Las enfermedades cardiovasculares (ECV) constituyen una de las principales causas de morbimortalidad en la sociedad occidental actual, suponiendo su prevención y tratamiento en torno al 15% del gasto sanitario total en España1,2. Entre los principales factores de riesgo cardiovascular (FRCV), el tabaquismo, el sedentarismo, los inadecuados hábitos dietéticos, la hipertensión arterial y las dislipemias, se consideran FRCV modificables. A este respecto, la Organización Mundial de la Salud señala que estos FRCV son responsables del 80% de los casos de cardiopatía coronaria y de enfermedad cerebrovascular, y que su prevención podría reducir hasta en un 75% la mortalidad por ECV3,4.

Las dislipemias, fundamentalmente la hipercolesterolemia, se consideran factores mayores o causales en el desarrollo de las ECV5, así como una de las dianas terapéuticas más sensibles a las medidas de prevención y control6,7. Los resultados del Estudio sobre Nutrición y Riesgo Cardiovascular en España publicados en el 20128, revelaron que el 50% de la población española presentaba una concentración de colesterol total sérico (CT) superior a 200mg/dL, de los cuales un 45% tenía una concentración de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) superior a 130mg/dL, no observándose diferencias importantes por sexo. Además, el 25% de los varones y el 26% de las mujeres tenían una concentración de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) inferior a 40 y 50mg/dL, respectivamente. Así mismo, el 23% de los varones y el 12% de las mujeres tenían una concentración de triglicéridos (TG) mayor o igual a 150mg/dL.

Las principales guías internacionales sobre el Manejo de las Dislipemias y Prevención Cardiovascular9–11, coinciden en señalar como objetivo terapéutico fundamental la reducción de la concentración sérica de c-LDL, mientras que los niveles de c-HDL y TG son considerados como moduladores de riesgo, pero no objetivos terapéuticos per se. Una de las principales novedades incluida en la reciente actualización de la Guía Europea de Prevención Cardiovascular10 es la identificación de un grupo de pacientes de muy alto riesgo vascular, en el que, por primera vez, se incluyen los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) avanzada (estadios 4-5). A pesar del importante incremento en la morbimortalidad cardiovascular y en la prevalencia de FRCV descrito en pacientes con ERC terminal en diálisis (ERCT) en relación a la población general, tradicionalmente la ERC no se había considerado en las recomendaciones generales para el tratamiento de la dislipemia. Estas nuevas directrices se producen en consonancia con las recomendaciones de las guías internacionales del consorcio Kidney Disease: Improving Global Outcomes para la Evaluación y Manejo de la ERC12. Ambas guías sugieren que estos pacientes deberían ser objeto de un plan integral y sistematizado de reducción del riesgo que incluirá, entre otros, el control óptimo de la diabetes, la presión arterial y el perfil lipídico, siendo la meta terapéutica para el c-LDL una concentración ≤ 70mg/dL10,12.

En este contexto, una correcta interpretación del perfil lipidico será imprescindible para el adecuado diagnóstico y seguimiento de individuos con alto riesgo cardiovascular, tanto en la población general como en pacientes con ERCT, y esto solo podrá llevarse a cabo desde el conocimiento de la naturaleza de la variación biológica (VB) de los lípidos y las lipoproteínas séricas. La VB se define como una fluctuación aleatoria inherente a la concentración sérica de un analito debida a un equilibrio entre el recambio metabólico y la regulación homeostática, pudiendo distinguirse dos componentes: la VB intraindividual y la VB interindividual. La VB intraindividual se define como una fluctuación aleatoria alrededor de un punto de ajuste homeostático, mientras que la VB intraindividual se define como la diferencia entre los puntos de ajuste homeostáticos de los individuos13,14. Estos datos de VB han sido utilizados con diversos propósitos, entre los que se encuentran la evaluación de la utilidad de los valores de referencia poblacionales a través del índice de individualidad (II)13,14, la obtención de las especificaciones de calidad analítica15 y la estimación del valor de referencia del cambio (VRC), el cual proporciona información sobre cuál es el cambio mínimo necesario para que las diferencias entre dos resultados consecutivos de un individuo sean consideradas clínicamente significativas16. El VRC estimado a partir de individuos sanos se emplea de forma habitual en el seguimiento de pacientes con patologías crónicas, si bien, la patología subyacente puede alterar tanto del punto de ajuste homeostático de un analito como la variación en torno a ese punto, por lo que su empleo podría no ser apropiado17. Por ello, en los últimos años se han publicado un número creciente de estudios sobre VB para marcadores bioquímicos en diversas condiciones patológicas, como por ejemplo, en pacientes trasplantados renales para la detección precoz de rechazo18.

La naturaleza de la variación biológica del CT, c-HDL y TG ha sido ampliamente estudiada en individuos sanos, encontrándose en las bases de datos internacionales de variación biológica19. Sin embargo, y a pesar de su relevancia en la valoración del riesgo cardiovascular, la bibliografía disponible para el c-LDL y el colesterol ligado a lipoproteínas de muy baja densidad (c-VLDL) es escasa e incompleta en individuos sanos y, hasta la fecha, inexistente en pacientes con ERCT.

El objetivo de este estudio ha sido establecer los datos de VB para el c-LDL y el resto de magnitudes del perfil lipídico tanto en individuos sanos como en pacientes con ERCT y, a partir de estos, calcular el VRC, el II y las especificaciones de calidad deseables.

La tabla 2 recoge los componentes de VB (CVI, CVG) obtenidos para cada una de las magnitudes estudiadas, tanto en individuos sanos como en pacientes con ERCT, así como el II, los VRC y las especificaciones de calidad deseables derivadas de estos datos de VB. Así mismo, en la tabla 2 se muestran la mediana y el rango, el coeficiente de variación analítica intraensayo (CVA) y el número de datos disponible tras la eliminación de outliers. El porcentaje de datos eliminado fue inferior al 2%, distribuyéndose uniformemente entre los sujetos.

La mediana de la concentración sérica de TG (123mg/dL [1,4 mmol/L]) y c-VLDL (24,6mg/dL [0,6 mmol/L]) observada en pacientes con ERCT fue significativamente superior a la observada en individuos sanos (71,5mg/dL [0,8 mmol/L]; 14,3mg/dL [0,4 mmol/L]), mientras que la concentración de c-HDL fue significativamente inferior (44,1mg/dL [1,1 mmol/L] en pacientes con ERCT; 61,7mg/dL[1,6 mmol/L] en individuos sanos). Sin embargo, de acuerdo con los IC 95%, no se observan diferencias significativas en los componentes de VB (CVI y CVG) y, en consecuencia, la estimación del II, los VRC y las especificaciones de calidad son semejantes en individuos sanos y pacientes con ERCT. Como era de esperar, los VRC asimétricos (positivo y negativo) calculados a partir del método logarítmico muestran valores consistentes con el VRC obtenido a partir del enfoque tradicional, tanto en individuos sanos como en pacientes con ERCT.

Para evaluar el potencial efecto del tiempo en tratamiento de HD sobre la concentración de los lípidos y las lipoproteínas séricas, la cohorte de pacientes con ERCT se dividió en dos grupos. En el primer grupo se incluyeron aquellos pacientes con un tiempo en HD inferior a un año (grupo 1: 8 mujeres, un hombre; rango de edad: 31-75 años), mientras que en el segundo grupo se incluyeron aquellos en tratamiento de HD desde hacía más de un año (grupo 2: 3 mujeres, 6 hombres; rango de edad: 34-75 años). La tabla 3 recoge los valores de las medianas (IQR), el rango y los componentes de VB obtenidos en ambos grupos para cada uno de los parámetros estudiados. La comparación de las medianas de los dos grupos mostró un decremento estadísticamente significativo en la concentración de CT y c-HDL en función del tiempo en tratamiento de HD (p<0,05). Por contra, no se observaron diferencias en los datos de VB obtenidos en ambos grupos.

Las ECV constituyen la principal causa de mortalidad y morbilidad en los países desarrollados, considerándose un problema de salud de primer orden. En el caso de pacientes con ERCT este problema es aún más acuciante ya que la tasa de mortalidad cardiovascular es entre 10 y 20 veces superior a la de la población general22. Una correcta interpretación del perfil lípidico, tanto en la población general como en pacientes con ERCT, es clave para la correcta identificación y seguimiento de individuos de alto riesgo. El VRC, obtenido a partir de los datos de VB, ha mostrado ser una herramienta altamente eficaz en la interpretación de la significación clínica de los cambios en las magnitudes bioquímicas de un individuo13,16. Sin embargo, el uso de VRC estimados a partir de los datos de VB obtenidos en individuos sanos puede no ser apropiado para el seguimiento de pacientes con patologías crónicas, ya que la enfermedad puede alterar la naturaleza de la VB de la magnitud estudiada. En este estudio hemos generado datos de VB para el c-LDL y el resto de magnitudes del perfil lipídico tanto en individuos sanos como en pacientes con ERCT y, a partir de ellos, hemos calculado los VRC y el resto de parámetros derivados.

La mediana de la concentración de c-LDL observada en individuos sanos se encontraba ligeramente por encima del valor considerado como óptimo por la guía NCEP ATP III11 para la prevención de ECV, si bien los valores encontrados para CT y c-HDL podían considerarse óptimos para individuos sin otros FRCV asociados. Las concentraciones de TG y c-VLDL observadas en pacientes con ERCT fueron significativamente superiores a las observadas en individuos sanos, mientras que la concentración de CT fue inferior, si bien esta diferencia no alcanzaba significación estadística. Estos hallazgos concuerdan con los estudios publicados sobre dislipemia en pacientes con ERCT, en los que la HD generalmente se asocia con concentraciones de CT y c-LDL normales o bajas, atribuidas a la malnutrición asociada a la diálisis, e hipertrigliceridemia, probablemente debida a una acumulación de lipoproteínas ricas en TG, como el c-VLDL23. Así mismo, nuestro estudio muestra que un mayor periodo en el programa de HD parece estar relacionado con una disminución en la concentración de CT y c-HDL, posiblemente debido a un mayor deterioro en el estado nutricional24.

A pesar de las diferencias en las concentraciones de los lípidos y las lipoproteínas séricas, no se observaron diferencias significativas en los componentes de VB obtenidos en los pacientes con ERCT y los individuos sanos. Los CVI obtenidos para CT, c-HDL y c-LDL fueron significativamente menores a los encontrados para TG y c-VLDL. Estas diferencias parecen indicar la presencia de unos mecanismos de regulación homeostática menos estrictos, por lo que las concentraciones de TG y c-VLDL estarían más influenciadas por variaciones fisiológicas o dietéticas. El CVI obtenido para el c-LDL directo es similar tanto al obtenido como al publicado para el c-LDL calculado mediante la fórmula de Friedewald. Esta similitud puede ser explicada por el hecho de que la mayoría de los sujetos estudiados (11 sujetos sanos, 13 pacientes con ERCT) presentaban una concentración de TG inferior a 200mg/dL, valor a partir del cual la fórmula de Friedewald pierde validez25. Por otra parte, este hecho nos ha impedido estimar los componentes de VB para el colesterol no-HDL, parámetro considerado como segundo objetivo terapéutico por las principales Guías de Práctica Clínica10,11. Por tanto, serían necesarios estudios adicionales en los que se incluyeran sujetos con concentraciones séricas de TG superiores a 200mg/mL, tanto para confirmar la transferibilidad de los CVI obtenidos para el c-LDL por ambos métodos como para estimar los datos de VB para el colesterol no-HDL.

La comparación de los valores absolutos de los datos de VB publicados en las bases de datos internacionales19 para lípidos y lipoproteínas séricas con los IC95% de los CVI y CVG obtenidos en nuestro estudio, tanto para individuos sanos como para pacientes con ERCT, muestra que los CVI son equivalentes a los publicados, mientras que los CVG observados son significativamente mayores. La estimación de los CVG, a diferencia de la de los CVI, es independiente del número de réplicas analizadas o del número de muestras obtenidas por individuo26, por lo que las diferencias encontradas para los CVG podrían ser atribuidas al relativamente bajo número de individuos incluidos en este estudio.

Los resultados obtenidos para el II muestran que los lípidos y las lipoproteínas séricas estudiados presentan una fuerte individualidad13,14, lo que pone de manifiesto la escasa utilidad de los valores de referencia poblacionales en la interpretación del perfil lipídico, y apoya las recomendaciones internacionales sobre el empleo de valores discriminantes fijos para el diagnóstico de hiperlipemia10–12. Al no encontrarse diferencias en los datos de VB, los VRC obtenidos en individuos sanos podrían ser aplicados en el seguimiento del perfil lipídico de los pacientes con ERCT. Estos resultados concuerdan con los datos de la bibliografía, en la que la mayoría de las magnitudes estudiadas presentan valores de CVI similares en estados patológicos y en individuos sanos, con la excepción de algunos marcadores bioquímicos específicos de órgano como, por ejemplo, la creatinina en pacientes trasplantados renales17,18. Por otra parte, el empleo de los VRC asimétricos permitiría evaluar de una forma más precisa la respuesta al tratamiento de los pacientes con dislipemia, tanto en la población general como en pacientes con ERCT. Para el c-LDL, objetivo terapéutico clave en la prevención y seguimiento de las dislipemias5–7, una adecuada adhesión al tratamiento hipolipemiante se pondría de manifiesto con una reducción en su concentración sérica de, al menos, un 21,5%. En pacientes con ERCT, debido a su característico perfil lipidico23, pueden cobrar especial importancia los VRC asimétricos para TG y c-VLDL.

Por último, el consenso europeo establece que las mejores especificaciones de calidad para un laboratorio clínico son aquellas obtenidas a partir de los datos de VB15. A consecuencia de los bajos CVI obtenidos para CT, c-HDL y c-LDL, las especificaciones de calidad deseables derivadas para la imprecisión son relativamente estrictas (I=2,7, 4,7 y 3,7%, respectivamente), si bien estas especificaciones son habitualmente alcanzables en nuestro laboratorio. Por contra, las especificaciones de calidad para la imprecisión obtenidas para TG y c-VLDL son considerablemente más permisibles (I=12,4 y 14,7%, respectivamente), por lo que para estas magnitudes el objetivo para la imprecisión debería ser el cumplimiento de las especificaciones óptimas (I [0,25CVI]=6,2 y 7,3%, respectivamente). Por otra parte, debido a los relativamente elevados CVG obtenidos, las especificaciones de calidad deseables derivadas para B y ET son superiores a las publicadas para los lípidos y lipoproteínas séricas19. Para la implantación del tratamiento de las dislipemias se utilizan valores discriminantes fijos por lo que el empleo de estos ET podría conllevar una deficitaria aplicación del mismo. Por lo tanto, para el B y el ET, son necesarias unas metas analíticas más estrictas, como las recomendadas por la NCEP11. En conclusión, hemos obtenido los datos de VB para las magnitudes habituales del perfil lipídico, tanto en individuos sanos como en pacientes con ERCT. Los lípidos y lipoproteínas séricas presentan una fuerte individualidad, lo que pone de manifiesto la escasa utilidad de los valores de referencia poblacionales, recomendándose su comparación con resultados previos del propio paciente a través del VRC. No se han encontrado diferencias significativas en los datos de VB generados para los individuos sanos y para los pacientes con ERCT, por lo que el empleo de los VRC derivados de individuos sanos es adecuado para la identificación y control de las dislipemias en este grupo de pacientes. A este respecto, el uso de los VRC asimétricos permitiría evaluar de una forma más exacta la respuesta al tratamiento hipolipemiante en los individuos dislipémicos.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.