Durante los últimos años, se han aportado importantes evidencias científicas que han permitido relacionar a los estrógenos endógenos con la fisiología del aparato vascular y del hueso; así como con la fisiopatología y la patogenia de las enfermedades derivadas de estos sistemas y de las neoplasias genitales y mamarias. Estos datos, junto con una mayor experiencia clínica en el empleo de terapias hormonales, han abierto un importante debate científico acerca del papel que podrían desempeñar estas terapias, no sólo en la mejora, de la calidad de vida de la mujer climatérica, al corregir la clínica subjetiva, presente en una elevada proporción de ellas, sino también en la prevención de muchas de las enfermedades que constituyen la causa más importante de su morbimortalidad. A la vez, la generalización de estos tratamientos ha abierto una encendida polémica, durante los últimos años, acerca de sus riesgos, especialmente en lo referido al cáncer de mama.
Los riesgos más importantes que se han asociado al empleo de la terapia hormonal sustitutiva (THS) han sido el adenocarcinoma de endometrio, el cáncer de mama y la enfermedad tromboembólica (ETE). Algunos autores han incluido otros riesgos, como el sangrado. Este aspecto, complejo de analizar, no constituye formalmente un riesgo, sino una complicación que, la mayor parte de las veces, obedece a una inadecuada dosificación del estrógeno o del gestágeno, o a la utilización en esa mujer de una pauta terapéutica poco adecuada.
Durante las décadas de los años 70 y 80 se realizaron numerosos estudios observacionales que demostraron cómo los estrógenos administrados a mujeres que conservaban el útero, sin oposición de los gestágenos, incrementaban entre dos y ocho veces su riesgo de padecer un adenocarcinoma de endometrio1. Dos importantes publicaciones han corroborado estos resultados, dotándolas de un mayor vigor y fuerza, desde el punto de vista de la evidencia científica. El primero, un metaanálisis2 que integró la mayor parte de los estudios observacionales existentes y estableció que el exceso de riesgo de cáncer de endometrio, en usuarias tratadas exclusivamente con estrógenos, se incrementaba en relación, directamente proporcional, con la dosis y duración del tratamiento. El segundo estudio fue el ensayo clínico Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI)3, en el que el 30% de las mujeres reclutadas emplearon, durante tres años, estrógenos solos. Las mujeres de este grupo presentaron una incidencia de hiperplasia endometrial (adenomatosa o atípica) significativamente superior a la del grupo de mujeres tratadas con una asociación de estroprogestágenos.
Finalmente, el riesgo de cáncer de endometrio indujo, durante años, a plantear el debate de si era necesaria o no la vigilancia del endometrio en usuarias de THS. El estudio Chart24, realizado sobre 2.964 mujeres, dejó patente que la biopsia de endometrio no es necesaria, siempre que se asocien gestágenos a mujeres que, conservando el útero, están sometidas a un tratamiento estrogénico. En cualquier caso, cuando la terapia con estroprogestágenos es adecuada, al no incrementarse el riesgo de cáncer de endometrio, parece que la medida más razonable es la de establecer el mismo tipo de controles endometriales que se realizan sobre la población general, de la misma edad, que no está sometida a tratamiento hormonal.
El papel que podría desempeñar la THS en la modificación del riesgo de cáncer de mama constituye uno de los temas más controvertidos y sometidos a debate durante los últimos años. Se han realizado múltiples estudios observacionales, tanto de casos y controles, como de cohortes. Uno de los estudios de casos y controles más reciente es el publicado por Stanford et al5, quienes no detectaron un incremento del riesgo de cáncer de mama en usuarias de THS. Por el contrario, el estudio de cohortes más famoso de los realizados hasta el momento, el Nurses Health Study (Estudio de las Enfermeras Norteamericanas), del que se han publicado varios informes6,7 sobre el uso de estrógenos y de gestágenos y el riesgo de cáncer de mama, en el último7, publicado en 1995, se observó un incremento del riesgo en usuarias de más de 5 años y, especialmente, en el grupo de mujeres de 60 a 64 años. La gran disparidad de resultados, muchas veces contradictorios, que han presentado los estudios observacionales, indujo a varios grupos de epidemiólogos a realizar varios metaanálisis8-12. Globalmente no encuentran un incremento del riesgo relativo de cáncer de mama. Sin embargo, en todos ellos, cuando se analiza el riesgo, en función de la duración del tratamiento, se observa un incremento del riesgo relativo (RR) que es ostensible a partir de los 5 años y se hace aún más patente a partir de los 10 años.
Un reanálisis publicado recientemente por el Grupo Colaborativo en Factores Hormonales en el Cáncer de Mama13 que incluyó 51 estudios observacionales, con un seguimiento de 52.705 mujeres con cáncer de mama y 108.411 mujeres controles, mostró que el riesgo de cáncer de mama se incrementa con el empleo, a largo plazo, de estrógenos, de tal forma que el riesgo relativo es de 1,35 para usuarias de 5 o más años. Este incremento del riesgo que matemáticamente es del 35%, requiere que realicemos una adecuada interpretación para evitar su magnificación y, en consecuencia, la dramatización del riesgo real de cáncer de mama. En primer lugar, es necesario traducir este incremento del riesgo del 35% (RR = 1,35) a cifras absolutas, de tal forma que aunque este incremento fue altamente significativo (p < 0,0001), el número de mujeres adicionales que desarrollarían un cáncer de mama, tras el uso de THS, sería de 1 a 3 casos suplementarios en usuarias de 5 a 10 años, entre 3 y 9 casos en usuarias de 10 a 15 años y entre 5 y 20 años en usuarias de más de 15 años por cada 1.000 mujeres de 50 a 70 años que empleasen THS. En segundo lugar, es preciso tener en cuenta que, como ya se mencionó anteriormente, estas técnicas de análisis estadístico y epidemiológico, especialmente los metaanálisis, presentan un margen de error potencial que oscila entre el 20% y el 25%, cifras que se aproximan, en muchos casos, al incremento del riesgo de cáncer de mama que ofrecen muchos de los estudios. En tercer lugar, en los estudios observacionales existen numerosos sesgos que pueden influir en el riesgo de cáncer de mama y contaminar los resultados. Por ejemplo, el hecho de que las mujeres con THS desarrollen cánceres de mama en estadios precoces, probablemente lo que refleja es el hecho de que estas mujeres se realizan controles clínicos y mamográficos más frecuentes y tienen una cultura sanitaria mayor que la población generalº4,15.
Hasta este momento, no se ha realizado ningún ensayo clínico prospectivo, randomizado y controlado que tenga, como objetivo primario, el estudio de la influencia de la THS sobre el riesgo de cáncer de mama. Mientras esto no se realice, será difícil dilucidar, definitivamente, si el riesgo está o no incrementado. En este momento, hay dos ensayos clínicos prospectivos, aleatorios y controlados en fase de reclutamiento, el WHI (Iniciativa para la Salud de las Mujeres) que incluirá a 27.000 mujeres postmenopáusicas sanas, norteamericanas, en el que se realizará un seguimiento durante 10 años y sus resultados estarán disponibles en el año 2008. El otro ensayo, el WISDOM (Estudio Europeo Internacional de Administración de Estrógenos a Largo Plazo, después de la Menopausia), de diseño similar, que será realizado en Europa. Aunque ambos tienen otro objetivo primario, uno de los objetivos secundarios consiste en cuantificar el riesgo de cáncer de mama, en usuarias de THS, frente al placebo. Ambos estudios seguramente nos aportan datos definitivamente esclarecedores sobre este problema que nos permitirán definir si el cáncer de mama es o no un riesgo para las usuarias de THS.
Hasta el año 1996, no había evidencias de que la THS incrementase el riesgo de padecer ningún tipo de ETE16. Sin embargo, varios estudios observacionales (casos y controles)17,18 y un ensayo clínico19 comunicaron que las usuarias de THS presentaban el doble de riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) que la población general. La interpretación de estos datos requiere tener en cuenta dos aspectos importantes. El primero, que el riesgo de TVP se incrementa de forma exponencial, en la población general, de ambos sexos, a partir de los 45 años. El segundo y más importante, es que esa duplicación del riesgo representa, en cifras absolutas, un incremento de tres casos suplementarios al año de TVP, por cada 10.000 mujeres tratadas con THS, lo que, desde un punto de vista práctico, representa un riesgo muy bajo14, a tener sólo en cuenta mujeres con antecedentes personales de ETE. Finalmente, las evidencias disponibles20 no muestran un incremento del riesgo de padecer un infarto cerebral en usuarias de THS, e incluso apuntan a una reducción del riesgo de ictus21,22.
Los beneficios claramente demostrados de la THS son la corrección de la mayor parte de la clínica subjetiva, especialmente los síntomas neurovegetativos23 y los de la esfera genito-urinaria24 y la prevención de la pérdida de masa ósea. Sin embargo, hay otros beneficios que no son tangibles, ni cuantificables fácilmente, pero no por ello son irrelevantes, como es el hecho de que todo proceso medicalizado, como es el caso de la THS, obliga a realizar visitas y controles clínicos periódicos. Esto significa que las usuarias de THS están, casi sistemáticamente, incluidas en programas específicos de prevención del cáncer genital y mamario, lo que en muchos casos no ocurriría de forma espontánea. Esto conduce a la detección precoz de muchas patologías, especialmente el cáncer genital y mamario, con la consiguiente reducción de la morbimortalidad derivada y que es de difícil cuantificación objetiva. No obstante, es importante dejar muy claro que ninguna mujer sometida a THS precisa, por este hecho, ninguna exploración o prueba complementaria que no deba realizarse con la misma periodicidad a cualquier mujer sana de la misma edad.
Existen una serie de aspectos, relacionados clásicamente con los beneficios de la THS, que actualmente se encuentran sometidos a debate y sobre los que no hay evidencias científicas concluyentes como son: la prevención primaria y secundaria del riesgo cardiovascular25-27, la reducción del riesgo del cáncer de ovario, de colon o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.
En conclusión, si nos atenemos a la evidencia disponible actualmente y enjuiciamos los riesgos y los beneficios de la THS, con criterios de calidad de esa evidencia científica, llegaremos a la conclusión de que el único riesgo, claramente demostrado, es el adenocarcinoma de endometrio, cuando se emplean estrógenos, sin asociar gestágenos, en mujeres con útero. Por su parte, los beneficios demostrados de la THS son exclusivamente: la corrección de los sofocos, de la atrofia urogenital y la prevención de la pérdida ósea. Este tipo de análisis, aunque parezca que es excesivamente estricto, es el único posible de realizar cuando se trata de extraer conclusiones para aplicar en intervenciones terapéuticas a grandes poblaciones, o para diseñar políticas sanitarias de prevención y tratamiento. Según este tipo de análisis, no está justificado, a la luz de las evidencias disponibles actualmente, plantear la THS para la prevención primaria o secundaria de las enfermedades cardiovasculares para la prevención de las fracturas o para el tratamiento de la clínica psicológica. Por esta misma razón, tampoco puede afirmarse categóricamente que la THS incrementa el riesgo de padecer cáncer de mama.
OSTEOPOROSIS SECUNDARIAS
VII REUNIÓN MONOGRÁFICA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE INVESTIGACIÓN ÓSEA Y METABOLISMO MINERAL (SEIOMM) Y IV CURSO NACIONAL DE LA FUNDACIÓN HISPANA DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES METABÓLICAS ÓSEAS (FHOEMO)
Con el patrocinio de la International Osteoporosis Foundation (IOF)
Toledo, 3 y 4 de octubre 2002
Información: Pharmacongress
Avda de Burgos, 12 28036 Madrid