Los síndromes paraneoplásicos neurológicos son un grupo de trastornos poco frecuentes y heterogéneos que afectan al sistema nervioso y que ocurren en pacientes con una neoplasia maligna, generalmente oculta. Presentamos el caso de una mujer diagnosticada de encefalitis límbica paraneoplásica con presencia de anticuerpos anti-Hu que permitió diagnosticar un cáncer de pulmón oculto.
Paraneoplastic neurologic syndromes are a group of disorders, rare and heterogeneous, affecting the nervous system and usually occur in occult cancer patients. We report the case of a woman diagnosed with paraneoplastic limbic encephalitis and presence of anti-Hu antibodies that allowed to detect occult lung cancer.
Los síndromes paraneoplásicos neurológicos (SPN) son un grupo de trastornos, poco frecuentes y heterogéneos, que afectan al sistema nervioso y que ocurren en pacientes con una neoplasia maligna, generalmente oculta. Se originan en menos del 1% de todos los pacientes con cáncer1. Estos síndromes están mediados por mecanismos inmunológicos, por lo que podemos detectar determinados anticuerpos, denominados anticuerpos onconeuronales, en el suero o en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de estos pacientes2. Algunos de estos anticuerpos son muy específicos de determinados síndromes y suelen asociarse a un grupo reducido de neoplasias3.
La encefalitis límbica paraneoplásica (ELP) es una de las formas de presentación más frecuente del síndrome de encefalomielitis paraneoplásica, un tipo de SPN. Se asocia a anticuerpos contra antígenos intracelulares, como anti-Hu (ANNA1), anti-Ma2, anti-anfifisina y anti-CV2. Los anticuerpos anti-Hu se dirigen contra antígenos intracelulares de células tumorales y neuronales presentes en todo el neuroeje, por lo que la ELP en estos pacientes suele encuadrarse dentro del síndrome de encefalomielitis/neuronopatía sensitiva anti-Hu4. Estos marcadores se asocian, principalmente, a carcinoma microcítico de pulmón5.
Caso clínicoPresentamos el caso de una mujer diagnosticada de ELP con presencia de anticuerpos anti-Hu que permitió diagnosticar un cáncer de pulmón oculto.
Mujer de 53 años que ingresó en el servicio de neurología por cuadros de desorientación, lentitud mental, decaimiento, alucinaciones, somnolencia e inestabilidad durante los últimos 3 meses. Paciente con diabetes y síndrome depresivo, fumadora y bebedora importante. En la exploración neurológica la paciente se encontraba obnubilada, parcialmente orientada, con tendencia al sueño, bradipsiquia, nistagmo vertical, disartria e imposibilidad para la marcha. Se solicitó estudio analítico completo destacando un aumento de alanina aminotransferasa: 85 U/l (10-50), enolasa neuroespecífica: 23,5 ng/ml (<17) y péptido liberador de progastrina (ProGRP): 122pg/ml (un punto de corte de 65 con un 95,4% de especificidad y de 150 con una especificidad del 100%). La serología infecciosa del virus herpes simple, varicela zoster y enterovirus fue negativa; tampoco se observaron alteraciones en el estudio bioquímico y citológico del LCR. Se realizó una resonancia magnética craneal en la que se detectaron lesiones talámicas inespecíficas. La ausencia de hallazgos significativos en la resonancia, el alcoholismo crónico y la presencia de 3 de los 4 criterios clínicos de encefalopatía de Wernicke6 permitieron realizar un diagnóstico de sospecha de encefalopatía de Wernicke e iniciar un tratamiento con tiamina.
La falta de respuesta al tratamiento de la paciente llevó a ampliar el estudio, y se solicitó la determinación de anticuerpos onconeuronales en suero para la detección de anticuerpos intracelulares, y en el LCR para determinados anticuerpos indetectables en suero como anti-Tr y anti-NMDA, detectándose anticuerpos anti-Hu por inmunofluorescencia indirecta (fig. 1A) que se confirmaron en suero por immunoblotting (fig. 1B).
Los anticuerpos neuronales se determinaron por inmunofluorescencia indirecta con anticuerpos IgG sobre cerebelo de mono a dilución 1/10 y 1/100, detectándose fluorescencia granular en los núcleos de las células neuronales compatible con la presencia de anticuerpos anti-Hu (Euroimmun, Luebeck, Alemania). Este resultado se confirmó con inmunoblot recombinante, que detecta anticuerpos anti-Hu, Yo, Ri, PNMA2/Ta, CV2, y anfifisina, detectando reacción frente al antígeno recombinante Hu (Neuronal Antigens Profile 2 EL, Euroline, Euroimmun, Luebeck, Alemania).
Este hallazgo permitió establecer como diagnóstico principal encefalomielitis paraneoplásica, iniciándose un tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas a dosis elevadas. La presencia de anticuerpos anti-Hu orientó a la búsqueda de un posible tumor oculto. Se realizó una TAC torácica y abdominal donde se observó una masa tumoral parahiliar izquierda de 2,2×1,6cm, con una extensión pulmonar al mismo lóbulo y adenopatía hiliar homolateral, sin otras lesiones a distancia, hallazgos que se confirmaron en la PET-TAC.
En el estudio anatomopatológico de las lesiones, tras la realización de 2 fibrobroncoscopias con cepillado y lavado broncoalveolar, se observaron elementos celulares con alteraciones madurativas que se interpretaron como atipia celular sugerente de neoplasia maligna, pero tan indiferenciada que no permitió establecer su estirpe. El estudio inmunohistoquímico no fue concluyente. El diagnóstico histológico fue de neoplasia maligna sin diferenciación citológica, carcinoma de pulmón versus linfoma.
El diagnóstico diferencial entre carcinoma de pulmón y linfoma se basó en la clínica, los antecedentes personales de fumadora importante y los resultados analíticos con aumento sérico de enolasa neuroespecífica, ProGRP y anticuerpos anti-Hu positivos en el LCR. Se aceptó así el diagnóstico de carcinoma microcítico de pulmón en el contexto de un síndrome paraneoplásico tipo ELP.
Se descartó realizar ningún otro procedimiento diagnóstico y el tratamiento con cirugía. Se planteó llevar a cabo tratamiento quimioterápico, pero fue rechazado por la familia a consecuencia del estado en el que se encontraba la paciente. La evolución fue desfavorable, falleciendo a las pocas semanas.
DiscusiónEl interés del caso que se presenta radica en la utilidad de los anticuerpos onconeuronales en el diagnóstico de tumores ocultos, ya que suelen preceder a la aparición de un tumor. En este caso, la presencia de los anticuerpos anti-Hu ha contribuido a descartar la primera sospecha clínica de encefalopatía de Wernicke, permitiendo reorientar el caso, detectar una neoplasia oculta y realizar el diagnóstico diferencial al no ser concluyente el estudio anatomopatológico.
La ELP es un SPN asociado, en la mayoría de los casos, a la presencia de anticuerpos anti-Hu7. Alrededor del 80% de los pacientes con anticuerpos anti-Hu presentan cáncer de pulmón microcítico, aunque también se han detectado en cáncer de próstata y neuroblastoma, entre otros8. Por otro lado, un estudio reciente sugiere que en ausencia de anticuerpos anti-Hu los anticuerpos anti-subunidad B1 del receptor B del ácido-gamma amino butírico podrían ser los anticuerpos más comunes en pacientes con encefalitis límbica y cáncer microcítico de pulmón9. La mayoría de pacientes con anticuerpos anti-Hu son varones, fumadores, con mal pronóstico y severa alteración neurológica5,1.
Los anticuerpos onconeuronales, por tanto, son útiles marcadores de diagnóstico de SPN y también, en algunos casos, pueden poner de manifiesto una neoplasia maligna oculta, lo que facilita un diagnóstico y un tratamiento precoces10. En este caso la presencia de anticuerpos anti-Hu, además de confirmar el diagnóstico de encefalomielitis paraneoplásica, sirvió para detectar un tumor de pulmón oculto y ayudar en su diagnóstico.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Este artículo tiene la conformidad de la AEBM y de la AEFA como Recomendación Profesional en al ámbito del Laboratorio Clínico.
