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Breve revisión y propuesta de protocolización de empleo" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "187" "paginaFinal" => "194" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Quantitative Sensory Testing in pain assesment and treatment. 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Su uso entre los años 1997 y 2011 presentó un aumento del 56%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. A pesar de sus beneficios, la VM puede ocasionar complicaciones directas a nivel pulmonar y sistémico. Aproximadamente el 34% de los pacientes que requieren VM presentan problemas en el momento de la retirada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. El uso mayor de 7 días implica incremento de la mortalidad en un 12,1%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Para el 2020, se estima un aumento de costos asociados a VM de alrededor 64 mil millones de dólares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La disfunción diafragmática asociada a VM (DDVI) resulta ser un problema de gran impacto clínico dada su aparición temprana (en las primeras 12 a 24 h de ventilación controlada) y el porcentaje de pacientes afectados, que es aproximadamente el 64%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El término DDVI fue introducido en el año 2004 por Theodoros Vassilakopoulos y Basil J. Petrof; la definieron como la pérdida de la fuerza diafragmática relacionada específicamente al uso de VM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Demoule et al., entre otros autores, demostraron que la VM produce disfunción progresiva del diafragma y se observa con frecuencia en pacientes con enfermedades críticas como shock séptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Tradicionalmente, se han clasificado 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mecanismos de lesión pulmonar inducida por la ventilación asistida: barotrauma, volutrauma, atelectrauma y biotrauma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Sin embargo, solo el biotrauma es la forma de lesión más relacionada con procesos de DDVI. Resulta importante conocer los mecanismos fisiopatológicos que pueden desencadenar un fallo multiorgánico a causa de la DDVI con el fin de crear estrategias preventivas enfocadas a disminuir sus complicaciones. El objetivo del presente artículo es describir los mecanismos fisiopatológico del biotrauma y cómo este da origen a la disfunción diafragmática, por diversas vías que confluyen en la proteólisis o la disminución de la síntesis de las proteínas musculares, que histológicamente ha sido evidenciada como atrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Metodología</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó una revisión narrativa de la literatura no sistemática en: Clinical Key, Pubmed y Google Scholar. Los términos empleados fueron: «Diaphragmatic Dysfunction», «Mechanical Ventilation», «Biotrauma», «Proteolysis» y «Surface electromyography». Se buscaron de manera individual y se realizaron cruces usando los conectores de búsqueda «AND» y «OR». Los cruces empleados para la búsqueda finalmente fueron «Diaphragmatic Dysfunction» AND «Mechanical Ventilation» AND «Biotrauma» AND «Proteolysis» AND «Surface electromyography», OR «Diaphragmatic Dysfunction» AND «Mechanically Ventilation» AND «Biotrauma» AND «Surface electromyography», OR «Diaphragmatic Dysfunction» AND «Mechanical Ventilation» AND «Proteolysis» AND «Surface electromyography», OR «Diaphragmatic Dysfunction» AND «Mechanical Ventilation» AND «Surface electromyography», OR «Mechanic Ventilation» AND «Proteolysis» AND «Surface electromyography», OR «Diaphragmatic Dysfunction» AND «Proteolysis», OR «Mechanic Ventilation» AND «Biotrauma». A 16 de octubre del 2019 se obtuvieron 101 artículos en Pubmed, 4.209 Artículos en Google Scholar y 130 artículos en Clinical Key.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luego se procedió a realizar una revisión de los títulos y resúmenes filtrando aquellos que fueran artículos originales y que abordaran temas como la fisiopatología de la disfunción diafragmática a causa de la VM, los factores asociados y las cascadas moleculares implicadas en esta complicación. También se limitaron a una antigüedad máxima de 9 años.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, se amplió la búsqueda a través de la consulta de las referencias de los artículos identificados en la búsqueda inicial y a través de la opción «artículos similares» presentes en Pubmed. Finalmente, se seleccionaron 50 artículos, de los cuales 13 fueron anteriores a 2010 y contenían hallazgos importantes que hasta la fecha son vigentes o introducían terminología nueva. Estos manuscritos se examinaron de manera independiente por cada autor, se realizaron la redacción, la edición y la corrección de los mismos una vez acordaron los conceptos más relevantes.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Cambios histológicos de la musculatura diafragmática</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El biotrauma es un tipo de lesión pulmonar promovida por una respuesta biológica compleja que implica la activación de citocinas inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Los mecanismos por los cuales se inducen estos sistemas de proteólisis aún no están bien descritos, pero se sabe que pueden ser activados por el aumento del estrés oxidativo o la disminución del flujo sanguíneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Esta cascada puede generar lesiones en regiones pulmonares que no presentan daño mecánico y ocasionar lesiones extrapulmonares que dan origen a fallo multiorgánico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diafragma es un músculo estriado, sin embargo, tiene particularidades fisiológicas, en comparación con los músculos esqueléticos en general, que lo hacen más sensible a eventos que generen estrés oxidativo. Este músculo tiene predominio de células con oxidación lenta de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>, con un importante flujo sanguíneo y presencia de numerosas mitocondrias, con unidades motoras múltiples dependientes del nervio frénico, tolerantes a la fatiga, combinado con la presencia de fibras glucolíticas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>x que, aunque son altamente fatigables, le dan la propiedad de llevar cabo trabajo de potencia, como soportar la ventilación en ejercicio o en capacidad vital por cortos periodos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La formación y la diferenciación de fibras musculoesqueléticas diafragmáticas está estrechamente relacionada con los mecanismos conocidos de la atrofia muscular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8,12</span></a>. Su proceso de diferenciación puede ocurrir incluso antes de la inervación y en algunas uniones neuromusculares la formación ocurre tiempo después del nacimiento. Inicialmente, antes de ser inervadas, se asemejan a las células lentas tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y los receptores de acetilcolina se ubican por todo el sarcolema, siendo altamente sensibles a los neurotransmisores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La placa terminal se forma cuando la primera terminación nerviosa se conecta con una célula muscular y se van generando las asociaciones de las fibras musculares con los nervios. Los receptores de acetilcolina se agrupan en la membrana de la placa terminal muscular para facilitar dicho proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. La inervación genera cambios a nivel celular muscular, como la síntesis de isoformas de miosina, e incide en forma directa en el tipo de fibra muscular que se formará (tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>, <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b o <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>x). Las células que son inervadas por motoneuronas pequeñas darán lugar a las fibras musculares lentas (tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>) y las células inervadas por unidades motoras grandes darán origen a las fibras musculares rápidas (tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>). En el diafragma hay predominio de unidades motoras pequeñas, es decir, que habrá aumento de fibras musculares de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. La tipificación de las fibras musculares y la asociación con la inervación se han relacionado con la liberación de Ca<span class="elsevierStyleSup">++</span> a nivel sarcoplasmático. Las unidades motoras pequeñas generan potenciales de acción de baja intensidad, que liberan calcio de manera prolongada, estimulando receptores nucleares que dan origen a ARNm, lo que está asociado a la síntesis de proteínas para fibras musculares con características oxidativas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>; si la liberación de Ca<span class="elsevierStyleSup">++</span> fuera más explosiva a frecuencias de potenciales de acción más altas daría origen a fibras de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>. Hoy se cree que este calcio atraviesa la membrana nuclear generando cambios transcripcionales y postranscripcionales de estas proteínas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de las diferencias ya descritas, existen proteínas que se expresan dependiendo del tipo de fibra, como en el caso de las proteínas sarcolémicas de calcio (SERCA), las 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>subunidades de la troponina, la tropomiosina y la proteína C. Las diferencias entre los tipos de SERCA permite determinar la capacidad de velocidad de relajación entre una fibra lenta y otra rápida (SERCA 1 y SERCA 2 en fibras rápidas y lentas, respectivamente). SERCA 1 tiene mayor actividad frente a SERCA 2 y, por tanto, su recaptación de Ca<span class="elsevierStyleSup">++</span> hacia el retículo sarcoplásmico es más rápido; esto permite que las fibras lleguen al periodo de relajación en menor tiempo. Respecto a las isoformas de troponina y tropomiosina es que se condiciona la dependencia del Ca<span class="elsevierStyleSup">++</span> para permitir la contracción; las fibras lentas diafragmáticas requieren menor concentración de calcio para desarrollar tensión y esto se debe, en gran parte, a que la isoforma de troponina C solo tiene un sitio de unión de baja afinidad para el Ca<span class="elsevierStyleSup">++</span>, mientras que la isoforma de las fibras rápidas posee 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Secuencias de señalización molecular que contribuyen al desarrollo de la atrofia muscular diafragmática</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel histopatológico, la DDVI se caracteriza por presentar atrofia muscular y disminución de la síntesis proteica, con una disminución de la relación longitud-tensión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. La atrofia muscular hace referencia a la disminución del número de sarcómeros musculares causado por la inactividad muscular, enfermedades desencadenantes de caquexia (diabetes, cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, sepsis, inanición, entre otras), ayuno y atrofia asociada a la edad o sarcopenia. Como consecuencia, se produce una disminución del área transversal de la fibra muscular, se reducen la fuerza y la capacidad de potencia, y se presenta mayor resistencia a la insulina junto con aumento de fatiga muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos moleculares que dan origen a la activación de sistemas proteolíticos desencadenantes de la atrofia muscular son complejos y se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>. Se ha descrito el papel de las ligasas de ubiquitina muscular y la caspasa-3, la disminución de la actividad de la vía del factor de crecimiento insulínico/fosfoinositol 3-cinasas/proteína cinasa B (IGF/PI3K/AKT), la actividad de Forkhead box O (FOXO) y la señalización de factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-kB)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. La vía IGF/PI3K/AKT participa en la síntesis de proteínas involucradas en la hipertrofia muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Específicamente, la función de AKT es mantener la integridad y el tamaño de la fibra muscular. El IGF tipo 1 (IGF-1) es un potente estimulador de efectos mitogénicos y de crecimiento, por lo que favorece el crecimiento de miofibrillas y ayuda fortalecimiento muscular durante la realización del ejercicio físico intenso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Por su parte, PI3K regula funciones a nivel intracelular, tales como la inhibición de la apoptosis, la diferenciación celular, el metabolismo, el crecimiento, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. A nivel muscular, la subunidad p85 de PI3K, mediante la interacción de IGF con la activación del piruvato deshidrogenasa cinasa, fosforila AKT/PKB haciendo que se facilite la síntesis de proteínas mediante la activación de la cinasa P70 S6 (p70S6K) y la proteína de unión del factor de iniciación de la traducción eucariótica multisubunidad 1 (4E-BP1), regulando así la hipertrofia del músculo esquelético<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>. La reducción en la actividad de esta vía se ha asociado al desarrollo de atrofia muscular mediante la activación de la caspasa 3, expresión de genes de atrofia, como la ubiquitina ligasa atrogina, y reducción en la síntesis proteica al estimular la activación del inhibidor de traducción 4E-BP1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pérdida de la actividad de la vía PI3K/AKT también provoca la activación del factor de transcripción FOXO, específicamente la sobreexpresión de FOXO3a y la estimulación de atrogina-1, junto con factores de transcripción proteolíticos mencionados anteriormente (ubiquitin-ligasas), factores transcripcionales decisivos en el desarrollo rápido de atrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. En el año 2010 Hussain et al. realizaron un estudio para identificar la función del factor de transcripción FOXO en la activación de la vía autofagia-lisosoma (ALP) en respuesta a la VM; tomaron biopsias musculares del diafragma de pacientes ventilados y encontraron que la inducción de la vía ALP y el sistema de ubiquitina-proteasoma responsable de degradar proteínas a nivel citosólico, nuclear y miofibrilar estaban estrechamente relacionados con el aumento de expresión de genes implicados en la autofagia (atrogina-1 y MURF1) y un incremento en la oxidación de proteínas, mayor expresión y fosforilación del gen FOXO1 e inhibición de la expresión de AKT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro tipo de ubiquitina implicada es la ligasa Muscle RING-finger protein-2 de la titina (MuRF2), que se libera en los periodos de inactividad mecánica e inhibe la transcripción al exportar el factor de respuesta sérico del núcleo al mioplasma. MuRF2 también provoca la degradación proteica mediante su unión a la ubiquitina y está involucrada en la inhibición de la cascada de transmisión PI3K<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Por otra parte, Muscle RING-finger protein-1 (MuRF1) aumenta en las primeras 24 h posteriores a la inactividad muscular; esta ligasa se encarga de delimitar proteínas musculares para su posterior degeneración, entre las cuales se encuentra la titina, la miotilina, la cadena pesada de miosina y la troponina <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>. Otro factor implicado en la apoptosis muscular es la caspasa-3. Corresponde a una endoproteasa que se activa gracias a las especies reactivas de oxígeno y tiene la capacidad de desintegrar el complejo de actina-miosina, dando paso a la activación de la actividad ubiquitina-proteasoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, la señalización de NF-κB implicada en la regulación de atrofia es activada por la citocina factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. El TNF-α es una citocina inflamatoria que se produce en condiciones de desgaste muscular en los periodos de enfermedad y es un componente importante en el desarrollo de atrofia en estas condiciones puesto que es un potente activador de esta vía y posee efecto catabólico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. En concentraciones elevadas, el TNF-α se encarga de degradar mioproteínas e inhibir la diferenciación muscular. El efecto catabólico de esta citocina está determinado por NF-κB y la activación de p38 proteína cinasa activada por mitógenos (p38MAPK), la cuales elevan la actividad de la vía ubiquitina-proteasoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Además, el TNF-α produce translocación nuclear del p65, que corresponde a un componente de la familia del NF-κB, lo que genera mayor expresión de MuRF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Otro efecto del aumento de esta citocina es una mayor expresión de atrogina-1, que se produce como respuesta a la activación de la p38MAPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Descripción fisiopatológica de los factores asociados a disfunción diafragmática</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante un consenso en 1999 entre las sociedades American Thoracic Society, European Society of Intensive Care Medicine y Société de Réanimation de Langue Française se llegó a la conclusión de que existe daño pulmonar asociado a ventilador. Esto incluye daños histológicos a nivel alveolar, edema intersticial y alveolar, hemorragias alveolares, alveolitis neutrofílica, daño alveolar difuso y membranas hialinas con abundante proliferación de neumocitos tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>. Se encontró que, a medida que la lesión y la duración de la ventilación progresan, hay una compleja remodelación de la arquitectura pulmonar manifestada como fibroproliferación, formación de quistes y enfisema local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Otros efectos deletéreos evidenciados fueron cambios en la fuerza muscular, mecánica ventilatoria y asincronía con el ventilador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> se describen los factores que han sido asociados a disfunción diafragmática, como la edad, la duración y el tipo de ventilación, el estado nutricional y metabólico del paciente, algunas comorbilidades y el uso diversos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">27,28</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Edad</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El término sarcopenia hace referencia a la pérdida de la masa y fuerza muscular relacionada con el envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. La pérdida de músculo que se da a partir de los 40 años es del 8% por cada década hasta los 70 años, cuando la pérdida de masa muscular asciende al 15% por década. Existe una reducción entre el 20 y el 30% de la masa muscular (pérdida masa muscular cerca al 0,5-1,0% por año)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Una de las principales características de la sarcopenia en el músculo diafragma es la atrofia selectiva y la reducción de las fibras musculares tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>x o <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b; esto se debe a que son las fibras que generan mayor fuerza y, por tanto, son más susceptibles de lesión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Existe, además, un aumento del índice de fatiga en un 15% y una disminución de la fuerza muscular del 30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios realizados para evaluar las consecuencias de la sarcopenia en el diafragma a nivel funcional determinaron que la presión transdiafragmática máxima que se generaba mediante la maniobra de expulsión-Mueller estaba reducida entre un 13 y un 25% en el grupo poblacional entre los 65-83 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. También se determinó que las maniobras de evacuación, tales como estornudar o toser, se ven afectadas, ya que requieren mayor cantidad de fuerza muscular y en los pacientes de edad avanzada que se encuentra afectada tenían mayor predisposición al desarrollo de enfermedades respiratorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. En los músculos respiratorios existe evidencia de la disminución de la fuerza que se acompaña de una caída de 0,8 a 2,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cmH<span class="elsevierStyleInf">2</span>O/año de la presión inspiratoria máxima entre los 65 y los 85 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha postulado que, con el paso de los años, aparece remodelación de las fibras musculares, en la que las fibras de miosina rápidas son reemplazadas por isoformas de tipo lento; esto se ha asociado con los cambios en las frecuencias de descarga de los potenciales de acción y la presencia del fenómeno de denervación en las fibras musculares sarcopénicas del músculo diafragma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores que dan paso al desarrollo de la sarcopenia son diversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Entre ellos se encuentran las alteraciones en la síntesis y la degradación de proteínas, la inflamación, las alteraciones hormonales y la disfunción mitocondrial; la mayoría de estos se relacionan con el incremento del estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>, que concuerda con la teoría de los radicales libres implicados en el envejecimiento que fue propuesta por Denham Harman en 1956<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. En cuanto a la disfunción mitocondrial y su asociación con el envejecimiento, se han encontrado mutaciones y reducciones en el ADN mitocondrial, alteraciones de señalización en las vías de apoptosis, disminución en la actividad de la cadena de transporte de electrones y aumento en la producción mitocondrial de radicales libres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. El mecanismo por el cual se desarrollan todas estas alteraciones aún no es claro, pero se ha asociado al coactivador-1α del receptor-γ activado por proliferación de los peroxisomas como un factor clave en la disminución de la mitocondriogénesis presente en el envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Adicionalmente con la edad, se incrementan interleucinas (IL) implicadas en la disfunción muscular (IL-1, IL-6), así como el TNF-α, que se une a los receptores del sarcolema estimulando la síntesis de radicales libres. Así mismo, el NF-κB se encuentra elevado y su activación de forma crónica es uno de los factores más importantes en la pérdida de masa muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de la disminución de hormonas con efecto anabólico a nivel muscular, los esteroides sexuales, específicamente testosterona y estrógeno, son los más importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. La disminución de la testosterona se relaciona con la pérdida de masa y fuerza muscular en hombres y mujeres; la deficiencia de estrógenos en la mujer durante la menopausia tiene efectos parecidos. Estas 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hormonas tienen la capacidad de inhibir la síntesis de IL-1 e IL-6 y al disminuirse permiten que las interleucinas inflamatorias den paso al daño muscular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33,35</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Duración y tipo de ventilación mecánica</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modo de ventilación más utilizado es el asistida-controlado (71,6%), seguido de ventilación mandatoria intermitente sincronizada con presión de soporte (6,5%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. El modo ventilatorio es determinante, al igual que el tiempo de duración de la VM para la aparición de disfunción muscular diafragmática. La VM puede generar atrofia y debilidad diafragmática si la presión y el flujo administrado se hacen de manera excesiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Adem s, en algunos pacientes, se ha evidenciado que la atrofia diafragmática por desuso disminuye en promedio cerca del 6% al día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia indica que después de 12 h de VM controlada se presenta un aumento de la actividad de calpaína y proteasoma, y la degradación de la proteína diafragmática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. El factor de crecimiento similar a la insulina tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> (IFG-I) y la proteína 1 de diferenciación miogénica (MyoD) están implicados en la regulación, la producción y la transcripción de las proteínas contráctiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. La actividad de IFG-I y MyoD pasadas las 18-24 h de VM controlada o pasividad diafragmática presentan supresión de su actividad; tras 18 h aumenta el estrés oxidativo y la actividad de proteasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. La reducción de la sección transversal diafragmática también se observó en este periodo de VM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. El mecanismo que más se asocia a atrofia es el incremento de la proteólisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>; en animales se ha encontrado que existe además disminución de la síntesis proteica; en mayor medida, la síntesis de proteína de cadena pesada de miosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Otro problema asociado a la VM es la pérdida de la actividad eléctrica en el diafragma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Este hecho genera como consecuencia problemas en el proceso de transcripción de factores reguladores musculares, que se traducen en cambios de los tipos de fibra muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Estado nutricional y metabólico</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de malnutrición en los pacientes hospitalizados oscila entre el 30 y 60%, y es más alta en los pacientes críticos. Durante la anorexia, la pérdida muscular ocurre con mayor rapidez, incluso podría llegar a una disminución de 1% por día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Las alteraciones metabólicas implican mayor gasto energético y déficit de nutrientes, así como disminución de la absorción o la disponibilidad de estos nutrientes durante el periodo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. En estados hipermetabólicos se produce incremento de hormonas catabólicas (glucagón, adrenalina y cortisol) y citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>, así como la inhibición de hormonas anabólicas (insulina y testosterona). Al prolongarse el estado catabólico, se induce la disminución de la masa muscular, la fuerza muscular y la respuesta inmunitaria, aumentando la susceptibilidad a infecciones graves y el fallo de órganos vitales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desequilibrio hormonal ha sido fuertemente asociado a la aparición de hiperglucemia con valores por encima de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. La hiperglucemia como resultado de la resistencia a la insulina es común en los pacientes que se encuentran en cuidados crítico, aun si no tienen antecedentes de diabetes mellitus, lo cual es un factor pronóstico negativo a corto, medio y largo plazo en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Este estado hiperglucémico favorece el almacenamiento de lípidos en forma de triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Adicionalmente, las proteínas de fase aguda asociadas con lesión, inflamación o sepsis reducen el colesterol plasmático, ya que disminuye el contenido de lipoproteínas de alta densidad y empeoran la situación metabólica de estos pacientes. También se producen cambios en la composición de proteínas y lípidos de las lipoproteínas, aumentando las propiedades aterogénicas e inflamatorias de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. La disminución de la utilización de sustratos lipídicos como fuente energética provoca proteólisis, generando una disminución de la masa muscular, mayor riesgo de infecciones, fallo multiorgánico y en el peor de los casos la muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Comorbilidades</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las comorbilidades más frecuentes en pacientes que requieren VM son: diabetes mellitus, sepsis, hipertensión e infarto agudo de miocardio. Otras complicaciones que pueden estar presente durante la ventilación son: el síndrome de distrés respiratorio agudo, la neumonía asociada a VM, la sepsis, el shock cardiogénico, la insuficiencia renal aguda, la insuficiencia hepática, la coagulopatía multifactorial, quemaduras, acidosis respiratoria y acidosis metabólica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22,42,45</span></a>. Varios de estos síndromes o estados patológicos pueden potenciar la disfunción del diafragma por la alteración metabólica en las proteínas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. En la sepsis, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica aumenta las citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-1, IL-1β), el óxido nítrico y los radicales libres que favorecen la actividad de las vías proteolíticas, por lo que se espera que, al inhibir estas vías, se puedan alterar el curso y la progresión de la miopatía séptica, y reducir potencialmente la aparición de debilidad muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. La IL-1β disminuye la fosforilación de factor de iniciación de la traducción eucariótica 4 gamma (eIF4G), alterando la traducción de las proteínas sarcoplásmicas y miofibrilares en los músculos de contracción rápida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Fármacos y su asociación con la disfunción diafragmática</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los glucocorticoides (GC) exacerban las anomalías metabólicas inducidas por la enfermedad crítica aguda y a altas dosis generan trastornos neuromusculares que producen disfunción muscular periférica y respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de los GC está asociado a disfunción muscular por la inhibición del anabolismo y el efecto catabólico proteico. Al inhibirse el anabolismo, la síntesis de proteínas se inhibe por diversos mecanismos; entre de ellos están la inhibición en el transporte de aminoácidos a nivel muscular y la inhibición de la acción estimuladora de la insulina y de IGF-1 sobre la fosforilación de la proteína de unión el F4G y la proteincinasa ribosomal S6, factores determinantes en la traducción del ARNm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. La miogénesis también se ve afectada debido a la baja regulación de la miogenina, factor de transcripción indispensable para la diferenciación de las células satélite en fibras musculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48,49</span></a>. Se ha encontrado que los mediadores intracelulares relacionados con el desgaste muscular, como FOXO, GSK3β, C/EBPb, p300, REDD1 y ATF4, se encuentran elevados por el exceso de GC, mientras que la fosforilación de S6K1 y 4E-BP1 se reduce<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48,49</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro grupo de medicamentos responsables de estimular atrofia por reposo y desuso muscular son los bloqueadores neuromusculares (BNM), que disminuyen la excitación celular provocando alteraciones en la neurotransmisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. El uso prolongado de BNM en conjunto con esteroides y en presencia de inmovilización prolongada estimula la debilidad muscular y, en algunos casos, la miopatía aguda necrosante. Este tipo de miopatía es de recuperación lenta y genera secuelas discapacitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>.</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusiones</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El biotrauma corresponde a una reacción inflamatoria de los músculos respiratorios. Las bases vías moleculares principales que sustentan el desarrollo de esta lesión se basan en el aumento de la concentración de las ligasas de ubiquitina muscular y caspasa-3; estas favorecen la atrofia y el desgaste muscular por activación de la vía ALP, la disminución de la actividad de la vía IGF/PI3K/AKT responsable de mantener la integridad muscular, la sobreexpresión de FOXO, que favorece el desarrollo rápido de atrofia, y la señalización NF-kappa B, que produce activación de TNF-α. La familia de citocinas proinflamatorias, de la cual forma parte el TNF-α, tiene la capacidad de producir translocación en uno de los componentes del NF-kB (p65) y activar a p38MAPK. Este proceso genera, en última instancia, la inhibición de la diferenciación celular, la degradación de mioproteínas y una mayor expresión de genes atróficos, tales como MuRF1 y atrogina 1.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen condiciones que estimulan la activación de estas vías con mayor velocidad; entre los factores más conocidos se encuentran la edad, el tipo y el tiempo de VM utilizada, el estado nutricional y metabólico del paciente, la presencia de comorbilidades, entre las que destaca la sepsis, y el uso de fármacos, como los glucocorticoides y los bloqueadores neuromusculares. Todas estas alteraciones moleculares o condiciones implican un elevado riesgo de fracaso en la extubación, por lo que se hacen necesario nuevos estudios que aporten información sobre cómo disminuir su impacto sobre la disfunción diafragmática.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiación</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo no contó con ninguna fuente de financiación.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1323436" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1220413" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1323437" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1220412" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Metodología" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Cambios histológicos de la musculatura diafragmática" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Secuencias de señalización molecular que contribuyen al desarrollo de la atrofia muscular diafragmática" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Descripción fisiopatológica de los factores asociados a disfunción diafragmática" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Edad" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Duración y tipo de ventilación mecánica" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Estado nutricional y metabólico" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Comorbilidades" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Fármacos y su asociación con la disfunción diafragmática" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conclusiones" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Financiación" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-07-22" "fechaAceptado" => "2019-12-16" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1220413" "palabras" => array:5 [ 0 => "Ventilación mecánica" 1 => "Disfunción diafragmática" 2 => "Biotrauma" 3 => "Factores de riego" 4 => "Proteólisis" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1220412" "palabras" => array:5 [ 0 => "Diaphragm dysfunction" 1 => "Mechanically ventilated" 2 => "Biotrauma" 3 => "Risk factors" 4 => "Proteolysis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La disfunción diafragmática inducida por ventilación mecánica (DDVI) es la pérdida de la fuerza diafragmática relacionada al uso de ventilación mecánica y se observa con frecuencia en las primeras 24 a 48 h de asistencia ventilatoria controlada. La evidencia reciente relaciona esa pérdida de función diafragmática con alteraciones de la vía del factor de crecimiento insulínico/fosfoinositol 3-cinasas/proteína cinasa B (IGF/PI3K/AKT), sobreexpresión de FOXO, señalización NF-kB, mayor función de ligasas de ubiquitina muscular y activación de la caspasa-3. La DDVI tiene un impacto negativo en los días de ventilación mecánica, la retirada de la asistencia ventilatoria, la calidad de vida y los costos hospitalarios. Es importante realizar nuevos estudios encaminados a mitigar la aparición o incidencia de esta lesión. Esta es una revisión narrativa de la literatura no sistemática, tiene por objetivo explicar con detalle las vías moleculares implicadas en el desarrollo de la disfunción diafragmática asociada al soporte ventilatorio.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ventilator-induced diaphragm dysfunction (VIDD) is the loss of diaphragmatic muscle strength‘related to of mechanical ventilation, noticed during the first day or 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hours after initiating controlled mechanical ventilation. This alteration has been related to disruption on the insulin growth factor/phosphoinositol 3-kinase/kinase B protein pathway (IGF/PI3K/AKT), in addition to an overexpression of FOXO, expression of NF-kB signaling, increase function of muscular ubiquitin ligase and activation of caspasa-3. VIDD has a negative impact on quality of life, duration of mechanical ventilation, and hospitalization stance and cost. More studies are necessary to understated the process and impact of VIDD. 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