La formación de hueso requiere de la presencia de calcio y fósforo . La vitamina D, a través de sus metabolitos activos provee una adecuada cantidad de calcio y fósforo además de regular la función y diferenciación de las células óseas. La osteomalacia es el resultado de una disminución en la mineralización ósea de la matriz, que histomorfométricamente se manifiesta por un aumento del espesor y de la superficie de osteoide, junto a una disminución del rango de aposición ósea y del área de superficie activa mineralizante.
De este modo, podemos deducir que los fármacos que producen una deficiencia de calcio, fósforo y metabolitos activos de la vitamina D o bien que interfieren con la acción de esta vitamina sobre el hueso pueden provocar osteomalacia.
Con esta revisión nos ocuparemos de resumir cuáles son éstos fármacos, utilizados corrientemente en nuestra práctica clínica diaria y que son capaces de inducir una osteomalacia secundaria.
FARMACOS QUE AFECTAN EL METABOLISMO DE LA VITAMINA D
En este grupo incluimos a los fármacos que inhiben la absorción de vitamina D (colestiramina) y aquellos que interfieren con su metabolismo bien en la producción hepática de 25 (OH) D (anticomiciales y rifampicina) o en la producción renal de 1,25 (OH)2 D.
COLESTIRAMINA
La colestiramina es una resina de intercambio de iones comúnmente utilizada para reducir el colesterol y como tratamiento del prurito por estasis biliar. La colestiramina liga las sales biliares en el intestino y disminuye la absorción de vitaminas liposolubles, incluida por tanto la absorción de vitamina D, aunque la absorción de calcio no suele estar afectada1. Se han descrito varios casos de osteomalacia en sujetos con resección del íleon tratados con colestiramina, condición que revierte con el aporte de vitamina D2.3.
ANTICOMICIALES
Diversos anticomiciales como fenitoína, fenobarbital, carbamacepina o valproato, utilizados de forma crónica en el tratamiento de la epilepsia, pueden producir osteomalacia4,5.
Todos los anticonvulsivos inducen el sistema hepático citocromo P 450. Este sistema media las reacciones oxidantes y aumenta la conversión hepática de hormonas esteroideas, incluyendo metabolitos de la vitamina D, hacia productos biológicamente inactivos6. Debido a este mecanismo, tradicionalmente se ha explicado el efecto de los anticomiciales sobre el hueso como una consecuencia de alteraciones del metabolismo de la vitamina D. Sin embargo, más recientemente también se han descrito efectos directos de estos fármacos sobre el metabolismo celular, no mediados por la vitamina D7 e incluso sobre las propias células óseas8. Así por ejemplo, in vitro, sobre cultivo de osteoblastos se ha demostrado un efecto osteogénico de la fenitoína que conlleva un aumento del número de osteoblastos, aumento de la síntesis de colágeno y aumento de la producción de osteocalcina BGP9. Con respecto a la BGP, parece que se trata de una osteocalcina alterada o diferente, no gamma-carboxilada, que pasa directamente al suero, no a la matriz ósea, estando sin embargo la matriz ósea deficiente en osteocalcina10. In vivo, tanto en humanos como en animales de experimentación tratados con fenitoína, aparece un aumento de los marcadores de formación11. Y en cuanto a los marcadores de resorción, no existen estudios experimentales suficientes, pero en humanos se ha observado que el tratamiento con diferentes anticomiales produce un aumento en orina del telopéptido N-terminal del colágeno I(NTx) y de hidroxiprolina12.
El déficit de vitamina D justifica la aparición de raquitismo u osteomalacia en un 20% a 65% de los enfermos epilépticos institucionalizados que reciben anticomiciales13. La frecuencia de esta enfermedad ósea en los enfermos institucionalizados pone seguramente también de relieve la importancia de otros factores como la nutrición y la exposición solar, pues parece que estos sujetos requieren mayores aportes de vitamina D para conseguir un balance positivo de calcio14. Sin embargo, los sujetos externos, no institucionalizados, parecen tener un riesgo mucho menor de desarrollar osteomalacia15.
Respecto a la vitamina D, estudios previos revelan que la 25(OH)D aparece disminuida en un 40% a 70% de los enfermos tratados con fenitoína16, aunque otros estudios no han encontrado una disminución de la 25(OH)D en estos enfermos17. Este déficit se acompaña de un hiperparatiroidismo secundario en sujetos con tratamientos anticomiciales18.
La incidencia de hipocalcemia en enfermos tratados con anticomiciales varía de un 4% a un 30%15. Sin embargo, en estudios experimentales no se objetiva hipocalcemia en ratas tratadas con distinta dosis de fenitoína (1 a 500 mh/kg/d)18.
La mayor parte de los estudios demuestran una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en enfermos tratados con anticomiciales19,20, aunque existe algún autor que no ha encontrado dichas alteraciones densitométricas21.
Sobre la incidencia de fractura sólo existe un estudio control sobre 755 enfermos epilépticos en que se observa un aumento del rango de fractura en los enfermos epilépticos, y especialmente en los tratados con fenitoína donde el riesgo de fractura era de 2,4.
Algunos autores recomiendan la utilización de suplementos de calcio y vitamina en los sujetos en tratamiento con anticomiciales para la prevención de sus efectos adversos sobre el hueso22.
RIFAMPICINA
La rifampicina como inductor enzimático hepático puede acelerar también el catabolismo de la vitamina D, pero la relación entre rifampicina y osteomalacia está menos establecida en la literatura23.
FARMACOS QUE ALTERAN LA HOMEOSTASIS DEL FOSFORO
En este segundo grupo incluimos los fármacos que pueden producir osteomalacia por inhibir la absorción de fósforo (antiácidos que contienen aluminio) o por potenciar las pérdidas renales de fósforo (óxido férrico, metales como el cadmio o el plomo, antineoplásicos como la ciclofosfamida).
ANTIACIDOS
Los quelantes del fósforo, como el hidróxido de aluminio, ligan el fosfato dietético en el tubo digestivo pudiendo causar hipofosfatemia, hipofosfaturia e hipercalciuria. Con ello se ha descrito aumento de la resorción ósea y osteomalacia24.
La depleción de fósforo por sí misma puede indirectamente causar un efecto del 1,25(OH)2 D e indirectamente aumento de la resorción ósea para mantener los niveles de fósforo en suero y en el líquido extracelular normales25.
En 1960 se describió el primer caso de osteomalacia y pseudofracturas inducidas por el tratamiento con antiácidos atribuyéndolo a grandes dosis (más de 2 g) de hidróxido de aluminio durante más de 18 meses26, posteriormente se han aportado nuevos casos de osteomalacia tras la utilización prolongada de antiácidos que contienen aluminio27. El hallazgo de fosfaturias inferiores a 50 mg por día pueden hacer sospechar esta causa para una osteopenia. El tratamiento en estos casos consiste en interrumpir la terapéutica antiácida y dar suplementos de fósforo o bien utilizar antiácidos que contengan fósforo en enfermos con función renal normal, disminuyendo así el riesgo de osteopenia hipofosforémica28.
ÓXIDO FÉRRICO
Se trata de una preparación de hierro intravenoso para el tratamiento de la anemia ferropénica, habiéndose mostrado in vitro una inhibición de la producción de 1,2529.
En Japón se han descrito más de 10 casos de osteomalacia asociada a hipofosfatemia y disminución de la resorción tubular de fósforo y un aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, revelándose en las biopsias óseas también osteomalacia. La supresión del óxido férrico y el desplazamiento de fósforo revierte esta complicación30.
QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLASICA: CICLOFOSFAMIDA
La ciclofosfamida, agente común en regímenes de quimioterapia, puede dañar el túbulo proximal causando acidosis metabólica, fosfaturia, hipercalciuria y, en casos graves, afectación del metabolismo óseo en forma de osteomalacia hipofosfatémica31-33.
FARMACOS QUE INHIBEN LA MINERALIZACION OSEA
ALUMINIO
Las dos principales situaciones en que puede aparecer una osteomalacia inducida por aluminio son la hemodiálisis y la nutrición parenteral. A diferencia de los pacientes con hipofosfatemia inducida por antiácidos, los pacientes con osteomalacia inducida por aluminio generalmente tienen niveles normales o incluso elevados de fósforo sérico con disminución de los niveles de 1,25 (OH)2D. En estos casos se ha utilizado la deferoxamina para reducir la sobrecarga corporal de aluminio y tratar la osteomalacia34.
FLUORURO SODICO
El fluoruro sódico se ha usado para el tratamiento de la osteoporosis35, pues a dosis menores de 30 mg/día estimula la formación ósea. En cambio, a dosis superiores a 80 mg por día impide la mineralización, dando lugar a osteomalacia que no se previene por suplementos de vitamina D36-40.
Se ha demostrado que aunque aumenta el contenido mineral óseo vertebral, no reduce fracturas, sobre todo en el hueso cortical, dato que se pone en relación con las altas dosis utilizadas41. También se ha descrito un síndrome de dolor en extremidades inferiores, posiblemente debido a microfracturas42. Más controvertida es la posibilidad de que el tratamiento con flúor aumente el riesgo de fractura de cadera debido al desequilibrio entre la formación de matriz y su mineralización43,44.
En la actualidad se utilizan nuevas sales de fluoruro sódico o de monofluorofosfato cálcico, con lo cual se ha demostrado una reducción en las fracturas a nivel del hueso trabecular con aumento de los marcadores de la formación ósea mientras no se observan efectos nocivos sobre el hueso cortical45. Un metaanálisis de estos estudios afirma su utilidad como fármaco osteoformador46.
BIFOSFONATOS
El etidronato disódico es el primer bifosfonato que fue aprobado para uso clínico. Reduce la resorción osteoclástica, pero a la vez disminuye la mineralización ósea47.
El etidronato en la administración cíclica ha demostrado ser un tratamiento eficaz para la osteoporosis48. Se ha descrito osteomalacia secundaria a la utilización de etidronato a dosis mayores de 10 mg por kilo de peso y día (o más de 400 mg/día) como tratamiento en la enfermedad de Paget49,50. Pero también se han descrito casos de osteomalacia típica en osteoporosis postmenopáusica en tratamiento intermitente con etidronato a dosis más bajas51. Este efecto del etidronato sobre la mineralización parece ser un efecto directo, sin cambios en los niveles séricos de calcio ni de vitamina D, y los niveles de fósforo suelen aumentar al inicio del tratamiento52.
El pamidronato, un bifosfonato de segunda generación, aprobado para el tratamiento de la hipercalcemia maligna y la enfermedad de Paget, parece tener un menor efecto inhibitorio sobre la mineralización, aunque también hay casos descritos de osteomalacia con su utilización53,54.
Por el contrario, los nuevos bifosfonatos de tercera generación como el alendronato y el risedronato, utilizados ampliamente como tratamiento para la osteoporosis, no han mostrado defectos de mineralización en la histomorfometría ósea55-57.
CONCLUSION
La osteomalacia es una enfermedad ósea generalizada caracterizada por un trastorno en la mineralización, produciéndose una matriz no mineralizada y osteoide. Aunque la primera y más frecuente causa de osteomalacia es el déficit de vitamina D por disminución de su producción o como consecuencia de enfermedades como la malabsorción o la patología hepática, también se ha de descartar siempre el que ésta sea debida al empleo crónico de fármacos que pueden provocarla.
Los mecanismos por los que los fármacos alteran la mineralización ósea produciendo osteomalacia implican fundamentalmente a trastornos que estos provocan sobre la homeostasis del calcio, fósforo y vitamina D. El conocimiento de cuáles son los fármacos capaces de provocar una osteomalacia nos permite ser cautelosos en su uso y el empleo de regímenes preventivos o terapéuticos, incluyendo por ejemplo calcio o vitamina D, en los casos en que sea indispensable su administración.
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