
Tabla 4: Diferencias clínicas entre CM aparecidos en mujeres bajo THS vs control según tipo de THS | |||||||
| THSC** (n = 76)* | TES + (n = 26)* | CM-control (n = 106) | P | ||||
| n.º | % | n.º | % | n.º | % | ||
| T | |||||||
| T0 (in situ) | 8 | 10,52 | 2 | 7,69 | 9 | 8,49 | |
| T1 | 41 | 53,94 | 12 | 46,15 | 41 | 38,67 | THSC vs C = 0,01 |
| T2 | 25 | 32,89 | 11 | 42,30 | 36 | 33,96 | TES vs C = NS |
| T3 | 1 | 1,31 | 1 | 3,84 | 13 | 12,26 | THSC vs TES < 0,05 |
| T4 | 1 | 1,31 | 0 | 0 | 7 | 6,60 | |
| THSC (n = 73)* | TES (n = 23)* | CM-control (n = 99)* | |||||
| n.º | % | n.º | % | n.º | % | ||
| N | |||||||
| N0 | 53 | 72,60 | 15 | 65,21 | 58 | 58,58 | THSC vs C = NS |
| N1, N2, N3 | 20 | 27,39 | 8 | 34,78 | 41 | 41,41 | TES vs C = NS |
| THSC vs TES = NS (0,08) | |||||||
| THSC (n = 76)* | TES (n = 26)* | CM-control (n = 88)* | |||||
| Tamaño medio del tumor | 1,91 ± 1,58 | 2,15 ± 1,49 | 2,02 ± 1,56 | THSC vs C = 0,04 TES vs C = NS THSC vs TES = NS | |||
| THSC (n = 76)* | TES (n = 26)* | CM-control (n = 106)* | |||||
| N.º ganglios afectos | 2,04 ± 3,40 | 4,75 ± 6,11 | 1,36 ± 2,64 | THSC vs C = NS TES vs C < 0,05 THSC vs TES = NS | |||
* Casos aportados donde se especifica este parámetro. | |||||||
| Tabla 5: Diferencias biológicas entre CM aparecidos en mujeres bajo THS vs control según tipo de THS | |||||||
| THSC** (n = 60)* | TES + (n = 19)* | CM-control (n = 79) | P | ||||
| n.º | % | n.º | % | n.º | % | ||
| Grado de diferenciación | |||||||
| Bien | 26 | 43,33 | 8 | 42,10 | 19 | 24,05 | THSC vs C = 0,05 |
| Mal * moderadamente | TES vs C = NS | ||||||
| 34 | 56,66 | 11 | 57,88 | 60 | 75,94 | THSC vs TES = NS | |
| THSC (n = 61)* | TES (n = 15)* | CM-control (n = 76)* | |||||
| n.º | % | n.º | % | n.º | % | ||
| Receptores de estrógenos | |||||||
| Positivos | 43 | 70,49 | 8 | 53,33 | 40 | 52,50 | THSC vs C = 0,03 |
| Negativos | 18 | 29,50 | 7 | 46,66 | 36 | 47,50 | TES vs C = NS |
| THSC vs TES = 0,04 | |||||||
| * Casos aportados donde se especifica este parámetro. ** THSC: Tratamiento combinado estrógenos + gestágenos. + TES: Tratamiento estrogénico en monoterapia. | |||||||
Tabla 6: Diferencias clínico-biológicas entre CM aparecidos en mujeres bajo THS vs control según tiempo de THS | |||||||||
| ¾ 12 meses (n = 26) | 12-36 meses (n = 32) | >= 36 meses (n = 44) | CM-control (n = 106) | P | |||||
| n.º | % | n.º | % | n.º | % | n.º | % | ||
| Estadios en global | |||||||||
| 0 (in situ) | 3 | 11,53 | 3 | 9,37 | 5 | 11,36 | 9 | 8,49 | |
| I | 7 | 26,92 | 12 | 37,50 | 21 | 47,72 | 29 | 27,35 | |
| IIA | 10 | 38,46 | 9 | 28,12 | 9 | 20,45 | 31 | 29,24 | ¾ 12 m vs C = NS |
| IIB | 4 | 15,38 | 7 | 21,87 | 6 | 13,63 | 15 | 14,10 | 12-36 m vs C = NS |
| IIIA | 0 | 0 | 1 | 3,12 | 2 | 4,45 | 9 | 8,49 | >= 36 m vs C < 0,03 |
| IIIB | 1 | 3,84 | 0 | 0 | 1 | 2,27 | 10 | 9,43 | |
| IV | 1 | 3,84 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 2,83 | |
| Tamaño tumoral | 2,30 ± 1,95 | 2,13 ± 1,51 | 1,78 ± 1,34 | 2,02 ± 1,56 | ¾ 12 m vs C = NS | ||||
| 12-36 m vs C = NS | |||||||||
| >= 36 m vs C = NS (0,08) | |||||||||
| ¾ 12 meses (n = 20) | 12-36 meses (n = 27) | >= 36 meses (n = 36) | CM-control (n = 79) | P | |||||
| n.º | % | n.º | % | n.º | % | n.º | % | ||
| Grado de diferenciación | ¾ 12 m vs C = NS | ||||||||
| Bien | 9 | 45,00 | 9 | 33,33 | 17 | 47,22 | 19 | 24,05 | 12-36 m vs C = NS |
| Mal + moderadamente | >= 36 m vs C = NS | ||||||||
| 11 | 55,00 | 18 | 66,66 | 19 | 54,77 | 60 | 75,94 | (0,06) | |
DISCUSIÓN
La relación entre la THS y el cáncer de mama aún es controvertida. Algunos autores han observado una menor mortalidad y mayor tiempo libre de enfermedad en aquellas pacientes con CM aparecidos en mujeres bajo THS, pero son pocos los que estudian diferentes factores clínicos, histológicos y biológicos del tumor en la paciente sometida a THS(3,17-20). En este trabajo, comparamos diferentes variables clínicas, histológicas y biológicas entre los tumores aparecidos en mujeres bajo THS en el momento del diagnóstico y aquellas que nunca lo usaron, teniendo en cuenta que se trataban de mujeres de edad similar.
Varios autores(20-22,24) encuentran un menor tamaño tumoral en aquellas pacientes que recibían THS en el momento del diagnóstico del cáncer respecto de aquellas que no lo hacían, mientras otros autores no encuentran tal diferencia(21,26). En nuestro estudio encontramos un menor tamaño tumoral en aquellas pacientes bajo THS, si bien las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Al analizar sólo a las pacientes bajo terapia hormonal combinada (estrógenos más gestágenos), sí apreciamos un tamaño tumoral medio menor que en el grupo control, lo que podría hablar a favor de un posible efecto inhibitorio del progestágeno sobre el crecimiento tumoral.
Al contrario que Harding et al(19), los cuales no encuentran diferencias por lo que se refiere a la afectación axilar entre usuarias de THS y no usuarias, nosotros, y coincidiendo con lo observado por otros autores(17,20,26,27), hallamos una tasa de cánceres axila positiva menor en el grupo de pacientes tratadas con THS respecto al control, aunque las diferencias en nuestro estudio no llegaron a ser estadísticamente significativas (29,10 por 100 en el grupo con THS vs 41,40 por 100 en el grupo control, p = 0,06).
Entre las pacientes bajo THS, a pesar de presentar una menor tasa de afectación axilar, aquellas con axila afecta presentaron un número de ganglios afectos significativamente mayor en las pacientes tratadas con estrógenos en forma de monoterapia que en las pacientes del grupo control (sin tratamiento), hecho que no podemos explicar.
Hemos encontrado, coincidiendo con los hallazgos de otros autores(20-22), unos T y unos estadios tumorales globales más bajos en las pacientes bajo THS que en las mujeres sin tratamiento sustitutivo, hallazgo que podría deberse tanto a un diagnóstico más precoz en estas pacientes estrechamente vigiladas como a un comportamiento menos agresivo del cáncer de mama aparecido bajo THS. Además, observamos que estos T más bajos son a expensas de los aparecidos en pacientes bajo THSC, pues en las pacientes bajo TES no se encontraron diferencias. Por el contrario, Roubidoux et al(23) no encuentran diferencias en los estadios tumorales de pacientes que acudían a una campaña de screening según hubieran recibido THS o no.
Por lo que se refiere al tipo histológico, a diferencias de O''Conor et al(22), que encuentran un aumento significativo de cánceres lobulillares infiltrantes en las pacientes bajo tratamiento, nosotros, de igual forma que Gapstur et al(25), no lo encontramos. Además, estos últimos autores(25) encuentran un mayor número de CM con histología favorable (papilar, tubular, mucinoso y medular) en las que estaban bajo THS.
Al analizar los parámetros biológicos, observamos en el grupo estudio (CM + THS) una mayor tasa de tumores bien diferenciados respecto a los moderadamente y mal diferenciados que en el grupo sin THS, hallazgos que también encuentran otros autores(19,21). Esta diferencia que hemos hallado se debe a una mayor tasa de tumores bien diferenciados en aquellas pacientes con THSC, hecho que también comprueban Magnusson et al(20). Se podría pensar que esta mayor tasa de tumores bien diferenciados observada en pacientes tratadas se debería a diferencias en los estadios tumorales, pero Harding et al(19) en un trabajo realizado en 1996 donde compara diferentes variables biológicas del tumor entre 433 pacientes con CM diagnosticados sólo por screening mamográfico, y por tanto asintomáticos, 108 de las cuales usaban en ese momento THS frente a 325 que no la usaban, sigue encontrando más tumores bien diferenciados (grado I) en usadoras de THS que en las no usadoras (45 por 100 vs 20 por 100, p<0,01). Estos autores no observaron diferencias biológicas del cáncer entre ambos grupos en función del tipo de THS, así como tampoco hallaron diferentes tasas de afectación ganglionar ni de supervivencia.
Por lo que respecta a la positividad de receptores estrogénicos (RE) existen opiniones enfrentadas, pues mientras unos autores(3,19,27) no hallan diferencias entre las pacientes tratadas con THS y las no tratadas, otros observan una menor positividad de RE en las sometidas a THS(17,21,27), y Jones et al(26) un aumento de positividad de RE en las pacientes del grupo estudio. Nosotros no encontramos diferencias globales estadísticamente significativas entre ambos grupos, pero sí apreciamos una mayor tasa de positividad en aquellas pacientes que llevaban THSC.
Al igual que Squitieri et al(27), no hemos observado diferencias en cuanto a una menor tasa de tumores aneuploides en las pacientes con THS, hecho que sí observan Magnusson et al(20). Squitieri et al(27) encuentran en pacientes bajo THS una disminución de las células en fase S, mientras que Cobleigh et al(28) hallan lo contrario, es decir, un aumento a expensas sólo de aquellas pacientes con RE positivos. Jones et al(26) también encuentran un aumento de la catepsina-D en aquellas pacientes bajo TES, y Holli et al(24) no observan diferencias en la expresión del oncogén c-erb-b2 entre los cánceres aparecidos en ambos grupos.
Por lo reflejado en nuestros resultados, parece ser que a mayor tiempo de THS se aprecia una mayor tasa de estadios tumorales más bajos, lo que hablaría de una mayor vigilancia de estas pacientes tras varios años de tratamiento o de un comportamiento menos agresivo de estos tumores tras largo tiempo de THS, como parece ser por la tendencia a encontrar tumores mejor diferenciados a mayor tiempo de uso del THS.
Para terminar, podemos mencionar que, aunque desconocemos las causas por las que los CM aparecidos bajo THS presentan unas mejores tasas de supervivencia que los aparecidos en pacientes sin dicho tratamiento, éstas podrían deberse, como apuntan Jones et al(26) a: 1) chequeos más regulares con diagnósticos más tempranos en el grupo de pacientes tratadas; 2) desarrollo de tumores menos agresivos (más diferenciados) en las tratadas, y 3)cese del THS en el momento del diagnóstico, con la desaparición del estímulo estrogénico sobre el cáncer en desarrollo. Así, por lo que se refiere a la primera posible causa invocada para explicar un mejor pronóstico en los CM aparecidos bajo THS y referida por diversos autores(3,17,29), en nuestro estudio, si bien se observó un mayor porcentaje de CM diagnosticados mediante mamografía en pacientes bajo THS respecto a los controles, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto al tiempo transcurrido desde la última exploración mamográfica previa al dignóstico del CM, aunque sí fue algo superior en las pacientes sin THS, lo que podría reflejar verdaderamente unos estadios tumorales más bajos en las pacientes tratadas con THS. En los pocos casos donde conocemos que procedían de un screening, se observa que en el grupo de usuarias el porcentaje de diagnósticos mamográficos siguió siendo mayor que en las no usuarias, por lo que nuestras pacientes no tratadas con THS presentan un mayor riesgo de padecer un cáncer sintomático que las que usan dicho tratamiento y, por tanto, pudiera pensarse que ello se debe a un comportamiento menos agresivo del cáncer aparecido bajo THS. Por el contrario, Bonnier et al(5,21) no encuentran una detección mamográfica más frecuente en el grupo de tratadas con THS respecto al control, aunque sí una ligera menor demora entre la aparición del primer signo y el momento del diagnóstico del cáncer, aunque de forma no significativa. Para explicar estos hallazgos, los autores aluden a un buen programa de screening mamario de masas existente en su población de referencia con similar índice de detección en ambos grupos de mujeres, tratadas y no tratadas; y, como hemos expuesto anteriormente, Harding et al(19) encuentran unas características biológicas de mejor pronóstico en los tumores aparecidos en las pacientes sometidas a THS respecto a las no usuarias tras evitar los sesgos de selección, pues sólo consideran pacientes diagnosticadas mediante screening mamográfico.
CONCLUSIONES
Podemos concluir que los cánceres de mama aparecidos en mujeres con THS tienen, en general, factores de mejor pronóstico que aquellas otras que no habían tomado dicho tratamiento, y aunque este mejor pronóstico puede deberse, en parte, a que se tratan de tumores diagnosticados en estadios más precoces, cada vez hay más datos, aunque aún insuficientes, para pensar que estos tumores, especialmente los aparecidos en mujeres con THSC, son mejor diferenciados.
Análisis de los datos y redacción: Dres. R. Comino y D. Lubián.
Colaboradores: Dres. R. Fábregas, S. Dexeus, A. Álvarez, J. R. de Miguel, J. Navarro, L. Abad, J. J. Parrilla, M.ª D. Sabadell, J. Xercavins, B. Garrido, M. Abeshera, D. Lubián, R. Comino, Castillo, J. J. Hernández Aguado, J. Pahiza, J. Iglesias, A. J. Rodríguez, A. Herruzo, J. Giménez, P. Acién, J. Burriel, R. Lanzón, M.ª L. López, M. A. Olalla, J. L. Oliva, F. Valdivieso, Laseca, R. Pérez Baena.
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