El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada clínicamente por ojo y boca secos, acompañados de manifestaciones extraglandulares como edema de glándulas submandibulares y parotidomegalia. La prevalencia varía en diferentes estudios epidemiológicos del 5 al 30%, dependiendo de la población estudiada. La xeroftalmia es más común en mujeres y su frecuencia incrementa con la edad. Cuando evaluamos un paciente con síndrome de Sjögren, debemos tener en cuenta diagnósticos diferenciales que pueden simular esta patología, como causas locales, sistémicas que incluyen metabólicas, infecciosas, medicamentosas, infiltrativas y malignas. Es necesario el estudio de otras causas para decidir si la terapia dirigida puede ser benéfica y evitar riesgos de eventos adversos en pacientes con síndrome sicca no autoinmune. Se realizó una revisión narrativa sobre los diagnósticos diferenciales en el espectro de paciente con síndrome seco a través de búsqueda de la literatura en las bases de datos PubMed y Google Scholar.
Sjögren's syndrome is a systemic autoimmune disease clinically characterised by dry eye and mouth accompanied by extra-glandular manifestations such as oedema of the submandibular glands and parotidomegaly. The prevalence of dry eye varies from 5% to 30% in different epidemiological studies, depending on the studied population. Xerophthalmia is more common in women and its frequency increases with age. When evaluating a patient with Sjögrens syndrome, differential diagnoses with disease that can simulate this pathology must be taken into account, such as local, systemic causes that include metabolic, infectious, medicinal, infiltrative, and malignancy. The study of other causes is necessary to decide whether targeted therapy can be beneficial and avoid risks of adverse events in patients with non-autoimmune sicca syndrome. A narrative review was conducted on the differential diagnoses in the spectrum of patients with ‘dry syndrome’ using a literature search in the PubMed and Google Scholar databases.
El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad crónica autoinmune sistémica que tiene manifestaciones glandulares y extraglandulares. Henrik Sjögren usó el término «síndrome sicca» en 19 pacientes en 19331.
La presentación clínica es heterogénea, afecta más a mujeres, los síntomas secos (glandulares) están enmarcados por xeroftalmia2 y su frecuencia incrementa con la edad3. En general, el 25% de los pacientes atendidos por oftalmólogos reporta síntomas secos4 y de estos el 92% tiene sensación de cuerpo extraño y el 14% tiene ulceraciones corneales. Existe asociación entre mayor severidad de ojo seco y compromiso articular inflamatorio en SS5.
MétodosPara la presente revisión narrativa no sistemática se realizó una búsqueda de la literatura en las bases de datos de PubMed y Google Scholar usando los términos MeSH: «Sjogren syndrome», «sicca syndrome», «keratoconjunctivitis sicca», «differential diagnosis», desde 1968 hasta el año 2020.
ResultadosLa búsqueda fue limitada al idioma inglés, para artículos de revisión, reportes de casos y estudios de cohorte, y se obtuvo un total de 933 artículos. Después de la evaluación de los títulos y resúmenes, se escogieron 50 artículos relevantes (2 artículos clásicos, 22 revisiones narrativas, 9 reportes de casos y 17 estudios de cohorte) (fig. 1).
Discusión
En el 2007 se definió la enfermedad por ojo seco como un trastorno multifactorial de la película lagrimal causado por deficiencia de lágrima o evaporación excesiva, una mayor osmolaridad de la película lagrimal por inflamación de la superficie ocular que causa daño a la superficie ocular interpalpebral y que se asocia con síntomas de disconfort ocular6.
El síndrome de ojo seco puede tener dos explicaciones fisiopatológicas locales (tabla 1):
- 1.
Deficiencia acuosa, como en el caso de defectos de producción lagrimal, obstrucción del ducto de la glándula lagrimal y bloqueo reflejo de producción acuosa.
- 2.
Evaporativa, por deficiencia de la función de las glándulas de Meibomio, desórdenes de la apertura ocular y de la velocidad del parpadeo, preservantes de fármacos tópicos, lentes de contacto y enfermedad de la superficie ocular6.
Causas comunes de xeroftalmia
| Deficiencia acuosa |
| Síndrome de Sjögren |
| Ojo seco relacionado con la edad |
| Medicamentos sistémicos (antihistamínicos, betabloqueadores, antiespasmódicos, diuréticos) |
| Obstrucción del conducto lagrimal (penfigoide cicatricial, penfigoide de mucosas, tracoma, eritema multiforme, quemaduras) |
| Pérdida de sensibilidad ocular con hiposecreción refleja (diabetes mellitus, cirugía corneal, lentes de contacto, lesión de nervio trigémino) |
| Infiltración de glándula lagrimal (sarcoidosis, linfoma, sida, enfermedad por IgG4, rechazo contra huésped) |
| Deficiencia evaporativa |
| Disfunción de glándula meibomiana (blefaritis posterior) |
| Exoftalmos, mala aposición del párpado, deformidad del párpado |
| Disminución del parpadeo |
| Trastornos de la superficie ocular (deficiencia de vitamina A, toxicidad por medicamentos tópicos, lentes de contacto, conjuntivitis alérgica) |
Los mecanismos fisiopatológicos del ojo seco están dados por insuficiencia acuosa de la lágrima, aumento de la evaporación y disfunción de la glándula de Meibomio, o bien la coexistencia de todos los anteriores. La alteración de la glándula de Meibomio se ha relacionado con hiperandrogenismo y regulación a la baja del factor de crecimiento derivado de la insulina, lo que se ha visto de manera más frecuente en pacientes con SS, en comparación con otros síndromes secos7,8.
El uso combinado de herramientas como el índice de enfermedad de superficie ocular (OSDI, por sus siglas en inglés), el test de Schirmer, la tinción corneal con fluoresceína y el tiempo de rotura de la película lagrimal puede acercar a la etiología y ubicar al paciente en el grupo de la causa para establecer la mejor terapia9,10.
La xerostomía tiene una prevalencia reportada del 0,9 al 64,8%9. Los factores de riesgo son sexo femenino, edad avanzada, uso de medicamentos, tabaquismo y hospitalización11,12.
En el diagnóstico diferencial de xerostomía se encuentra la glosodinia o síndrome de boca ardiente que puede explicarse por los siguientes factores13:
- a.
Locales (candidiasis, glositis migratoria benigna, reacciones a materiales dentales)
- b.
Sistémicos (deficiencias nutricionales, disturbios hormonales, anemia, diabetes mellitus)
- c.
Psicógenos (ansiedad, depresión)
- d.
Neurogénicos (alteraciones en nervios periféricos, niveles de dopamina).
La etiopatogénesis parece relacionarse con neuropatía periférica de fibra pequeña, neuropatía del trigémino subclínica y dolor central posiblemente relacionado con inhibición dopaminérgica deficiente14.
El alivio temporal después de comer o beber es casi patognomónico del síndrome de boca ardiente. Los criterios diagnósticos son15,16:
- 1.
Dolor en la boca presente diariamente y persistente durante la mayor parte del día.
- 2.
La mucosa oral es de apariencia normal.
- 3.
Se han excluido las enfermedades locales y sistémicas.
Es uno de los desórdenes más comunes de las glándulas submandibulares y se caracteriza por la obstrucción del sistema ductal debido a varios factores. Aunque un sialolito es la causa común, estos son difíciles de detectar. Se caracteriza asimismo por historia de edema doloroso recurrente y periódico de la glándula, cálculos submandibulares o defecto de llenado y dilatación del conducto de Wharton, apariencia histopatológica de infiltración periductal de linfocitos, células plasmáticas, neutrófilos y eosinófilos17.
Causas sistémicas de síntomas secos (tabla 2)MetabólicasDiabetes mellitus (DM)Manifestaciones como queratopatía, ulceración trófica y defecto corneal epitelial persistente se presentan en pacientes con DM, lo que se explica por disfunción autonómica y alteraciones en la aldolasa reductasa, enzima de la vía del sorbitol. Solo el 2,5% de los pacientes con DM cursa con SS18.
Causas comunes de xerostomía
| Sistémicas |
| Diabetes mellitus |
| Hipotiroidismo |
| Tiroiditis autoinmune |
| Orbitopatía de Graves |
| Hipoandrogenismo |
| Deficiencia de vitaminas A y D |
| Menopausia |
| Infecciosas |
| Infección por virus linfotrópico tipo 1 HTLV1 |
| Infección por virus de la inmunodeficiencia humana |
| Hepatitis B y C |
| Autoinmunes |
| Artritis reumatoide |
| Lupus eritematoso sistémico |
| Esclerosis sistémica |
| Cirrosis biliar primaria/hepatitis autoinmune |
| Granulomatosas |
| Sarcoidosis |
| Tuberculosis |
| Mixtas |
| Enfermedad por IgG4 |
| Amiloidosis |
| Hemocromatosis |
| Enfermedad de injerto contra huésped |
| Radiación |
| Displasia ectodérmica |
La vitamina D estimula las células de la inmunidad innata, desempeña un rol importante en la inhibición de la autorreactividad y regula la intensidad de la respuesta activando las células T reguladoras19. Cuando se presenta baja interacción de vitamina D y sus receptores en las células dendríticas se libera interferón gamma que favorece la infiltración linfocítica tisular característica del SS19. El déficit de vitaminas A y D se ha relacionado con disminución en el tiempo de rotura de lágrima y xeroftalmia. Adicionalmente, los pacientes con insuficiencia de vitamina D y SS presentan mayor número de manifestaciones extraglandulares como linfoma y neuropatía periférica19.
Hipoandrogenismo y menopausiaLas alteraciones hormonales están ampliamente relacionadas con la disfunción de las glándulas de Meibomio que tienen receptores para esteroides sexuales. La deficiencia de estrógenos influye en la caída de la producción de todos los componentes de la película lagrimal, incluida la capa acuosa, los lípidos y la mucina. Variaciones en niveles de testosterona pueden asimismo alterar el componente lipídico de la película lagrimal20.
Enfermedad autoinmune tiroidea (EAT)El SS y la EAT en sus dos formas, tiroiditis autoinmune y enfermedad de Graves, han sido ampliamente relacionados, hasta en el 30%. Rojas-Villarraga et al. describieron en 1.083 pacientes que esta fue la asociación de entidades autoinmunes más común, de tal manera que hay datos que revelan que el SS puede presentarse 10 veces más frecuente en pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune21. La presencia de anticuerpos antinucleares positivos en EAT puede ser un predictor de SS en el futuro. Existe correlación patológica entre las dos entidades: en ambas se presenta infiltración linfocítica tisular y sobreexpresión de HLA clase II haplotipo B8 y DR322.
InfecciosasInfección por virus linfotrópico tipo 1 (HTLV1) y virus de inmunodeficiencia humana (VIH)Los síntomas secos pueden estar presentes en el 0,5% de todos los pacientes con VIH, sin embargo, son más frecuentes en infección neonatal por VIH, hasta en el 10%23. Difiere en que los linfocitos T CD8 son los que predominan en la infiltración glandular y la ausencia de anticuerpos positivos, por lo demás es indistinguible de SS. En el escenario de la infección VIH se ha denominado síndrome de linfadenopatía infiltrativa difusa24,25.
Infección por virus hepatitis C (VHC)Una de las manifestaciones extrahepáticas de la infección por VHC es el SS, reportado en el 5-55% de los casos y explicado por:
- a)
Asociación de VHC con crioglobulinemia mixta
- b)
Tropismo del VHC por las glándulas salivales26.
Afecta al 1% de la población mundial. Con frecuencia, se presenta con disfunción de glándulas lagrimales y salivales. Los pacientes con AR pueden presentar coexistencia con SS. La prevalencia de síntomas secos oscila entre el 30 y el 50%; los pacientes con AR que reúnen criterios clasificatorios para SS se sitúan entre el 4 y el 31%27,28.
Lupus eritematoso sistémico (LES)Más del 75% de pacientes con LES presentan xerostomía. La coexistencia de SS y LES se ha encontrado en uno de cada 3 de pacientes con LES29.
Cirrosis biliar primariaEl SS y sus síntomas se han observado en entre el 47 y el 73% de los pacientes. Existen concordancias fisiopatológicas en estas dos entidades, como la pérdida de la tolerancia inmunológica, la presencia de autoantígenos, la infiltración celular tisular por los linfocitos T CD4 y la epitelitis de ductos biliares y salivales30.
Esclerosis sistémica (SSc)Por tratarse de una enfermedad esclerótica crónica con depósitos de matriz extracelular del tejido conectivo y anormalidades vasculares que causan hipoxia y fibrosis de capilares, de ductos y acinos, de glándulas lagrimales y salivales, está asociada con xerostomía31. Los síntomas secos son comúnmente observados en entre el 68 y el 83%. Sin embargo, solo el 14% de los pacientes reúne criterios clasificatorios para SS28.
GranulomatosasExiste disbalance entre linfocitos LTh1 y macrófagos que generan una cascada inflamatoria caracterizada por el aumento de la permeabilidad tisular, influjo celular y proliferación celular local, lo cual lleva a la formación de granulomas. Se han documentado casos de coexistencia de SS y sarcoidosis32.
Ramos-Casals et al. presentaron 53 casos en los cuales, luego del examen histopatológico, se confirmó el diagnóstico de sarcoidosis y sucoexistencia con SS en 28 de ellos. Se identificó que estos pacientes tenían mayor prevalencia de manifestaciones sistémicas como artralgias, fatiga y adenopatías. La biopsia de glándula salivar, junto con la elevación de los niveles de enzima convertidora de angiotensina producidos por las células epitelioides del granuloma e hipercalcemia, son hallazgos más en relación con esta entidad32.
Mansour et al. identificaron a 5 pacientes con características tanto clínicas como histológicas de SS y sarcoidosis33.
Las glándulas salivales pueden estar afectadas por sarcoidosis en el 6% de los casos. Esto produce dolor, aumento del tamaño y disminución del flujo de saliva, lo que conlleva xerostomía marcada. Así, en la biopsia podrían observarse los granulomas, pero esto solo sucede en el 50% de los pacientes34.
TuberculosisLa tuberculosis como enfermedad granulomatosa puede causar hipofunción de la glándula salivar y con ello generar xerostomía. Los pacientes pueden experimentar xerostomía y edema de glándulas salivales con formación de granulomas o formación quística35.
Medicamentos (tabla 3)Los medicamentos tópicos y sistémicos por interacción con receptores tisulares pueden causar xerostomía y xeroftalmia36. Esta es una consideración muy importante para tener en cuenta en el enfoque inicial de los síntomas secos. La incidencia de estos efectos puede variar en aparición y en intensidad.
Medicamentos relacionados con síntomas secos
| Clasificación | Categoría | Medicamentos |
|---|---|---|
| Sedantes | Benzodiacepinas | Alprazolam, diazepam, lorazepam, oxazepam, triazolam |
| Antihistamínicos | Primera generación | Clemastina, dimenhidrinato, difenhidramina |
| Segunda generación | Cetirizina, desloratadina fexofenadina, levocetirizina, loratadina | |
| Antiparkinsonianos | Varios | Amantadina, benztropina bromocriptina, carbidopa, levodopa, pramipexole, rasagilina, ropinirole, selegilina |
| Antihipertensivos | α-agonistas | Clonidina, metildopa |
| β-bloqueadores | Acebutolol, atenolol, bisoprolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, pindolol, propranolol, timolol | |
| Calcioantagonistas | Amlodipino, diltiazem, isradipino, nifedipino nimodipino, verapamilo | |
| Inhibidores ECA | Benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril | |
| Antidepresivos | Inhibidores de recaptación de serotonina | Fluoxetina, escitalopram, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram |
| Antidepresivos atípicos | Bupropión, duloxetina, venlafaxina, mirtazapina, trazodona | |
| Antidepresivos tricíclicos | Amitriptilina clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina |
Más de 400 medicamentos pueden causar disfunción de las glándulas salivales y el 80% de los medicamentos prescritos comúnmente pueden ocasionar xerostomía, cuya incidencia y severidad son directamente proporcionales al número de medicamentos que consume un paciente. Se ha descrito que el 35% de los pacientes mayores de 65 años consumen 5 o más medicamentos36.
Los síntomas secos son comúnmente observados con el uso de antihipertensivos (e.g., diuréticos, calcio-antagonistas, alfa- y betabloqueadores), antidepresivos (tricíclicos), relajantes musculares, hipnóticos, opioides, benzodiacepinas y antihistamínicos.
Se ha descrito SS con hipofunción salival severa como complicación de terapia con inhibidores de check-point en 4 pacientes tratados con ipilimumab y nivolumab37. También se ha reportado ojo seco y boca seca en estudios clínicos de inhibidores de check-point, con una incidencia que varía entre el 3 y el 24%38.
MixtasEnfermedad relacionada con IgG4 (ER-IgG4)Se describe infiltración tisular linfoplasmocítica T y B densa, fibrosis estoriforme (un patrón de fibrosis parecido a la rueda de carro irregular) y flebitis obliterante.
La demostración de células plasmáticas IgG4 positivas es necesaria para la consideración diagnóstica. Se produce además aumento del tamaño de glándulas salivales, lagrimales y ganglios39,40.
AmiloidosisEnfermedad generada por el depósito extracelular de proteína fibrilar autóloga. Puede detectarse en biopsia de grasa subcutánea, mucosa rectal y glándula salival, siendo esta última la segunda en mejor sensibilidad y especificidad para el diagnóstico.
Puede acompañarse de compromiso oral en forma de macroglosia (10-40%), nódulos orales amiloides y boca seca debido a la infiltración o destrucción de glándulas salivales. Existe relación entre amiloidosis y xerostomía41,42.
En la biopsia, la tinción con rojo de Congo permite la identificación de la birrefringencia verde de fibrillas bajo luz polarizada, lo que es patognomónico y representa el estándar de oro para diferenciar la flebitis por depósitos de proteínas de amiloide30.
HemocromatosisDefinida como condición patológica por sobrecarga de hierro en órganos vitales de causa primaria o hereditaria. Los órganos más comúnmente afectados son el hígado, el corazón y las glándulas endocrinas. El depósito de hierro en glándulas salivales causa hiposalivación43,44.
Enfermedad de injerto contra huéspedPor lo general, en el trasplante de médula ósea, al parecer se presenta reacción inmunológica a los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad que se expresa como una infiltración linfocítica de ganglios y glándulas45,46.
RadiaciónSe presenta respuesta inmunológica a los antígenos liberados tras el daño tisular ocasionado por la radioterapia. La radioterapia de cabeza y cuello puede inducir atrofia acinar e inflamación crónica de las glándulas salivales, mediante apoptosis y necrosis de las células epiteliales glandulares, lo cual genera xerostomía severa e induce dificultades para masticar, tragar y hablar, así como aumento en la incidencia de candidiasis47.
A la semana de iniciada una irradiación de 10Gy disminuye el flujo salivar de un 60 a 90%48.
Importancia de la biopsia de las glándulas salivales para el diagnóstico diferencialSe estima que en la cavidad oral hay alrededor de 1.000 glándulas salivales menores en localización retromolar, palatina, lingual, labial y bucal. La accesibilidad de estas hace que la biopsia de glándula salivar menor sea un procedimiento rutinario relativamente sencillo y que aporta información crucial desde el punto de vista de diagnóstico, estado de enfermedad, cambios con intervenciones terapéuticas y diagnóstico de entidades que generan síndrome seco y que no son SS, como amiloidosis, sarcoidosis, enfermedad relacionada con IgG4 y hemocromatosis neonatal.
El Grupo de Estudio de la Comunidad Europea para SS (ECSGDCSS, por sus siglas en inglés) promueve la conducta de hacer más biopsias de glándulas salivales menores y menos de parótidas, a no ser que se tenga otra sospecha clínica como la de linfoma que es más frecuente en la parótida.
La clasificación de Chisholm y Mason49 es la más aceptada. En ella se analizan 4mm2 de biopsia y se define un foco como un infiltrado de más de 50 linfocitos agrupados. Se establecen los siguientes grados:
- •
Grado I: ausencia de infiltración linfocitaria
- •
Grado II: moderada infiltración linfocitaria de forma difusa
- •
Grado III: presencia de un solo foco de infiltración linfocitaria y moderada atrofia acinar
- •
Grado IV: presencia de dos o más focos de infiltración y severa atrofia acinar
Un mayor número de células B o centros germinales se relaciona con el inicio de la enfermedad a edad más temprana y se ha planteado como predictor de buena respuesta al tratamiento con anti-CD2050.
Hallazgos de fibrosis y atrofia pueden estar más en relación con etapa menopáusica o edad avanzada.
ConclusionesLos síntomas secos son motivo de consulta frecuente, por lo que es vital tener en cuenta que el SS no es el único diagnóstico que los explica. Existe gran variedad de diagnósticos diferenciales que pasan por condiciones patológicas locales y sistémicas de tipo inflamatorio, infeccioso, enfermedades crónicas y alteraciones metabólicas, entre otros.
El abordaje del paciente con síntomas secos debe ir de la mano de la historia clínica y el examen físico meticuloso, ya que pequeños detalles pueden hacer la diferencia para el diagnóstico de certeza. Este, en general, termina en la realización de biopsia de glándula salival, estándar de oro para el diagnóstico. No todos los síntomas secos son equivalentes de SS y este trasciende sequedad.
FinanciaciónNinguna.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de interés.
