Ginecología
Revisión de neoplasias primarias múltiples ginecológicas y de mama en nuestro departamento en un período de veinte años
Review of multiple primary neoplasms of the sex organs and breast seen in our department over a 25-year period
M. R. Noguero
P. Miranda
C. Delgado
I. Solís
I. Martín
J. S. Jiménez
P. de la Fuente
Departamento de Obstetricia y Ginecología
Hospital «Doce de Octubre»
Crta. Andalucía, km. 5,400 28041 Madrid
Correspondencia:
Dra. M.ª Rosario Noguero Meseguer
Alejandro Ferrant, 8, 3.º dcha.
28045 Madrid
Fecha de recepción: 9/12/99
Aceptado para publicación: 11/2/00
RESUMEN
Objetivo: El análisis retrospectivo de las neoplasias primarias múltiples infiltrantes ginecológicas y de mama diagnosticadas y tratadas en nuestro departamento en el período de tiempo comprendido entre enero de 1980 y mayo de 1999.
Resultados: Se diagnosticaron y trataron 53 pacientes con neoplasias primarias múltiples (NPM). La edad media de aparición del primer cáncer fue de 55,4 años; de 58,4 años para el segundo y de 67 para el tercero (en el caso de neoplasias triples).
El período de latencia medio fue de 72,2 años. En 12 pacientes se trataba de tumores sincrónicos (22,6 por 100) y en 41 (77,4 por 100 metacrónicos). Encontramos historia familiar de cáncer en cinco pacientes (9,4 por 100).
Clasificamos los casos en función de los tumores asociados: endometrio-mama, 21 casos (39,6 por 100), ocho de ellos tras hormonoterapia con tamoxifeno; mama-ovario, seis (11,3 por 100); endometrio-ovario, seis (11,3 por 100); tracto genital inferior, 13 (24,5 por 100); asociación con cáncer de colon en nueve pacientes (17 por 100).
Conclusión: asistimos a un incremento en la frecuencia de neoplasias primarias múltiples; entre las posibles causas encontramos: síndromes familiares de cáncer y los inducidos de forma yatrógena (radioterapia, quimioterapia y hormonoterapia).
PALABRAS CLAVE
Neoplasias primarias múltiples; Historia familiar de cáncer; Cáncer yatrogénico.
ABSTRACT
Objective: We perform a retrospective study over the ginecologic and breast multiple primaries invasives neoplasms diagnosed and treated in our department in the period between 1980-January and 1999-May.
Material and methods: We evaluated 53 cases of multiple primaries neoplasms.
The mean patient''s age was 55.4 years (first tumor), 58.4 years (second tumor) and 67 years (in case of three tumors). The mean interval of apparition was 72.2 months. The 22.6% of cancers were synchronous and th 77.4% were metachronous.
We found a family cancer history in the 9.4% of patients.
Between the multiple primaries neoplasms the Endometrium-Breast association was the most frecuent: 21 cases (39.6%); eight of there after Tamoxifen adjuvant therapy. Other associations were: Breast-Ovarian, 6 cases (11.3%); Endometrium-Ovarian: 6 (11.3%); Inferior genital tract, 13 (24.5%).
We also included the colon malignances» associated to ginecologic tumor: 9 patients (17%).
Conclusión: The incidence of multiple primaries neoplasms has been seen to increase in the last few years. The family history of cancer and the yatrogenic (radiotherapy, chemotherapy, tamoxifen) factors were evaluated.
KEY WORDS
Multiple primaries neoplasms; Family history of cancer; Yatrogenic cancer.
Noguero MR, Miranda P, Delgado C, Solís I, Martín I, Jiménez JS, De La Fuente P. Revisión de neoplasias primarias múltiples ginecológicas y de mama en nuestro departamento en un período de veinte años. Prog Obstet Ginecol 2000;43:191-197.
INTRODUCCIÓN
El hallazgo de dos o más neoplasias primarias en un mismo sujeto ha incrementado su frecuencia en los últimos años.
Entre los factores etiológicos implicados destacarían los síndromes familiares de cáncer (mama-ovario; mama-ovario-colon) y los inducidos de forma yatrogénica por el tratamiento coadyuvante.
La mayor conciencia social de la población para integrarse en programas de screening, el interés por parte de los profesionales y la extraordinaria capacidad de discriminación de los métodos de exploración complementarios hace posible un diagnóstico más precoz de los procesos neoplásicos en general y de los múltiples en particular.
Dada su importancia, nos planteamos realizar una revisión de los casos de tumores primarios múltiples tratados en nuestro servicio.
MATERIAL Y MÉTODOS
El análisis de tipo retrospectivo llevado a cabo en nuestro departamento estudió pacientes diagnosticadas y tratadas de tumor maligno infiltrante registradas en los archivos de las consultas de ginecología en el período comprendido entre enero de 1980 y mayo de 1999, en las cuales se presentaron neoplasias primarias múltiples.
Se incluyeron las neoplasias primarias de mama, endometrio, ovario, trompa, cérvix, vagina, vulva y colon (únicamente asociado a un tumor ginecológico). Dichos tumores se clasificaron en función de los órganos afectos, estableciendo pares de neoplasias primarias y en algunas ocasiones grupos triples.
Se investigó en todas las enfermas si los cánceres se desarrollaron de forma sincrónica o metacrónica (cuando el intervalo de tiempo mediado entre la aparición o el diagnóstico de los dos tumores era superior a seis meses), el período de latencia y la edad media de la paciente para cada neoplasia.
La histología de las piezas quirúrgicas y biopsias fue revisada en el Departamento de Anatomía Patológica de nuestro hospital.
El seguimiento de las pacientes se llevó a cabo de forma multidisciplinaria en las consultas de Ginecología Oncológica y de Mama y de los Servicios de Oncología Médica y Oncología Radioterápica en aquellos casos en los que fue preciso realizar un tratamiento coadyuvante.
Toda la información aportada se ha extraído de las notas de evolución de la historia clínica.
RESULTADOS
Se incluyeron 2.546 pacientes con cánceres ginecológicos y de mama. De ellos, 476 fueron de ovario, 493 de endometrio, 348 de cérvix, 1.077 de mama, 108 de vulva, cuatro de trompa y cuatro de vagina.
De éstas, 53 presentaron neoplasias primarias múltiples, lo cual supone un 2,1 por 100, cifra significativamente inferior a los autores consultados(1,2), si bien nosotros consideramos únicamente los casos en los que los tumores asociados en una misma paciente eran ginecológicos, de mama y de colon, descartando el resto de los órganos de la economía.
La edad media de aparición del primer cáncer fue de 55,4 años; del segundo cáncer, 58,4 años, y en los cuatro casos en los que existió un tercer tumor, de 67.
El período de latencia que medió entre la aparición de los dos tumores (considerando los metacrónicos) fue de 72,2 meses.
Entre las 53 pacientes 12 fueron sincrónicos (22,65 por 100) y 41 metacrónicos (77,35 por 100) (Fig. 1).
Figura 1. Neoplasias múltiples según aparición.
En la figura 2 se establece una relación de la incidencia de neoplasias múltiples por cada tumor de forma independiente (la suma total es mayor del número real porque hay cánceres incluidos en más de un apartado).
Figura 2. Neoplasias múltiples. Clasificación por localización ginecológica independiente.
Tras la investigación de los antecedentes familiares de cada caso encontramos historia familiar de cáncer en cinco pacientes (9,4 por 100), en cuatro de ellas intestinal (tres asociaciones endometrio-colon y una endometrio-colon-mama) y en una mamario (asociación mama-ovario).
A continuación relacionamos las neoplasias primarias múltiples diagnosticadas.
En la tabla 1 figura la asociación endometrio-mama (n = 21; 39,6 por 100) (hacemos una subclasificación en función del tumor que aparece en primer lugar). Todos fueron tumores metacrónicos.
Tabla 1 Asociación tumores de endometrio y mama (n = 21) | |
| * | Endometrio-mama: 5 (23,8%). |
| * | Mama-emdometrio: 15 (71,4%) (siete asociados a tamoxifeno). |
| * | Endometrio-mama-colon: 1 (4,7 %).(asociado a tamoxifeno) |
| Incluidos en los anteriores: | |
| * | Colon-mama-endometrio: 1 (4,7%). |
| * | Endometrio-mama-colon: 1 (4,7%). |
Encontramos ocho cánceres de endometrio tras hormonoterapia con tamoxifeno con las siguientes anatomías patológicas:
-- Adenocarcinoma endometrioide bien diferenciado (G-1): tres casos.
-- Adenocarcinoma endometrioide poco diferenciado (G-3): dos casos.
-- Adenocarcinoma de células claras: un caso.
-- Adenocarcinoma serosopapilar: un caso.
-- No precisado: un caso.
Las tres pacientes con neoplasias triples presentaban el par endometrio-mama.
En la asociación mama-ovario (n = 6; 11,3 por 100) se trataba en los seis casos de tumores metacrónicos; en tres de las citadas pacientes se prescribió un tratamiento con tamoxifeno previamente al diagnóstico del carcinoma ovárico. La histología de los mismos informaba de:
-- Adenocarcinoma endometrioide: dos casos.
-- Adenocarcinoma de células claras: dos casos.
-- Adenocarcinoma mucinoso: un caso.
-- No precisado: un caso.
El diagnóstico de doble tumor de endometrio-ovario (n = 6; 11,3 por 100) se estableció tras el estudio anatomopatológico de las piezas quirúrgicas, ya que en todas las pacientes se trataba de tumores sincrónicos. Detallamos los hallazgos en la tabla 2.
Tabla 2 Asociación endometrio-ovario (n = 6) | |
| Todos tumores sincrónicos. | |
| *Anatomía patológica coincidente: 3. | |
| -- | Adenocarcinoma de células claras (Ia G1 endom. IIc G3 ovario). |
| -- | Adenocarcinoma endometrioide (Ia G1 endom. IIa G1 ovario). |
| -- | Adenocarcinoma endometrioide (Ib endom. Ib ovario). |
| No coincidente: 3. | |
| -- | Adenocarcinoma endometrioide Ia G1 endometrio-cistoadenocarcinoma seroso Ib ovario. |
| -- | Adenocarcinoma endometrioide IIa G3 endometrio-adenocarcinoma de células claras Ic ovario. |
| -- | Adenocarcinoma endometrioide Ib G1 endometrio-tumor de Brenner de ovario. |
Hallamos afectación del tracto genital inferior en 13 ocasiones (24,5 por 100) (tabla 3). Tres dobles tumores de cérvix-endometrio y uno de ovario-cérvix eran sincrónicos, el resto metacrónicos. Destacar que los carcinomas de vulva y vagina y uno de cérvix se presentaron tras radioterapia del primer tumor; en un tumor cervical y otro de vulva la paciente había recibido quimioterapia con anterioridad. La histología más frecuente fue de carcinoma epidermoide (el resto correspondía a dos adenocarcinomas endocervicales y un carcinoma cervical de células de reserva).
Tabla 3 Afectación del tracto genital inferior (n = 13) | |
| * | Cérvix-endometrio: 4. |
| * | Ovario-cérvix: 2. |
| * | Cérvix-mama: 1. |
| * | Endometrio-vagina: 1. |
| * | Endometrio-vulva: 1. |
| * | Trompa-vulva: 1. |
| * | Mama-vulva: 1. |
| * | S. tracto genital inferior: |
| Cérvix-vulva: 1. | |
| Vagina-cérvix: 1. | |
Se asoció un cáncer de colon en nueve pacientes (17 por 100) (tabla 4). Todos los tumores fueron metacrónicos.
Tabla 4 Asociación con cáncer de colon (n = 9) | |
| * | Endometrio-colon-mama: 1. |
| * | Colon-mama-endometrio: 1. |
| * | Endometrio-colon: 5. |
| Endometrio-colon: 2. | |
| Colon-endometrio: 3. | |
| * | Ovario-colon: 2. |
| Ovario-colon: 1. | |
| Colon-ovario-colon: 1. | |
Los tratamientos aplicados a cada paciente por cada tumor de forma independiente (cirugía, radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia) se relacionan en la tabla 5.
| Tabla 5 Tratamiento recibido (independiente cada neoplasia | |
| * | Sólo cirugía: 43 (40,2%). |
| * | Sólo radioterapia: 4 (3,7%). |
| * | Sólo quimioterapia: 0 (0%). |
| * | Sólo tamoxifeno: 1 (0,9%). Asoc. Tmx: 10 (9,3%). |
| * | Cirugía + radioterapia: 24 (22,4%). |
| * | Cirugía + quimioterapia: 28 (26,2%). |
| * | Cirugía+ radioterapia + quimioterapia: 3 (2,8%). |
| * | Sin tratamiento: 2 (1,9%). |
| * | Cirugía pendiente: 2 (1,9%). |
Entre las segundas neoplasias primarias inducidas yatrogénicamente por el tratamiento aplicado en el primer cáncer figuran:
-- Carcinosarcoma uterino secundario a la radioterapia realizada en un cáncer de cérvix no susceptible de cirugía (período de latencia: siete años).
-- Carcinoma infiltrante de vulva tras el tratamiento quimioterápico de un cáncer de trompa (período de latencia: seis años).
-- Cáncer de cérvix inducido por la quimioterapia aplicada a un disgerminoma ovárico (período de latencia: seis años).
DISCUSIÓN
En nuestras consultas de ginecología se han diagnosticado y tratado un total de 2.546 pacientes con cánceres ginecológicos (excluidas las lesiones intraepiteliales de cérvix, vulva y vagina) y de mama. De ellas, 53 enfermas han sufrido dos o más neoplasias primarias múltiples ginecológicas, mama y colon.
El 22,6 por 100 fueron metacrónicos y el 77,35 por 100 sincrónicos, hallazgos que no coinciden con la literatura, ya que la serie de Axelrod(1) informa de un 50 por 100 de tumores sincrónicos, y la del IVO(2), mucho más moderna, de un 35 por 100.
La frecuencia de cánceres múltiples se ha incrementado en los últimos años, incluso en los meses recientes, diagnosticándose un número importante de ellos en el último año.
Dicha evolución es lógica, ya que a medida que transcurre el tiempo las enfermas con un tumor pueden desarrollar otro (lo que explicaría nuestra mayor incidencia de carcinomas metacrónicos), como podría ser el caso de las neoplasias primarias múltiples vinculadas a historias familiares de cánceres. Las mujeres con cáncer de mama tienen un riesgo elevado de aparición de un segundo tumor primario de ovario(3).
El gen designado BRCA1, del cromosoma 17q, identificado en 1990 por la doctora King et al., predispone para los carcinomas de mama y ovario.
En el citado síndrome se incluiría una de nuestras pacientes diagnosticada de un doble tumor de mama y ovario, acompañada de una historia familiar de cáncer de mama.
Menos determinantes son los antecedentes familiares en los tumores de endometrio(4).
En nuestra casuística, tres pacientes afectadas de tumores de endometrio-colon referían historia familiar de cáncer intestinal, así como la enferma con triple neoplasia de endometrio-mama-colon, varios hermanos con cáncer gástrico.
Una enferma afectada de doble tumor de mama-ovario, tenía antecedentes familiares (dos hermanas) de cáncer de mama.
En otras ocasiones, el tratamiento coadyuvante origina de forma yatrogénica una segunda neoplasia. Así las radiaciones pueden desencadenar la aparición de un segundo carcinoma primario; aportamos como ejemplo aquella paciente sometida a radioterapia por un cáncer de cérvix no susceptible de cirugía, que desarrolló siete años más tarde un carcinosarcoma de cuerpo uterino.
El diagnóstico en varias de nuestras pacientes de neoplasias con afectación del tracto genital inferior podría estar vinculada con la aplicación de radioterapia: tumores de cérvix-vulva y vagina-cérvix, endometrio-vagina y endometrio-vulva (RTP previa del primer cáncer).
Aparecen en la literatura casos de neoplasias inducidas por radiación en el cuerpo uterino, tras un intervalo de cinco años después de la radioterapia(5).
Las neoplasias más comúnmente asociadas a radioterapia previa son los tumores müllerianos mixtos(6), hallazgo que coincide con nuestro caso.
La quimioterapia coadyuvante también generó, de manera yatrogénica, el desarrollo en dos pacientes de una segunda neoplasia. Corresponden a los casos del cáncer de vulva diagnosticado tras seis años del tratamiento (quirúrgico y quimioterápico) del adenocarcinoma de trompa y la asociación disgerminoma ovárico y cáncer de cérvix, con un intervalo entre ambos de seis años.
Analizando los efectos de la hormonoterapia, existe un riesgo relativo de cáncer de endometrio de dos a tres veces superior en las mujeres con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno, que en las no tratadas(7).
Curtis(8) comenta que el riesgo de carcinoma de endometrio asociado al tamoxifeno en mujeres postmenopáusicas fue del 1,8 por 100 a los diez años, comparado con el 0,9 por 100 registrado en la población general.
Carlson et al., 1997(9), en su revisión afirma que el adenocarcinoma de endometrio asociado al tamoxifeno tiene una biología e historia natural similar a las no inducidas por este fármaco.
En nuestra casuística, ocho pacientes con cáncer de mama que recibieron tratamiento adyuvante con el citado antiestrógeno, con una media de cinco años (intervalo 1-13 años), fueron diagnosticadas durante o tras terminar la terapia con tamoxifeno de un carcinoma de endometrio.
La anatomía patológica de estos tumores endometriales inducidos por este fármaco no informaba en todos los casos de que se tratara de cánceres bien diferenciados (G-1) y en estadios tempranos (Ia-Ib), como han postulado algunos autores(10,11). Nosotros encontramos un caso de adenocarcinoma poco diferenciado, un adenocarcinoma de células claras y un adenocarcinoma serosopapilar.
En la misma línea de nuestros hallazgos figura el trabajo de Magriples, et al. (1993)(12), quienes señalan que las patologías tumorales de endometrio inducidas por el tamoxifeno son de mayor grado de malignidad que las no tratadas.
Dichas investigaciones abogan por la estrecha vigilancia del endometrio en pacientes de cáncer de mama con hormonoterapia.
Encontramos en la literatura escaso número de análisis de la influencia del tamoxifeno en la inducción de una neoplasia de ovario. Brian MacMahon (1997)(13), en su recopilación de los datos aportados por los tres mayores estudios escandinavos de seguimiento de la terapia con TMX, el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel, y las series de Manchester y Curtis(5,7,14-16) concluye que no existe evidencia sugestiva de asociación entre el cáncer de ovario y el tamoxifeno, si bien el escaso número de casos no permite afirmarlo.
Sin embargo, otros trabajos señalan que la conversión periférica de andrógenos a estrógenos, o la administración exógena de hormonas, como el tamoxifeno (cuyo comportamiento es de estrógeno o antiestrógeno, según el receptor), podría originar focos de endometriosis en mujeres postmenopáusicas o el crecimiento de una endometriosis previa(17,18).
Este fármaco podría tener los mismos efectos sobre los focos de endometriosis que sobre el endometrio y se daría la posibilidad de que un tratamiento prolongado pudiera incrementar el riesgo de adenocarcinoma endometrioide de ovario.
En nuestra casuística, tres de las seis pacientes con tumor de mama-ovario siguieron un tratamiento con Tamoxifeno. La histología en una de ellas fue de un adenocarcinoma endometrioide G1 IIA, tras un año con este fármaco, sin historia previa de endometriosis. Consideramos podría ser inducido yatrogénicamente por el citado antiestrógeno.
Cohen en 1993(19) y Kuo en 1997(20) en sus estudios presentan casos clínicos similares al nuestro: mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama y tamoxifeno que desarrollaron sendos adenocarcinomas endometrioides de ovario.
La asociación más frecuentemente observada en nuestro hospital fue la de mama-endometrio/endometrio-mama, con 21 casos, todos ellos metacrónicos, hallazgo que coincide con el de otros autores(2).
Dos de estas enfermas sufrieron un tercer tumor primario de colon y una de ovario.
Las siguientes neoplasias múltiples en número corresponden a los pares: endometrio-ovario y mama-ovario, con seis pacientes cada uno (11,3 por 100).
Para la asociación endometrio-ovario, en todos los casos se trató de tumores sincrónicos, estableciendo el diagnóstico de neoplasias primarias múltiples tras el análisis de la pieza quirúrgica en el Servicio de Anatomía Patológica, descartando que se tratase de un estadio III de endometrio o II de ovario. La histología era coincidente en tres pacientes.
Tres de las cuatro pacientes con carcinomas de cérvix-endometrio fueron sincrónicos, descubiertos tras el análisis de la pieza quirúrgica, sin tener conocimiento previo de la asociación. La paciente restante desarrolló un carcinosarcoma de útero de forma secundaria al tratamiento radioterápico aplicado a su tumor cervical anterior, ya comentado con anterioridad.
Incluyendo las cuatro anteriores mencionadas, las neoplasias múltiples con afectación del tracto genital inferior fueron 13; de ellas, en nueve se descubrió compromiso del cérvix, en cuatro de la vulva y en dos de la vagina.
La correlación de neoplasias del tracto inferior, es comúnmente referida como el síndrome del tracto genital inferior, el epitelio del cérvix, vagina y vulva está expuesto a agentes cancerígenos comunes, como el HPV. En nuestra casuística se cumplió en dos ocasiones (pares cérvix-vulva y cérvix-vagina).
En estas pacientes, el tipo histológico más común en las piezas remitidas a anatomía patológica fue el carcinoma epidermoide. En la misma línea se definen Platz et al.(21), tras el análisis del SEER Program, el tipo anatomopatológico más frecuente fue el epidermoide en los tumores invasivos de cérvix, vulva y vagina.
Los mismos autores, tras el análisis de 604 casos de cáncer invasivo de trompas, registran el adenocarcinoma como el tumor predominante. Nuestra enferma diagnosticada de tumor de trompa y vulva presentaba ese tipo histológico.
El cáncer colorrectal se diagnosticó en nueve casos, cinco asociado al endometrio, dos a ovario y en dos ocasiones participando en cuadros de carcinomas múltiples.
Las neoplasias primarias múltiples diagnosticadas en nuestro hospital fueron susceptibles en su mayoría de tratamiento quirúrgico, no precisando en 37 pacientes tratamientos coadyuvantes. 24 y 28 recibieron radioterapia y quimioterapia, respectivamente, y en tres casos se asociaron ambos a la cirugía. En cuatro tumores se aplicó únicamente radiación. Hubo un caso de tratamiento aislado con tamoxifeno en una paciente de edad elevada, en la cual el resto de estrategias terapéuticas estaban contraindicadas. Dos casos de cáncer no se trataron.
CONCLUSIONES
Tras el análisis de las neoplasias primarias múltiples en nuestro servicio, podríamos hacer una reflexión final: las pacientes diagnosticadas de un cáncer ginecológico, sea del órgano que fuere, incluyendo la mama, deben ser sometidas a un control estricto, ya no sólo de su tumor inicial conocido, sino de las posibles futuras neoplasias primarias que podrían aparecer. Especial atención merecen aquellas enfermas con familiares de primer grado afectados por cánceres ginecológicos, mama y colon; pacientes sometidas a tratamiento radioterápico, quimioterapia, y de particular relevancia la terapia coadyuvante con tamoxifeno en los carcinomas de mama.
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