El futuro en investigación y qué esperar de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 —i-SGLT2—

Resumen

Como bien se ha expresado a lo largo de este documento, la diabetes mellitus es una epidemia en salud pública, la cual se ha relacionado con complicaciones macrovasculares y microvasculares que llevan a una alta morbilidad y mortalidad cardiovascular. A partir del 2008, la Administración de Drogas y Alimentos (FDA, su sigla en inglés por Food and Drug Administration), ente regulatorio en los Estados Unidos, determinó la evaluación de la seguridad cardiovascular para todas las moléculas antidiabéticas. Esto ha generado gran número de nuevos estudios con nuevos medicamentos que buscan demostrar protección cardiovascular más allá del control glicémico. Este artículo describe los principales estudios que se están realizando con los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (i-SGLT2) en pacientes con insuficiencia cardiaca con y sin diabetes.

Abstract

As has been shown throughout this article, diabetes mellitus is a public health epidemic. It has been associated with macrovascular and microvascular complications that have a high cardiovascular morbidity and mortality. Since 2008, the American Food and Drug Administration (FDA) evaluated the cardiovascular safety of all the anti-diabetic drugs. This has led to a large number of studies with new drugs that seek to demonstrate cardiovascular protection beyond that of glycaemic control. A description is presented of the principal studies that are being carried out with sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors in patients with heart failure and with and without diabetes.

La evaluación de la seguridad de los tratamientos para la diabetes mellitus ha sido una exigencia desde el 2008¹ debido a la alerta generada por la mayor tasa de infarto cardiaco que se presentó con la rosiglitazona^2,3. Entre estos nuevos medicamentos desarrollados recientemente están los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (i-SGLT2)⁴. Los estudios con i-SGLT2 en pacientes con diabetes mellitus han demostrado disminución de muerte cardiovascular (32%)⁵ y de las hospitalizaciones por falla cardíaca (35%)⁶. Adicionalmente, este beneficio ha sido demostrado en pacientes con falla cardiaca, independiente de la presencia de diabetes⁷. Por esta razón, y dada la creciente epidemia de enfermedades cardiovasculares y de diabetes mellitus, han venido estudiándose nuevos beneficios de las indicaciones de los i-SGLT2 en pacientes con falla cardiaca, con y sin diagnóstico de diabetes mellitus.

Para identificar los estudios más relevantes en la actualidad se realizó una búsqueda de la literatura que incluyó hombres o mujeres mayores de 18 años y experimentos clínicos aleatorizados en fase 3 con intervención activa, que permitieran conocer nuevos tratamientos o nuevas indicaciones de tratamiento comparado con la terapia estándar. Se realizó la búsqueda en la base de datos de clinical trials, central e ICTRP portal, mediante los siguientes términos: [“Heart Failure” AND “Diabetes” AND “Antidiabetics”] y [“Heart Failure” AND “Antidiabetics”]. Se complementó la búsqueda por grupo farmacológico (biguanidas, tiazolinedionas, sulfonilureas, análogos GLP-1, inhibidores de la DPP-4, iSLGT-2 y meglitinidas) de manera que coincidieran con los resultados obtenidos con los criterios de búsqueda planteados. Se incluyeron estudios que en su condición de “reclutamiento” se encontraban en reclutamiento activo, activo pero no reclutando (en seguimiento), terminado (se completó tempranamente el reclutamiento y el seguimiento) o completado (no está reclutando y ya se completó el último seguimiento). Se encontraron 3 estudios en pacientes diabéticos con falla cardíaca y 7 estudios en pacientes con falla cardíaca (con o sin diabetes mellitus) en quienes se evalúan diferentes intervenciones (antidiabéticos orales). Más de la mitad de estos estudios se realizan en pacientes con fracción de eyección preservada.

Metodología de los estudios incluidos (tablas 1 y 2)

Tabla 1.

Pacientes con diabetes mellitus y falla cardiaca que reciben antidiabéticos

Intervención	Estudio	Epónimo	Patrocinador	Año	Diseño	Fase
Sotagliflozina	Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Post Worsening Heart Failure	SOLOIST-WHF Trial	Sanofi	FI: 11 de junio de 2018FF: junio de 2021	AleatorizadoAsignación paralela con enmascaramiento cuádrupleMulticéntricoFase 3	Reclutamiento
Ertugliflozina	Effect of Ertugliflozin on Cardiac Function in Diabetes	ERTU-GLS	Soo Limet al. MSD Korea Ltd.	FI: 1 de junio de 2019FF: 30 de octubre de 2020	AleatorizadoAsignación paralela con enmascaramiento cuádrupleUnicéntricoFase 3	Reclutamiento
Pioglitazona + Dapagliflozina	Effect of Dapagliflozin Plus Low Dose Pioglitazone on Hospitalization Rate in Patients With HF and HFpEF	N/A	Hamad Medical Corporation	FI: marzo de 2019FF: diciembre de 2021	AleatorizadoAsignación paralela con enmascaramiento simpleUnicéntricoFase 3	Sin reclutamiento

Tabla 2.

Pacientes con falla cardíaca (con o sin diabetes mellitus) que reciben antidiabéticos

Intervención	Estudio	Epónimo	Patrocinador	Año	Diseño	Fase
Empagliflozina	EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction	EMPEROR-Reduced	Boehringer Ingelheim	FI: 6 de marzo de 2017FF: 20 de julio de 2020	AleatorizadoAsignación paralela con enmascaramiento dobleMulticéntricoFase 3	Reclutamiento
Empagliflozina	EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction	EMPEROR-Preserved	Boehringer Ingelheim	FI: 2 de marzo de 2017FF: 9 de noviembre de 2020	AleatorizadoAsignación paralela con enmascaramiento dobleMulticéntricoFase 3	Reclutamiento
Empagliflozina	Evaluate the Effect of 12 Weeks Treatment of Once Daily EMPagliflozin 10 mg Compared With Placebo on ExeRcise Ability and Heart Failure Symptoms, In Patients With Chronic HeArt FaiLure With Reduced Ejection Fraction (HFrEF)	EMPERIAL-reduced)	Boehringer Ingelheim	FI: 20 de marzo de 2018FF: 7 de octubre de 2019	AleatorizadoAsignación paralela con enmascaramiento dobleMulticéntricoFase 3	Completado
Empagliflozina	90-day Superiority Trial to Evaluate the Effect on Clinical Benefit, Safety and Tolerability of Once Daily Oral EMPagliflozin 10 mg Compared to Placebo, Initiated in Patients Hospitalised for acUte Heart faiLure (de Novo or Decompensated Chronic HF) Who Have Been StabilisEd	EMPULSE	Boehringer Ingelheim	FI: 5 de marzo de 2020FF: 3 de julio de 2021	AleatorizadoAsignación paralela con enmascaramiento dobleMulticéntricoFase 3	No reclutando
Empagliflozina	Mechanistic Cardiac Magnetic Resonance Study to Investigate the Effects of Empagliflozin Treatment on Cardiac Physiology and Metabolism in Patients With Heart Failure	EMPA-VISION	Boehringer Ingelheim	FI: 1 de marzo de 2018FF: 15 de abril de 2020	AleatorizadoAsignación paralela con enmascaramiento dobleUnicéntricoFase 3	Reclutamiento
Dapagliflozina	Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Reducing CV Death or Worsening Heart Failure in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction (HFpEF)	DELIVER	AstraZeneca	FI: 27 de agosto de 2018FF: 22 de junio de 2021	AleatorizadoAsignación paralela con enmascaramiento cuádrupleMulticéntricoFase 3	Reclutamiento
Dapagliflozina	Study Evaluating the Effect of Dapagliflozin on Exercise Capacity in Heart Failure Patients With Preserved Ejection Fraction	DETERMINE-preserved	AstraZeneca	FI: 4 de abril de 2019FF: 3 de julio de 2020	AleatorizadoAsignación paralela con enmascaramiento tripleMulticéntricoFase 3	Reclutamiento

Características de la población y objetivo primario (tablas 3 y 4)

Tabla 3.

Pacientes con diabetes mellitus y falla cardiaca que reciben antidiabéticos

Intervención	Comparador	n	Población (tipo falla cardiaca/diabetes mellitus)	Objetivo primario
Sotagliflozina	Placebo	4.000	18 a 85 añosFalla cardiaca crónica agudamente descompensadaDM2	Reducción de mortalidad cardiovascular y morbilidad (compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por falla cardiaca) en pacientes hemodinámicamente estables
Ertugliflozina	Placebo	120	20 a 75 añosFalla cardiaca estadio BDM2	Cambio en strain longitudinal global (medición: base, 12 semanas y 24 semanas)
Pioglitazona + Dapagliflozina	Placebo	648	18 a 80 añosFalla cardiaca con FEVI > 50%DM2	Tiempo a primera hospitalización (> 24 horas de infusión intravenosa de diurético) por falla cardíaca posterior al inicio de la intervención.

Tabla 4.

Pacientes con falla cardíaca (con o sin diabetes mellitus) que reciben antidiabéticos

Intervención	Comparador	n	Población (tipo falla cardiaca/diabetes mellitus)	Objetivo primario
Empagliflozina	Placebo	3.600	18 añosFalla cardiaca crónica con FEVI < 40%Presencia o no de DM2	Desenlace compuesto primario: tiempo a primer evento cardiovascular adjudicado de muerte u hospitalización por falla cardiaca en pacientes con falla cardiaca y FEVI reducida.
Empagliflozina	Placebo	5.750	18 añosFalla cardiaca crónica con FEVI > 40%Presencia o no de DM2	Desenlace compuesto primario: tiempo a primer evento cardiovascular adjudicado de muerte u hospitalización por falla cardiaca en pacientes con falla cardiaca y FEVI preservada.
Empagliflozina	Placebo	312	>18 añosFalla cardiaca crónica FEVI < 40%Presencia o no de DM2	Cambio de base a 12 semanas en la capacidad de ejercicio medido en la distancia de la caminata de 6 minutos.
Empagliflozina	Placebo	500	>18 añosFalla cardiaca de novo o falla cardiaca crónica agudamente descompensadaPresencia o no de DM2	Desenlace compuesto jerárquico: tiempo a muerte, número de eventos de falla cardíaca, tiempo a primer evento de falla cardíaca, cambio en el KCCQ-CSS de base hasta 90 días del tratamiento.
Empagliflozina	Placebo	86	>18 añosFalla cardíaca crónica con FEVI >50% o < 40%Presencia o no de DM2	Cambio de la razón PCr/ATP en reposo de base y a las 12 semanas, medido por 31P MRS
Dapagliflozina	Placebo	4.700	40 a 130 añosFalla cardíaca crónica con FEVI > 40%Presencia o no de DM2	Tiempo a primera aparición de cualquiera del compuesto: muerte cardiovascular, hospitalización por falla cardíaca, visita urgente por falla cardíaca (urgencias o visita ambulatoria)
Dapagliflozina	Placebo	500	40 a 150 añosFalla cardíaca crónica FEVI > 40%Presencia o no de DM2	Cambio en la caminata de 6 minutos medida de base y a la semana 16.

KCCQ-CSS: cuestionario de calidad de vida de miocardiopatías de Kansas: PCR: fosfocreatina. ATP: adenosín trifosfato. 31 P MRS: resonancia magnética por espectroscopia 31 P.

Conclusión

En la actualidad se realizan varios estudios con i-SGLT2 que buscan demostrar su beneficio en la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con insuficiencia cardiaca con función reducida y preservada, independiente de la presencia de diabetes mellitus tipo 2. También se llevan a cabo estudios a nivel fisiológico (fase 2) para entender otros mecanismos por los cuales este grupo farmacológico ha contribuido a la disminución de la morbilidad. No se encontraron estudios de fase 3 que incluyeran grupos farmacológicos diferentes a los i-SGLT2, excepto con pioglitazona (tiazolidinediona) en combinación con dapagliflozina en pacientes con falla cardiaca y fracción de eyección preservada.

Conflicto de intereses

Ninguno.