INTRODUCCION. IMPORTANCIA DE LA OSTEOPOROSIS
La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más frecuente en el hombre. Inicialmente fue definida por Fuller Allbright como «demasiado poco hueso». Hoy en día, la definición aceptada por consenso es «enfermedad esquelética sistémica caracterizada por masa ósea baja y deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, con el consiguiente aumento de la fragilidad del hueso y la susceptibilidad a fracturas»1,2. Los elementos esenciales de esta definición son la masa ósea baja y la alteración de la microarquitectura, que distinguen a la osteoporosis de otras enfermedades óseas. La alteración de la microarquitectura se caracteriza por la pérdida, adelgazamiento y falta de conexión entre trabéculas óseas, junto con una serie de factores, como alteraciones en el remodelado óseo, la propia geometría del hueso, etc., que se han agrupado bajo el concepto de calidad ósea3. Todas ellas producen un deterioro de la integridad estructural del hueso y favorecen la fragilidad esquelética, lo cual conlleva a un incremento del riesgo de fracturas. Precisamente las fracturas y sus complicaciones son las manifestaciones clínicas de la osteoporosis4. Se consideran como típicamente osteoporóticas las fracturas de la extremidad proximal del fémur, de la vértebra y de la muñeca5, aunque la mayor parte de los huesos son susceptibles de fracturarse.
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS. OBJETIVOS
El principal objetivo en el tratamiento de la osteoporosis ha de ser evitar o reducir la aparición de fracturas osteoporóticas, ya sean por primera vez o refracturas, ya que estas lesiones constituyen su principal complicación y problema clínico6. Otras intenciones, como el aumento de la densidad mineral ósea o la modificación de los marcadores bioquímicos de remodelado óseo, son secundarias.
Debe evitarse la idea de que el tratamiento de la osteoporosis consiste únicamente en la administración a largo plazo de un fármaco que reduzca el riesgo de fracturas. El tratamiento correctamente indicado requiere además una serie de actuaciones no farmacológicas, pero igualmente importantes.
COMO EVALUAR EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
En la actualidad disponemos de una gran variedad de fármacos para el tratamiento de la osteoporosis. La mayor parte de ellos han demostrado su efectividad mediante ensayos clínicos realizados de acuerdo a los criterios de la medicina basada en la evidencia7-11 y cuentan con la indicación para el tratamiento de la osteoporosis tanto en los Estados Unidos como en la Unión Europea.
Hoy en día, los estudios con fármacos para el tratamiento de la osteoporosis se realizan con el objetivo principal de la reducción del riesgo de fractura, ya que constituye la complicación clínica fundamental de la osteoporosis y la razón de su importancia5,12. Desde un punto de vista práctico, se tiende a separar la reducción del riesgo de fractura vertebral del de otras fracturas, que se han agrupado empíricamente con el nombre de fracturas no vertebrales, aunque posiblemente esta clasificación no sea del todo afortunada13, puesto que como fracturas no vertebrales se agrupan fracturas muy diferentes, tanto desde el punto de vista de la sintomatología como de su mortalidad, como por ejemplo, una fractura de costilla y otra de cadera.
En el pasado, los estudios se realizaban tomando como objetivo principal evaluar los cambios de la densidad mineral ósea (DMO). Y aunque se sigue haciendo, su utilidad práctica es mucho menor, ya que se ha observado repetidamente que no existe una correlación entre los incrementos en la DMO y el descenso del riesgo de fractura14. Así, con aumentos en la DMO tan discretos como un 5,4%, se ha observado un descenso en el riesgo de fractura del 41% en el caso del risedronato15. Incluso en el estudio PROOF, realizado con calcitonina16, se observó que una subpoblación de pacientes presentó reducción del riesgo de fractura pese a que no se observaron modificaciones en la DMO. Estos hallazgos pusieron en evidencia el importante papel que juega la denominada calidad ósea, tanto en la fisiopatología de la osteoporosis como en la resistencia del hueso17,18. También es una norma que los pacientes sean asignados de manera aleatorizada al grupo que recibe tratamiento o al de control, de manera tan rigurosa que posteriormente se comprueba que no existen diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en sus características basales, con la única excepción del tratamiento que recibe uno y otro. De esta manera, las diferencias que posteriormente observemos podemos atribuirlas al fármaco. Sin embargo, aunque metodológicamente impecable, en este tipo de estudios los pacientes del grupo control (que, al igual que los casos, presentaban alto riesgo de sufrir fracturas) recibían hasta ahora únicamente calcio y vitamina D, además del placebo, lo que ha provocado problemas éticos.
Otra cuestión importante, requerida para los estudios sobre osteoporosis, es que el tamaño muestral sea grande. Ya han pasado a la historia las conclusiones basadas en estudios efectuados con unas pocas decenas de pacientes. En la actualidad, los trabajos se realizan con tamaños muestrales de varios miles de pacientes, lo que, por una parte, tiene la ventaja de ofrecer un rigor estadístico mucho más sólido, pero por otra, el inconveniente de encarecer notablemente el presupuesto de los proyectos, los cuales en su práctica totalidad han de ser cooperativos multicéntricos. Cuando se manejan bases de datos con esta cantidad de pacientes, es posible efectuar estudios estadísticos robustos que permiten alcanzar conclusiones inequívocas y, además, permitirnos estudiar determinadas subpoblaciones que llegan a alcanzar un tamaño respetable e, incluso, obtener conclusiones válidas con análisis post-hoc.
Los estudios suelen realizarse con una duración aproximada de 3 años. Cuando el seguimiento se prolonga más tiempo suele existir un importante número de casos perdidos y el tamaño muestral final puede llegar a disminuir tanto que llega a dificultar la valoración de los resultados16.
BIFOSFONATOS. MECANISMO DE ACCION19-27
Los bifosfonatos son análogos sintéticos estables del pirofosfato cuya acción principal es la de inhibir la resorción ósea mediada por osteoclastos. Son por lo tanto fármacos antirresortivos y difieren de los agentes anabólicos que favorecen la formación ósea. Los bifosfonatos se unen en la superficie ósea a sitios con remodelación activa y alteran la actividad osteoclástica. Se han propuesto dos mecanismos moleculares distintos responsables de los efectos de estos fármacos en la función osteoclástica.
Los bifosfonatos que no contienen nitrógeno (etidronato, clodronato y tiludronato) alteran la función celular al metabolizarse a análogos ATP-bifosfonatos citotóxicos. Los miembros nitrogenados de la familia son más potentes (alendronato, risedronato, ibandronato y ácido zoledrónico) e inhiben a la farnesilpirofosfatasa y otros pasos finales de la vía intracelular del mevalonato. La modificación postranslacional por prenilación impide la función normal de proteínas intracelulares reguladoras como Ras y Rho, lo que inhibe el reclutamiento o la diferenciación de los precursores de osteoclastos, impide la función de varias enzimas intracelulares e induce la apoptosis de osteoclastos.
El resultado es una disminución del número de unidades remodeladoras activas y una disminución en el índice de reabsorción de cada unidad remodeladora. Dada la relación entre osteclastos y osteoblastos por el sistema RANK-L, a largo plazo y más lentamente también disminuye la función osteoblástica. Se observa una reducción en el recambio óseo que es de beneficio clínico. La diferencia estructural en las dos cadenas laterales determina la potencia, duración de acción, efectos secundarios y otros parámetros clínicos u óseos de los distintos bifosfonatos. Tanto el risedrónico como el zoledrónico son bifosfonatos aminados y potentes.
ÁCIDO RISEDRONICO (RISEDRONATO). ESTUDIOS
Analizamos en este artículo exclusivamente los trabajos en los cuales el objetivo principal haya sido la reducción de fracturas y omitimos intencionadamente aquellos en los que se haya analizado en primer lugar la densidad mineral ósea o los marcadores bioquímicos de remodelado óseo.
OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSICA
El estudio pivotal para el risedronato lo constituye el denominado Vertebral Efficacy with Risedronate Treatment (VERT). Este estudio constó de dos ramas, una norteamericana (NA)16 y otra europeo-australiana (EA)28. Se incluyeron mujeres con al menos dos fracturas o bien una fractura vertebral y baja masa ósea (t-Score <-2 desviación estándar). El tratamiento lo recibieron durante 3 años. Los datos mostraron una reducción de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales demostrada por radiología morfométrica, que fue de un 41% en el VERT-NA y de un 49% en el VERT-EA (p < 0,01).
Posteriormente se publicó otro estudio cuyo objetivo principal fue analizar la reducción de fracturas de cadera. Fue denominado Hip Intervention Program (HIP)29 e incluyó a casi 10.000 mujeres seleccionadas mediante factores de riesgo de fractura de cadera, algunos independientes de la DMO. Los resultados demostraron que el risedronato disminuye la incidencia de las fracturas de cadera en un 30% (intervalo de confianza [IC] 95%; 10-40%) para osteoporosis demostrada por densitometría. Un metaanálisis reciente publicado por la Cochrane30 evaluó la eficacia del risedronato en fracturas vertebrales en un total de cinco ensayos (n = 2.604). La estimación combinada del riesgo relativo, mediante un modelo de efectos aleatorios, para todas las dosis y todos los años fue 0,64 (IC 95%: 0,52-0,77; p < 0,01). El efecto del tratamiento fue similar entre los ensayos (heterogeneidad p = 0,89). Se agruparon todas las dosis (2,5 y 5,0 mg/día) y se utilizó la estimación que representaba la duración disponible más extensa de cada ensayo.
Al restringir el análisis a una dosis única de 5 mg, el riesgo relativo (RR) combinado fue 0,62 (IC 95%: 0,51; 0,76). Para ensayos de una dosis de risedronato de 5 mg, la tasa absoluta de fractura fue del 10,3%, comparada con el 16,7% para controles, lo que resultó en un beneficio absoluto del tratamiento del 6,4% y un número necesario a tratar (NNT) de 16.
En el mismo metaanálisis se evaluó la eficacia del risedronato en fracturas no vertebrales en un total de siete ensayos (n = 12.985). El RR ponderado, mediante un modelo de efectos aleatorios, para todas las dosis y todos los años fue 0,73 (IC 95%: 0,61-0,87; p < 0,01; heterogeneidad p = 0,81). Se combinaron las dosis y las duraciones del mismo modo que con las fracturas vertebrales. La tasa absoluta de fractura con risedronato fue del 2,9% comparada con el 4,6% para controles, que aportaron un beneficio absoluto del tratamiento de un 1,7% y un NNT de 58.
Cuando se combinaron solamente ensayos que utilizaron una dosis de 5 mg, la estimación combinada para el RR en cinco ensayos fue 0,66 (IC 95%: 0,51; 0,86), de acuerdo con una reducción del riesgo relativo del 34%. El beneficio absoluto del tratamiento fue del 2,8% (la tasa absoluta de fractura con risedronato fue del 5,4% comparada con un 8,2% para controles), con un NNT de 35.
Basándose en estos resultados, la conclusión de la Cochrane fue que existen pruebas sólidas que apoyan el uso del risedronato para la reducción del riesgo de ambos grupos de fracturas, vertebrales y no vertebrales. La estimación combinada del RR para ambos grupos, vertebrales y no vertebrales, fue 0,64 y 0,73, respectivamente. Esto se corresponde con una reducción del riesgo de un 36 y un 27% para fracturas vertebrales y no vertebrales, respectivamente. Ambas estimaciones fueron estadísticamente significativas y existió una reducida heterogeneidad del efecto del tratamiento. La estimación para las fracturas no vertebrales se vio afectada por la incorporación de un ensayo que sólo incluía fracturas de cadera en su publicación29. Dicho ensayo representó el 45,1% del peso en ensayos de tratamiento y el 44,5% del peso cuando se combinaron todos los ensayos. En ambos casos, esto podría crear una estimación del efecto un poco más conservadora. La utilización de la estimación de 5 mg diarios, una medida más clínicamente relevante, sugiere que el RR combinado es 0,62 para fracturas vertebrales y 0,66 para las no vertebrales, lo cual es algo más favorable que la estimación combinada para dosis combinadas.
RISEDRONICO EN LA OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR ESTEROIDES
Varios estudios han demostrado la eficacia del risedronato en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis inducida por esteroides. Así, Eastell et al31 realizaron un estudio en 120 mujeres afectadas de artritis reumatoide que seguían tratamiento con glucocorticoides en dosis de, como mínimo, 2,5 mg diarios durante al menos 6 meses, administrándolo de dos maneras: o bien dosis de 2,5 mg diarios, o bien 15 mg de forma cíclica (15 mg diarios durante 2 semanas seguidas de placebo durante 10 semanas). El estudio se prolongó durante 3 años, en los cuales ambos grupos recibieron al final la misma cantidad de risedronato. A las 97 semanas, en las pacientes que recibieron 2,5 mg diarios de risedronato, la DMO aumentó en la columna lumbar un 1,4%, y en el cuello femoral descendió un 1,0%, mientras que en el grupo que recibió placebo el descenso en la DMO fue estadísticamente mayor (-1,6% en la columna lumbar y -3,6% en el cuello femoral). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los resultados de ambos grupos que recibieron risedronato. Respecto a la incidencia de fracturas vertebrales, que se recogieron como efectos adversos, en el grupo placebo se produjeron nuevas fracturas vertebrales en 3 de los 33 pacientes, en el grupo que recibió 2,5 mg diarios de risedronato se observaron en 7 de los 31 pacientes y en el grupo que recibió 15 mg de risedronato cíclico se produjeron en 2 de los 30 pacientes, por lo que estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.
En un estudio cooperativo multicéntrico, Cohen et al32 incluyeron a 224 varones y mujeres que comenzaban tratamiento corticoideo prolongado, y realizon su seguimiento durante un año. En este primer estudio de prevención se observó que los pacientes que tomaban 5 mg diarios de risedronato mostraron un incremento estadísticamente significativo de la DMO tanto en la columna lumbar como en el cuello femoral y en el trocánter (p < 0,001), y una tendencia a la reducción de fracturas vertebrales incidentes (estas se observaron en el 5,7% de los pacientes que recibieron risedronato 5 mg frente al 17,3% en el grupo que tomó placebo, p = 0,072). Los datos de este estudio se unieron a los de otro realizado con la misma metodología, pero dirigido al tratamiento, en donde Reid et al33 estudiaron a 290 pacientes de ambos sexos que venían recibiendo al menos 7,5 mg diarios de prednisona durante 6 meses. El seguimiento se prolongó durante un año y se observó un incremento en la DMO tanto en la columna lumbar (2,9%) como en el cuello femoral (1,8%) y en el trocánter (2,4%), así como una reducción del 70% en la incidencia de fracturas vertebrales. Aunque no estaba inicialmente programado, los investigadores de ambos estudios decidieron unir sus datos con el objeto de obtener un tamaño muestral que les permitiera alcanzar potencia estadística para constatar la reducción en la incidencia de fracturas.
Esto condujo a la publicación de un tercer estudio34 con una población de 518 hombres y mujeres que recibieron o bien placebo, o bien risedronato (en dos grupos: a dosis de 2,5 mg y 5 mg diarios, respectivamente), junto con un suplemento de 500-1.000 mg de calcio y 400 UI de vitamina D. En el conjunto de la población, se observó un incremento estadísticamente significativo en la DMO tanto en la columna lumbar (1,9 ± 0,38%), como en el cuello femoral (1,3 ± 0,40%) y el trocánter (2,0 ± 0,37%). En el grupo que tomó 5 mg diarios de risedronato, la diferencia con respecto al grupo placebo a los 12 meses fue del 2,9% en la columna lumbar (p < 0,001) y del 2,8% tanto en el cuello femoral como en el trocánter, siendo p < 0,001 en ambos casos. Con 2,5 mg diarios de risedronato, el aumento fue estadísticamente significativo sólo en la columna lumbar (1,3 ± 0,41%, p < 0,001). Se observó una reducción del riesgo de fractura vertebral, tanto en el grupo que recibió 2,5 mg diarios de risedronato como en el que recibió 5 mg diarios, ya que al cabo de un año de seguimiento aparecieron nuevas fracturas vertebrales en el 16% de los pacientes que tomaron placebo, en el 7% del grupo de 2,5 mg diarios de risedronato y en el 5% del grupo de 5 mg diarios de risedronato. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de fracturas no vertebrales entre ninguno de los grupos.
En un subgrupo de 184 varones del estudio anterior, Reid et al35 demostraron un incremento en la DMO con el risedronato a dosis de 5 mg/día del 4,8% en la columna lumbar, del 2,1% en el cuello femoral y del 2,6% en el trocánter, comparados con los valores basales, en el subgrupo de tratamiento (corticoides durante más de 6 meses). Al considerar en general al grupo de los tratados con risedronato frente a los no tratados, observaron una reducción del riesgo de fractura vertebral del 82,4% (IC 95%: 36,6-95,1%) al cabo de un año de seguimiento (p = 0,008).
ÁCIDO ZOLEDRONICO. OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSICA Y FRACTURA DE CADERA
El ácido zoledrónico es un bifosfonato de tercera generación con un segundo átomo de nitrógeno localizado en una posición crucial para producir un grupo de sustitución imidazol heterocíclico, responsable de la mayor potencia y relación terapéutica al compararlo con otros bifosfonatos. Es el bifosfonato más utilizado para el tratamiento de las metástasis óseas36-38. Está aprobado para la prevención de complicaciones óseas en pacientes con neoplasias avanzadas que afectan al hueso: mieloma múltiple, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar y otros tipos de tumores sólidos, así como para el tratamiento de la hipercalcemia de origen tumoral y la enfermedad de Paget. Próximamente estará aprobado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, ya que el denominado estudio Horizon39 demostró la reducción de fracturas vertebrales y de cadera en las mujeres posmenopáusicas tratadas con 5 mg anuales por vía intravenosa, junto con un suplemento de calcio y vitamina D. Fue un estudio aleatorizado, doble ciego, en el cual 3.889 mujeres con una edad media de 73 años recibieron 5 mg de zoledrónico intravenoso, mientras que 3.876 mujeres formaron el grupo control. El estudio se prolongó durante 3 años y los objetivos principales fueron la reducción del riesgo de fractura vertebral y de fractura de cadera. Los resultados mostraron un descenso del riesgo de fractura vertebral a los 3 años del 70% (3,3% en el grupo tratado frente al 10,9% en el grupo placebo), lo cual mostró un RR de 0,30; con un IC 95% de 0,24 a 0,38 y una reducción del riesgo de fractura de cadera del 41% (1,4% en el grupo tratado con zoledrónico frente al 2,5% en el grupo placebo; hazard ratio de 0,59 con un IC 95% de 0,42 a 0,83). Las fracturas no vertebrales, las fracturas clínicas y las fracturas clínicas vertebrales se redujeron en un 25, un 33 y un 77%, respectivamente, p < 0,001 en todos los casos. La conclusión alcanzada fue que la administración intravenosa de 5 mg anuales de ácido zoledrónico produce a los 3 años un descenso estadísticamente significativo del riesgo de sufrir tanto fracturas vertebrales como de cadera y otras fracturas.
En otro estudio con zoledrónico, realizado por Lyles et al40, se incluyeron un total de 2.127 pacientes que habían sufrido una fractura de cadera, con una edad media de 74,5 años, los cuales fueron aleatorizados y clasificados en dos grupos. En el grupo tratado 1.065 pacientes recibieron 5 mg anuales de ácido zoledrónico mientras que 1.062 formaron el grupo placebo. El tratamiento se administró en los 3 primeros meses después de la fractura. El seguimiento medio fue de casi 2 años y se observó al concluir el mismo que los pacientes que habían recibido zoledrónico tuvieron una reducción del riesgo tanto de fracturas vertebrales como no vertebrales, siendo la reducción en la totalidad de las fracturas del 35%.
VENTAJAS E INCONVENIENTES
El ácido risedrónico y el ácido zoledrónico son dos fármacos que comparten muchas similitudes: ambos son bifosfonatos aminados potentes, que han demostrado en varios estudios correctamente realizados, siguiendo los exigentes criterios de la medicina basada en la evidencia, una reducción estadísticamente significativa del riesgo de presentar nuevas fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera. Asimismo, son fármacos seguros con escasos efectos secundarios y, por lo general, bien tolerados por los pacientes.
El ácido risedrónico tiene la ventaja de la experiencia, ya que ha sido estudiado desde hace más de una década, disponemos de extensos estudios tanto sobre osteoporosis posmenopáusica, como sobre osteoporosis en el varón y osteoporosis inducida por glucocorticoides, que le han permitido obtener la indicación para estas últimas indicaciones en España. Su administración es vía oral, 35 mg una vez a la semana. Existen estudios que permiten augurar su próxima aprobación para la toma mensual de 150 mg, a razón de 75 mg durante 2 días consecutivos41,42. Ello también incidirá en una notable mejoría de la adherencia, como se ha observado con el alendronato y el mismo risedronato, cuando pasó de la administración diaria a la semanal. El ácido risedrónico es el único bifosfonato vía oral que tiene indicación aceptada para todos los tipos de osteoporosis.
El ácido zoledrónico tiene la ventaja de la administración anual, lo cual favorece enormemente la adherencia, al menos durante el primer año.
En la tabla 1 quedan reflejadas las diferencias entre áido risedrónico y ácido zoledrónico.
