Se han propuesto técnicas ecocardiográficas avanzadas como el strain longitudinal global por ecocardiografía bidimensional speckle tracking para la detección de alteraciones precoces de la función sistólica del ventrículo izquierdo. La evaluación de la reproducibilidad del strain longitudinal global es fundamental para su aplicación clínica en diferentes escenarios.
ObjetivoEstimar la reproducibilidad del strain longitudinal global del ventrículo izquierdo en individuos de un estudio de cohorte del Brasil.
MétodosLa reproducibilidad del strain longitudinal global del ventrículo izquierdo fue evaluada mediante lectura y análisis de imágenes de ecocardiografía de una muestra aleatoria de 50 participantes de la línea de base del Estudio Longitudinal de Salud del Adulto (ELSA-Brasil).
ResultadosLos participantes tenían una edad promedio de 49,7±7,3 años, 54% eran mujeres y la media del strain longitudinal global fue –19,5%±1,9%. La reproducibilidad interobservador de la medida del strain longitudinal global mostró un coeficiente de variación de 7,4% y un coeficiente de correlación intraclase de 0,76 (IC 95%: 0,61, 0,86). El análisis del acuerdo interobservador de las medidas del strain longitudinal global mediante el método de Bland & Altman evidenció un promedio de diferencias de 0,1%±1,4% y unos límites de acuerdo superior de 2,9 e inferior de –2,7.
ConclusionesHubo una reproducibilidad adecuada de las medidas del strain longitudinal global del ventrículo izquierdo en participantes del ELSA-Brasil y los valores fueron similares a los reportados en otros estudios epidemiológicos longitudinales. Los hallazgos refuerzan la utilidad del strain longitudinal global como un índice clínico de deformación miocárdica, capaz de detectar alteraciones subclínicas de la contractilidad miocárdica.
Advanced echocardiography techniques, such as the global longitudinal strain using two-dimensional ultrasound speckle tracking, have been proposed for the detection of early changes in the left ventricular systolic function. The evaluation of the reproducibility of left ventricular global longitudinal strain is essential for its clinical application in different scenarios.
ObjectiveTo determine the reproducibility of left ventricular global longitudinal strain in individuals from a Brazil cohort study.
MethodsThe reproducibility of left ventricular global longitudinal strain was evaluated by the reading and analysis of echocardiograph images of a random sample of 50 participants of the baseline Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil).
ResultsThe mean age of the participants was 49.7±7.3 years, of whom 54% were women, and the mean global longitudinal strain was –19.5%±1.9%. The inter-observer reproducibility of the mean global longitudinal strain, had a coefficient of variation of 7.4%, and an intra-class correlation of 0.76 (95% CI: 0.61 – 0.86). The analysis of the inter-observer agreement of the global longitudinal strain measurements using the Bland and Altman method showed a mean differences of 0.1%±1.4%, and upper and lower limits of agreement of 2.9 and –2.7, respectively.
ConclusionsThere was adequate reproducibility of the left ventricular global longitudinal strain measurements in participants of the ELSA-Brasil study, and the values were similar to those reported in other longitudinal epidemiological studies. The findings reinforce the use of the global longitudinal strain as a clinical marker of myocardial deformation, capable of detecting subclinical changes in myocardial contractility.
La función miocárdica depende básicamente de tres aspectos principales: contracción de los cardiomiocitos, propiedades de relajación del miocardio y sincronicidad electromecánica1. El cálculo de la fracción de eyección (FE) es la medida indirecta más usada para estimar la contracción miocárdica. Aunque la FE es el método más utilizado, se sabe que este parámetro tiene baja sensibilidad para la valoración exhaustiva de la contractilidad miocárdica y para caracterizar alteraciones subclínicas de la función sistólica del ventrículo izquierdo debido a dependencia angular, calidad y orientación de la imagen, condiciones de carga y geometría ventricular a partir de ecocardiografía bidimensional2,3.
El desarrollo de técnicas ecocardiográficas avanzadas como el strain longitudinal global por ecocardiografía bidimensional speckle tracking (2D-EST) ha fortalecido la capacidad de valorar la disfunción subclínica del ventrículo izquierdo mediante una evaluación cuantitativa y más completa del desempeño del miocardio3–5. El strain longitudinal global medido por 2D-EST es un índice clínico de deformación miocárdica, que se define como el cambio fraccional en longitud de un segmento del miocardio, normalmente relacionado con la longitud al final de la diástole. Este índice proporciona la oportunidad de cuantificar tanto la magnitud como el tiempo de deformación regional, sistólico y diastólico6–8.
Estudios recientes demuestran grandes ventajas con el uso del strain longitudinal global por 2D-EST en el diagnóstico de isquemia9,10 o en la detección precoz de cardiotoxicidad en pacientes tratados con quimioterapia11. El strain longitudinal global es una herramienta de fácil uso y de gran poder diagnóstico para la evaluación de la función ventricular izquierda, más sensible que la FE por ecocardiografía convencional2,3,8. Sin embargo, tiene algunas limitaciones como la dependencia de calidad y parámetros de adquisición de imagen ecocardiográfica y la variabilidad de los valores por múltiples equipos y programas disponibles por varios fabricantes4,12,13.
Estudios previos han examinado la reproducibilidad de las medidas de strain basadas en 2D-EST en muestras predominantemente pequeñas o de poblaciones de referencia14–16. En consecuencia, los datos disponibles sobre reproducibilidad del strain longitudinal global en contextos comunitarios y en estudios de cohorte aún son escasos15,17. En esta perspectiva, conocer previamente la reproducibilidad del strain longitudinal global constituye una oportunidad importante para la aplicación clínica de esta medida. Para esto se utilizan datos de participantes del Estudio Longitudinal de Salud del Adulto (ELSA-Brasil) para estimar la reproducibilidad intra e interobservador del strain longitudinal global del ventrículo izquierdo.
MétodosPoblación de estudioELSA-Brasil es un estudio de cohorte de 15.105 funcionarios (hombres y mujeres de 35-74 años, activos o pensionados) de universidades públicas e instituciones de investigación localizadas en seis estados de Brasil, cuyo principal propósito es proporcionar datos para orientar políticas públicas relacionadas con el control y manejo de enfermedades cardiovasculares, diabetes y otras enfermedades crónicas no transmisibles en adultos. La evaluación basal de los participantes del estudio se hizo entre agosto de 2008 a diciembre de 2010. El diseño, los detalles metodológicos y el perfil de la cohorte han sido publicados previamente18,19. ELSA-Brasil fue aprobado por los comités de ética e investigación de las instituciones involucradas y todos los participantes proporcionaron su consentimiento informado por escrito18,20.
Los exámenes de ecocardiografía fueron ofrecidos a todos los centros de investigación en la línea de base; fueron prioritarios en aquellos participantes que pertenecían a una muestra aleatoria predefinida de ELSA-Brasil, diseñada para estudios suplementarios de la cohorte. En los individuos mayores de 60 años, el examen fue opcional para cada centro de acuerdo con la disponibilidad local de recursos. Para la lectura y análisis de strain longitudinal global, se seleccionaron al azar 50 participantes de la muestra aleatoria de la cohorte. Se excluyeron participantes con imágenes ecocardiográficas inadecuadas y/o faltantes para 2D-EST y presencia de arritmias (ejemplo: fibrilación auricular).
Ecocardiografía bidimensionalLos exámenes estuvieron a cargo de ecocardiografistas expertos quienes siguieron las recomendaciones de las Sociedades europea y norteamericana de Cardiología21,22. Las imágenes se obtuvieron a través de un equipo idéntico (Aplio XG, Toshiba Corporation, Toshigi, Japón) con un transductor sectorial de 2,5MHz. Se seleccionaron secuencias de tres latidos cardíacos consecutivos en cada ventana ecocardiográfica y se registraron en formato digital para luego ser transferidas al centro de lectura de ecocardiografía de ELSA-Brasil, junto con un formato de adquisición de imagen que reportaba acerca de la calidad de la imagen y la evaluación de hallazgos preliminares.
Todos los estudios fueron valorados y leídos de manera enmascarada en el centro de lectura para parámetros ecocardiográficos estándares, bajo un protocolo pre-especificado en una estación de trabajo (ComPACS Review Station 10.5, Medimatic Solutions Srl, Italia)18,23.
Medición del strain longitudinal globalLa evaluación cuantitativa de la deformación miocárdica del ventrículo izquierdo mediante el strain longitudinal global siguió las guías y recomendaciones actuales para 2D-EST4,22, utilizando un software disponible comercialmente (2D Cardiac Performance Analysis©, TomTec-ArenaTM 1.2 Imaging Systems, Unterschleißheim, Alemania) y validado previamente24–26.
La metodología speckle tracking realiza seguimiento de puntos o huellas y puede definirse como el rastreo de puntos que forman la imagen bidimensional. Estos puntos también se denominan marcas acústicas digitales. Cada marca digital es formada por un pequeño conjunto de imágenes en escala gris, cuya disposición es única y caracteriza una porción particular del miocardio, denominada patrón de seguimiento (speckle pattern)5–7.
El software 2D-EST rastrea patrones de seguimiento a lo largo del borde endocárdico durante todo el ciclo cardíaco. Posteriormente, las medidas de strain son calculadas automáticamente en seis segmentos para cada proyección: apical cuatro cámaras (a4c), apical tres cámaras (a3c) y apical dos cámaras (a2c), y presentadas como pico promedio de acortamiento y expresadas en porcentaje5–7. El strain longitudinal mide la deformación en el sentido base-ápex de la cavidad, es decir, el acortamiento de la cámara. En vista de que la longitud final de la cavidad (sistólica) es menor que la longitud inicial (diastólica), el porcentaje de la deformación es negativo6–8.
Para el análisis del strain longitudinal global, los bordes endocárdicos fueron rastreados al final de la diástole en las vistas a4c y a2c. El final de la diástole fue delimitado por el complejo QRS o a través del cierre de la válvula mitral. Para este estudio de reproducibilidad, la medida primaria de interés es el strain longitudinal global del ventrículo izquierdo, que corresponde al promedio de los valores de strain de los 12 segmentos (a4c y a2c) regionales del ventrículo izquierdo: inferoseptal basal, inferoseptal medio, septal apical, lateral apical, anterolateral medio, inferior lateral basal, inferior basal, inferior medio, inferior apical, anterior apical, anterior medio y anterior basal. Las mediciones de strain longitudinal global tuvieron un tiempo promedio de duración de 10 a 15 minutos por participante y fueron realizadas por dos evaluadores con diferentes grados de experiencia. El evaluador 1 (WCM), investigador con menos experiencia, recibió un entrenamiento de dos meses en el centro de lectura de ecocardiografía de ELSA-Brasil, relacionado con la técnica ecocardiográfica 2D-EST y siguiendo un protocolo estandarizado. El evaluador 2 (ABSS) es investigador especialista en el área de Cardiología y con formación avanzada en la metodología 2D-EST. Cada uno hizo dos mediciones de strain longitudinal global del ventrículo izquierdo de cada participante, con un intervalo de tiempo de dos semanas entre cada una de ellas.
La figura 1 muestra ejemplos representativos de las curvas de deformación miocárdica del ventrículo izquierdo generadas por análisis de imagen de strain en la vista apical cuatro cámaras hechas por cada uno de los evaluadores.
Ejemplos de medidas de strain obtenidos para la vista apical 4 cámaras: (A) Evaluador 1. (B) Evaluador 2. Las líneas coloreadas representan las curvas de strain para cada uno de los seis segmentos regionales del ventrículo izquierdo; la línea punteada representa el strain longitudinal global (SLG) del ventrículo izquierdo.
Los datos se presentan como media±desviación estándar (DE) para variables continuas y como número total y proporción para variables categóricas. Se utilizaron varios métodos estadísticos para analizar las fuentes de variabilidad y las medidas de reproducibilidad. Inicialmente se calcularon los coeficientes de variación (CV) intra- e interobservadores del strain longitudinal global. Posteriormente se calculó el coeficiente de correlación intraclase (CCI) de la medida del strain longitudinal global con sus respectivos intervalos de confianza (IC) del 95% tanto para análisis intra- e interobservadores, mediante el método de modelo mixto de dos vías con efecto fijo para el evaluador27. Por último, se determinó el nivel de acuerdo interobservador de las medidas de strain longitudinal global usando los límites de acuerdo del 95% de Bland & Altman28. Los análisis estadísticos se efectuaron en Stata® 11.1.
ResultadosLa tabla 1 muestra las características sociodemográficas y clínicas de los 50 participantes incluidos en el estudio, quienes tenían una edad promedio de 49,7±7,3 años, el 54% eran mujeres y la media de strain longitudinal global fue –19,5%±2,1%. La presión arterial sistólica y diastólica media de los participantes fue 121±19 y 75±11mm Hg, respectivamente. En general, el 32% eran hipertensos, 6% fumadores, 8% obesos, 10% tenían diabetes, 30% síndrome metabólico de acuerdo con la definición y criterios de la declaración interina conjunta para población de origen europeo29 y el 4% tenía enfermedad coronaria prevalente.
Características sociodemográficas y clínicas de los participantes. Muestra aleatoria, ELSA-Brasil (n=50)
| Característica | Media±DE o N (%) |
|---|---|
| Parámetros sociodemográficos | |
| Edad (años) | 49,7±7,3 |
| Sexo | |
| Femenino | 27 (54) |
| Raza/color de piel | |
| Blanca | 18 (36) |
| Negra | 11 (22) |
| Pardos/otros | 21 (42) |
| Parámetros clínicos y de laboratorio | |
| Índice de masa corporal (kg/m2) | 25,0±3,7 |
| Colesterol total (mg/dl) | 213,4±39,2 |
| Colesterol HDL (mg/dl) | 58,9±15,7 |
| Presión arterial sistólica (mm Hg) | 121±19 |
| Presión arterial diastólica (mm Hg) | 75±11 |
| Hábito de fumar | |
| Nunca fumó | 32 (64) |
| Exfumador | 15 (30) |
| Fumador | 3 (6) |
| Obesidad | 4 (8) |
| Diabetes mellitus | 5 (10) |
| Síndrome metabólico* | 15 (30) |
| Hipertensión arterial | 16 (32) |
| Enfermedad coronaria prevalente | 2 (4) |
DE: desviación estándar; HDL: high-density lipoprotein
Las medidas de reproducibilidad del strain fueron similares en las vistas a4c y a2c. La reproducibilidad intraobservador del strain longitudinal global en los dos evaluadores se muestra en la tabla 2. El CV fue menor para el evaluador 1 (5,4%) mientras que el CCI fue mayor para el evaluador 2 (0,86, IC 95%: 0,77, 0,92). La reproducibilidad interobservador de la medida de strain longitudinal global se presenta en la tabla 3. Los resultados muestran un CV de 7,4% y un CCI de 0,76 (IC 95%: 0,61 - 0,86).
Reproducibilidad intraobservador del strain longitudinal global del ventrículo izquierdo. Muestra aleatoria, ELSA-Brasil (n=50)
| Evaluador | Medida 1 SLG, % Media±DE | Medida 2 SLG, % Media±DE | CV, % | CCI (IC 95%) |
|---|---|---|---|---|
| Evaluador 1 | 19,2±1,7 | 19,5±1,9 | 5,4 | 0,83 (0,73 - 0,90) |
| Evaluador 2 | 19,2±2,2 | 19,4±2,2 | 6,0 | 0,86 (0,77 - 0,92) |
SLG: strain longitudinal global; DE: desviación estándar; CV: coeficiente de variación; CCI: coeficiente de correlación intraclase; IC: intervalo de confianza.
Reproducibilidad interobservador del strain longitudinal global del ventrículo izquierdo. Muestra aleatoria, ELSA-Brasil (n=50)
| Medida de strain | Evaluador 1 Media±DE | Evaluador 2 Media±DE | CV, % | CCI (IC 95%) |
|---|---|---|---|---|
| SLG, % | 19,5±1,9 | 19,4±2,2 | 7,4 | 0,76 (0,61 – 0,86) |
SLG: strain longitudinal global; DE: desviación estándar; CV: coeficiente de variación; CCI: coeficiente de correlación intraclase; IC: intervalo de confianza.
El análisis del acuerdo interobservador de las medidas de strain longitudinal global mediante el método de Bland & Altman, mostró un promedio de diferencias distribuido de manera normal, cercano a cero (0,1%±1,4%) y unos límites de acuerdo estrechos (fig. 2), superiores a 2,9 e inferiores a –2,7.
Discusión
En esta cohorte multicéntrica de individuos de edad media, el mayor estudio de cohorte en adultos de Brasil, se estimó la reproducibilidad intra- e interobservador del strain longitudinal global del ventrículo izquierdo, medido a través de ecocardiografía speckle tracking. Hubo reproducibilidad adecuada y nivel de acuerdo de las medidas de strain longitudinal del ventrículo izquierdo en participantes del ELSA-Brasil y los valores fueron similares a los reportados en otros estudios epidemiológicos longitudinales.
Las mediciones de strain miocárdico mediante ecocardiografía speckle tracking se han usado para evaluar la función del ventrículo izquierdo en individuos con factores de riesgo cardiovascular como hipertensión arterial30, diabetes mellitus31, obesidad32,33, dislipidemia34 y síndrome metabólico5,35. Asimismo, estudios previos han mostrado que el strain longitudinal global del ventrículo izquierdo, tiene un valor pronóstico superior que la FE para predecir mortalidad2,36 y eventos cardiovasculares36–38. A partir de estas evidencias, se puede inferir que el strain longitudinal global es una herramienta de fácil uso, de gran poder diagnóstico para la evaluación de la contractilidad miocárdica y de utilidad clínica en la comprensión y predicción del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, tiene algunas limitaciones como la interpretación subjetiva del evaluador y la variabilidad de los valores por múltiples programas y versiones comerciales de software disponibles para su medición4,12,13.
En relación a la reproducibilidad del strain longitudinal global medido por ecocardiografía speckle tracking, la literatura describe reportes de estudios con muestras pequeñas14,16 y algunos resultados en estudios de cohorte de base comunitaria15,17. Recientemente, Tognon et al.39 evaluaron la reproducibilidad de medidas relacionadas con la función ventricular izquierda en el ELSA-Brasil, usando ecocardiografía bidimensional convencional. Los hallazgos mostraron que la reproducibilidad interobservador de la FE del ventrículo izquierdo fue similar a la reproducibilidad interobservador del strain longitudinal global del ventrículo izquierdo mediante ecocardiografía speckle tracking, evidenciada en el presente estudio.
En la tabla 4 se observan los valores de reproducibilidad intra- e interobservador presentados en el ELSA-Brasil, los cuales son semejantes a los resultados de otros estudios epidemiológicos similares15,17,40–42. Ejemplos de estos últimos son el estudio Framingham Offspring15, que identificó una excelente reproducibilidad intraobservador del strain longitudinal global reportando un CCI de 0,92 (IC 95%: 0,81 - 0,97) y buena reproducibilidad interobservador con un CCI de 0,84 (IC 95%: 0,64 - 0,93). Por otro lado, el estudio NOMAS (Northern Manhattan Study)17 mostró resultados semejantes de reproducibilidad interobservador [CCI de 0,85 (IC 95%: 0,66 - 0,94)] e intraobservador [CCI de 0,82 (IC 95%: 0,60 - 0,93)]. Los hallazgos del ELSA-Brasil mostraron resultados similares a los anteriores estudios15,17 y a otros estudios epidemiológicos40,41, encontrándose un CCI de 0,86 (IC 95%: 0,77 - 0,92) y un CCI de 0,76 (IC 95%: 0,61 - 0,86) para reproducibilidad intra- e interobservador, respectivamente.
Comparación de la reproducibilidad del strain longitudinal global del ventrículo izquierdo del ELSA-Brasil con otros estudios epidemiológicos
| Estudio | n | Reproducibilidad intraobservador del strain longitudinal global | Reproducibilidad interobservador del strain longitudinal global | ||
|---|---|---|---|---|---|
| CV, % | CCI (IC 95%) | CV, % | CCI (IC 95%) | ||
| ELSA-Brasil | 50 | 6,0 | 0,86 (0,77 - 0,92) | 7,4 | 0,76 (0,61 - 0,86) |
| CARDIAC | 40 | 6,6* | 0,79* (0,72 - 0,84) | 10,4 | 0,55 (0,29 - 0,73) |
| MESA | 30 | - | 0,87 (0,75 - 0,94) | - | 0,84 (0,69 - 0,92) |
| Framingham offspring | 20 | 5,0 | 0,92 (0,81 - 0,97) | 4,0 | 0,84 (0,64 - 0,93) |
| NOMAS | 20 | 8,4 | 0,82 (0,60 - 0,93) | 9,2 | 0,85 (0,66 - 0,94) |
| ARIC | 20 | 7,7 | - | - | - |
CV: coeficiente de variación; CCI: coeficiente de correlación intraclase; IC: intervalo de confianza; CARDIAC: The Coronary Artery Risk Development in Young Adults study; MESA: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis; NOMAS: Northern Manhattan Study; ARIC: The Atherosclerosis Risk in Communities study
La reproducibilidad del strain longitudinal del ventrículo izquierdo también ha sido evaluada en estudios con población saludable. En ese contexto, investigadores del estudio HUNT43, un subestudio de individuos sanos de un estudio de base poblacional de Noruega (Nord-Trøndelag Health study), encontraron una excelente concordancia interobservador del strain longitudinal global del ventrículo izquierdo (coeficiente de Bland & Altman=0,02). En otro estudio de adultos voluntarios caucásicos sanos44, se identificó que el strain longitudinal del ventrículo izquierdo presentó adecuada reproducibilidad intra- e interobservador con valores de CCI de 0,88 y 0,63, respectivamente. Recientemente, los hallazgos de Menting et al.45 mostraron baja variabilidad entre las medidas de strain longitudinal global del ventrículo izquierdo (CV intraobservador=2,7% y CV interobservador=4,2%).
Una fortaleza del estudio es que las medidas de strain fueron hechas con un software comercial que realiza análisis speckle tracking para imágenes generadas de cualquier tipo de equipo de ecocardiografía. Adicionalmente, cuando se compararon los resultados de reproducibilidad del strain longitudinal del ventrículo izquierdo con varios estudios epidemiológicos longitudinales, se encontró que el ELSA-Brasil fue uno de los estudios con mayor número de participantes (n=50) para la evaluación de reproducibilidad de este índice clínico de deformación miocárdica. Aunque estudios previos14–17 han reportado variabilidad de las medidas de strain entre los diversos equipos y fabricantes, una vez el método fue estandarizado e implementado, los algoritmos de las medidas fueron modificados para disminuir la variabilidad y mejorar su reproducibilidad4,12,13. Para el conocimiento actual, éste es el primer estudio de cohortes que reporta valores de reproducibilidad del strain longitudinal global del ventrículo izquierdo para población adulta brasilera. Sin embargo, este estudio también tiene algunas limitaciones. Sólo se reportaron valores de reproducibilidad para el strain longitudinal global del ventrículo izquierdo y no para otros planos ortogonales (radial y circunferencial) que componen la mecánica y función ventricular izquierda. Además, el strain longitudinal global del ventrículo izquierdo se obtuvo mediante imágenes de un único tipo de ecógrafo y los valores de strain no se pueden extrapolar a otros equipos de ecocardiografía. Nuevos estudios deberían evaluar la reproducibilidad del strain longitudinal entre los diversos equipos disponibles13, con el fin de mejorar la aplicabilidad clínica de estas medidas y su uso en grandes estudios multicéntricos utilizando diferentes fabricantes de máquinas y software de ecocardiografía.
ConclusionesEste estudio muestra que las medidas de strain longitudinal global del ventrículo izquierdo hechas por evaluadores expertos entrenados en la metodología speckle tracking son reproducibles en el ELSA-Brasil y los valores fueron similares a los reportados en otros estudios epidemiológicos longitudinales. Esta información será de crucial importancia para el seguimiento a largo plazo de la función ventricular de los participantes de la cohorte. Los hallazgos refuerzan la utilidad del strain longitudinal global como un índice clínico de deformación miocárdica, capaz de detectar alteraciones subclínicas de la contractilidad miocárdica.
FinanciaciónEl ELSA-Brasil fue financiado por el Ministerio de Salud de Brasil (Departamento de Ciencia y Tecnología), el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación de Brasil (Financiadora de Estudos e Projetos - grants 01 06 0010.00, 01 10 0643.00 RS, 01 06 0212.00 BA, 01 06 0300.00 ES, 01 06 0278.00 MG, 01 06 0115.00 SP, 01 06 0071.00 RJ), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) y Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) [grant 1407742 (Dr. Cañon-Montañez)].
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesNinguno.
A todos los participantes del ELSA-Brasil, por su valiosa contribución a este estudio.