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By blocking this receptor, immune system cells (such as macrophages) release less ROS that act on TRPA1 receptors, which are molecular integrators of many exogenous and endogenous noxious stimuli, including oxygen free radicals and other inflammatory agents released at the site of the injury, promoting the sensitisation of nociceptors. (b) Fulranumab is an anti-NGF antibody; it blocks TrkA, which is the NGF receptor. Under normal conditions, when the NGF bind to its receptor, it facilitates the transmission of the nociceptive signal. In addition, in peripheral sensitisation, stimulation of TrKA stimulates TRPV1, which is the target of multiple inflammatory mediators that trigger nociceptor sensitisation. 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La mayoría de los tratamientos que se utilizan actualmente tienen una eficacia o una seguridad modesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Por tanto, son bienvenidas nuevas posibilidades y alternativas terapéuticas.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se están desarrollando actualmente más de 100 moléculas que actúan en dianas específicas de potencial interés para el dolor neuropático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a>. En ellas están incluidas los antagonistas específicos de las isoformas de los canales de sodio, antagonistas de receptores vaniloides, agonistas de los canales de potasio, antagonistas de los receptores metabotrópicos del glutamato/NMDA o nuevos moduladores de los receptores NMDA, nuevos agonistas de receptores opioides, antagonistas del receptor H3 de la histamina, moduladores serotoninérgicos, agonistas nicotínicos, agonistas adrenérgicos, inhibidores de la óxido nítrico sintasa, antagonistas de los receptores de la orexina, antagonistas de los receptores de la angiotensina tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>, agonistas del receptor I2 de imidazolinas, inhibidores de la apoptosis, agonistas del receptor cannabinoide CB2, antagonistas selectivos del receptor sigma-1, inhibidores de la amida hidrolasa de ácidos grasos, moléculas antifactor de crecimiento nervioso, terapia genética, etc. La mayoría de estas moléculas se encuentran en las primeras fases de desarrollo preclínico.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, existen diversos medicamentos más antiguos que no tienen indicación, en su mayoría, para el dolor, como la toxina botulínica y la oxcarbazepina. Sin embargo, recientemente se han descubierto nuevos datos de estos fármacos en dolor neuropático, por lo que podrían considerarse como tratamientos emergentes.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisión, tras un breve resumen de los medicamentos recomendados en la actualidad para el dolor neuropático, nos centraremos expresamente en nuevos tratamientos farmacológicos para el dolor neuropático para los cuales ya se dispone de datos clínicos, incluyendo fármacos más conocidos con nuevos datos sobre su actividad antineuropática. Solo desarrollamos aquellos que consideramos tienen potencial relevancia clínica, basados en ensayos clínicos aleatorizados (ECA), controlados con placebo o control activo, en dolor neuropático periférico o central, utilizando las bases de datos Medline/PubMed, Google Scholar, PsycInfo y ClinicalTrials.gov.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fármacos actualmente recomendados para el tratamiento del dolor neuropático</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de las guías de práctica clínica consultadas coinciden en señalar que los antidepresivos tricíclicos (particularmente amitriptilina) y duales (particularmente duloxetina), y los antiepilépticos gabapentina/pregabalina constituyen los fármacos de primera línea en el tratamiento del dolor neuropático (Recomendación Fuerte según el sistema <span class="elsevierStyleItalic">Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation</span> [GRADE]), siendo el tramadol, los apósitos de lidocaína al 5% y los parches de capsaicina al 8% los fármacos de segunda línea (Recomendación Débil según el sistema GRADE), mientras que los opioides potentes constituirían una tercera línea de tratamiento (Recomendación Débil según el sistema GRADE) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5-8</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desafortunadamente los metaanálisis indican que solo una minoría de pacientes con dolor neuropático tiene una respuesta adecuada al tratamiento farmacológico y que muchos de estos fármacos se han visto limitados por factores negativos, como efectos secundarios sistémicos, interacciones farmacológicas, inicio de acción lento, necesidad de ajuste de la dosis, administración de múltiples dosis diarias, y posible riesgo de adicción, dependencia, síntomas de abstinencia y uso excesivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Otros fármacos que se espera que sean efectivos, como los cannabinoides, el tapentadol y varios antiepilépticos (lamotrigina, lacosamida, topiramato, acetato de eslicarbazepina, etc.), han dado resultados inconsistentes, aunque algunos de ellos pueden ser efectivos en algunos subgrupos de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Fármacos en desarrollo clínico que actúan sobre nuevas dianas terapéuticas con potencial relevancia clínica en dolor neuropático</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Mirogabalina</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mirogabalina, al igual que gabapentina y pregabalina, se une a la subunidad auxiliar α2-δ de los canales de calcio dependientes de voltaje, reduciendo la entrada de calcio en las terminaciones nerviosas y, como consecuencia, disminuye la liberación de neurotransmisores excitadores, como el glutamato (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Desde el punto de vista farmacológico, pregabalina y mirogabalina presentan una absorción lineal y no dependiente de la dosis, mientras que la absorción intestinal de gabapentina es saturable, lo que dificulta el ajuste de dosis del fármaco. Gabapentina enacarbil ha sido desarrollada para superar este inconveniente de gabapentina y ha demostrado una absorción lineal y mayor biodisponibilidad que gabapentina. Sin embargo, gabapentina enacarbil solo está disponible en Japón y en los EE. UU. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se resumen los principales parámetros farmacocinéticos de los gabapentinoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento solo se ha publicado un ECA con mirogabalina en pacientes con dolor neuropático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Este ensayo de fase 2, doble ciego, de 5 semanas de duración, comparó la eficacia y la seguridad de 5 dosis de mirogabalina (5, 10, 15, 20 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) con placebo y pregabalina a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día en pacientes con dolor neuropático periférico diabético (DNPD). Mirogabalina en dosis de 5, 10 y 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día se administró utilizando un régimen de una vez al día, mientras mirogabalina en dosis de 20 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día se administró utilizando un régimen de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al día. La medida del objetivo primario fue el cambio semanal en el promedio de la puntuación diaria de dolor desde el inicio hasta la semana 5; para ello se utilizó una escala de puntuación numérica de 0-10; una diferencia ≥ 1,0 punto comparada con placebo en la reducción de esta puntuación se consideró clínicamente significativa. Las diferencias con respecto a placebo en la puntuación del dolor fueron –0,22, –0,53, –0,94, –0,88 y –1,01 para mirogabalina 5, 10, 15, 20, y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día grupos de tratamiento, respectivamente, y –0,05 para el grupo de pregabalina. A pesar de que solo mirogabalina 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día reunió los criterios predefinidos para un efecto clínicamente significativo, también se tuvieron en cuenta los efectos observados con 15 y 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día de mirogabalina para ser considerados clínicamente significativos. De hecho, el número necesario a tratar (NNT) para que los pacientes mostraran una reducción ≥ 30% en la puntuación de dolor fue de 4,0, 5,2 y 6,9, respectivamente, para las 3 dosis más altas de mirogabalina, y el correspondiente NNT para una reducción ≥ 50% en la puntuación de dolor fue de 6,6, 5,3 y 5,1, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. En los resultados secundarios se observó que todas las dosis de mirogabalina se asociaron a una significativa mejora global desde la perspectiva del paciente, utilizando el cuestionario de Impresión de Mejoría Global del Paciente (<span class="elsevierStyleItalic">Patient Global Impression of Improvement</span> [PGI-I], por sus siglas en inglés). Estas 3 dosis (15, 20 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) de mirogabalina han sido seleccionadas por el fabricante para la evaluación de la eficacia del fármaco y la seguridad en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ECA fase 3, controlados con placebo, doble ciego, de 14 semanas de duración, en pacientes con DNPD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y en pacientes con neuralgia postherpética (NPH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, realizados en Japón, pero cuyos resultados aún no han sido publicados. En un estudio de evaluación dosis-respuesta con datos del ensayo de fase 2, y teniendo en cuenta los datos de eficacia y seguridad, se estimó que la dosis de mirogabalina que proporcionaba un efecto equivalente con pregabalina 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg sobre el dolor fue 17,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>; usando este modelo, el régimen de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al día de mirogabalina se predijo que producía una menor incidencia de mareos, acontecimientos adversos más frecuentes y dependientes de la dosis observados en el ensayo clínico de fase 2.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de mirogabalina en pacientes con DNPD son ciertamente prometedores, mostrando un efecto clínicamente relevante sobre el dolor. La inclusión de un brazo activo con pregabalina 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día en los ECA de mirogabalina, tanto en el ensayo de fase 2 en pacientes con DNPD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y en otros ensayos fase 3 en pacientes con fibromialgia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, ha sido una buena decisión del fabricante y ayudarán a caracterizar mejor el perfil de eficacia y tolerabilidad de este medicamento. Los perfiles de tolerabilidad de gabapentina y pregabalina son similares y los limitados datos disponibles sugieren que mirogabalina no difiere de los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>compuestos a este respecto. Una cuestión importante en los próximos años será la determinación de la eficacia y la tolerabilidad de mirogabalina en el tratamiento del dolor crónico de diferentes etiologías. En modelos animales mirogabalina ha demostrado que tiene un efecto analgésico superior y un margen de seguridad en el sistema nervioso central más amplio que pregabalina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. En pocos años los datos de los ensayos clínicos actualmente en curso de mirogabalina para el tratamiento de la fibromialgia y NPH es probable que estén disponibles, y será posible realizar una comparación clínica de mirogabalina con gabapentina y pregabalina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Bloqueadores selectivos de canales de sodio dependientes de voltaje</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nav1.7 es un canal de sodio dependiente de voltaje (NaV) que se expresa preferentemente en neuronas periféricas, incluyendo neuronas del trigémino, y los resultados de estudios genéticos y funcionales sugieren un vínculo entre NaV1.7 y síntomas de dolor en seres humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>. La eficacia de la carbamazepina (conocida por bloquear el Nav1.7) y la oxcarbazepina refuerza la idea de considerar a NaV1.7 como diana terapéutica en la neuralgia del trigémino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, también se produce un aumento de la actividad de NaV1.7 en una variante común de NaV1.7, donde se reemplaza una arginina por un triptófano en la posición 1150 (R1150W) en la secuencia de proteínas; esta variante se presenta en el 15-30% de la población. Se ha notificado que esta variante de NaV1.7 está asociada a una mayor sensibilidad al dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. La validación de la diana NaV1.7 facilitada por múltiples estudios de genética humana da respaldo a dicha diana como una estrategia para el desarrollo analgésico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">BIIB074 es un bloqueador selectivo de los canales de sodio NaV1.7 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) que se encuentra en investigación para el tratamiento de la neuralgia del trigémino. Los hallazgos de los estudios electrofisiológicos han demostrado que BIIB074 inhibe preferentemente las altas frecuencias de activación en neuronas, como se esperaría encontrar en los paroxismos de dolor en la neuralgia del trigémino. Los resultados de los ensayos clínicos fase 1 han sugerido que BIIB074 tiene una buena tolerabilidad en individuos sanos y se puede administrar en dosis terapéuticas sin una titulación prolongada. En un ECA fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>a, multicéntrico, controlado con placebo, realizado en 67 pacientes con neuralgia del trigémino clásica (de los cuales 29 se asignaron al azar al tratamiento doble ciego durante 28 días) no se encontró diferencia estadísticamente significativa (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0974) entre BIIB074 (150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al día) y placebo en el objetivo primario (medida compuesta por el fracaso del tratamiento), pero sí se encontró eficacia en objetivos secundarios múltiples, incluida la proporción de respondedores. La seguridad fue excelente, sin más efectos secundarios en el grupo activo en comparación con el placebo. La cefalea fue el evento adverso más frecuente con BIIB074 en la fase abierta (19%), seguido de mareo (9%). En la fase doble ciego, la cefalea, la pirexia, la nasofaringitis, el trastorno del sueño y el temblor fueron los eventos adversos más frecuentes en los pacientes asignados a BIIB074. No se informaron eventos adversos graves o serios en el grupo BIIB074 durante la fase doble ciego<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">TV-45070 es un nuevo y potente inhibidor de NaV1.7 y de otros NaV que se expresan en el sistema nervioso periférico. Existe evidencia de actividad analgésica para el principio activo de TV-45070 cuando se administra por vía oral en pacientes con eritromelalgia hereditaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Cada uno de estos pacientes con eritromelalgia hereditaria había heredado una mutación causal de ganancia de función de NaV1.7, lo que sugiere que el efecto analgésico de TV-45070 fue por su inhibición de NaV1.7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Para maximizar de manera local la inhibición de NaV en la piel y el tejido subcutáneo, y minimizar los eventos adversos sistémicos, se desarrolló TV-45070 tópico para aplicar en la piel y el tejido subyacente y mantener concentraciones plasmáticas bajas. Así, en otro ECA de prueba de concepto controlado con placebo y con diseño cruzado realizado en 70 pacientes con NPH (54 pacientes completaron el estudio) se utilizó el antagonista tópico de NaV1.7 (TV-45070) aplicado 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al día durante 3 semanas. Este estudio fue negativo en el objetivo primario (intensidad del dolor) pero encontró un efecto significativo en la proporción de respondedores. Además, en este estudio respondieron al fármaco el 63% de los pacientes portadores del polimorfismo de ganancia de función NaV1.7 R1150W frente al 35% de portadores de alelos de tipo natural. No se informaron efectos secundarios significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, estos 2 ensayos clínicos, aunque negativos en el objetivo primario, sugieren claramente la posible relevancia clínica de los antagonistas de NaV1.7 en el dolor neuropático y justifican continuar con su desarrollo clínico. Por este motivo, actualmente se están llevando a cabo nuevos ensayos clínicos con BIIB074 tanto en neuralgia del trigémino, como en otros modelos de dolor neuropático (como neuropatía de fibra pequeña, eritromelalgia y radiculopatía lumbosacra).</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Antagonistas de los receptores tipo 2 de la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span></span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El esclarecimiento del sistema renina-angiotensina provocó el desarrollo de fármacos antihipertensivos (inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, inhibidores de la renina y antagonistas o bloqueadores selectivos del receptor tipo 1 de la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> [AT1R])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Durante el desarrollo de los antagonistas de AT1R se identificó un segundo receptor de unión a angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>: el receptor de angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> tipo 2 (AT2R). Los hallazgos de estudios iniciales sugirieron que los antagonistas de AT2R no controlaban la hipertensión en animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y aún no se han establecido otras aplicaciones terapéuticas en pacientes para los antagonistas de AT2R.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema renina-angiotensina desempeña funciones fisiológicas fuera del sistema cardiovascular, incluso en los sistemas nerviosos central y periférico. Los estudios preclínicos de dolor neuropático en modelos de roedores mostraron que los antagonistas de AT2R altamente selectivos, como EMA401, tenían propiedades analgésicas. El AT2R se expresa en neuronas humanas sensoriales (nociceptivas), pero el AT1R no. Hallazgos de estudios funcionales en neuronas sensoriales de humanos y roedores cultivadas mostraron que EMA401 inhibía el flujo de calcio provocado por la capsaicina, lo que sugiere un efecto antinociceptivo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Por tanto, EMA401 se añadió al desarrollo clínico como tratamiento para el dolor crónico, incluido el dolor neuropático. Estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos en animales, datos farmacocinéticos en fase 1 en humanos y ensayos funcionales in vitro respaldaron una dosis potencialmente eficaz en seres humanos de 10 a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a>. Dado que EMA401 mostró suficiente seguridad en el programa de fase 1 hasta una dosis de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, se realizó un ensayo clínico con 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día (100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al día). Se trató de un ECA multicéntrico, fase 2, de 28 días realizado en 183 pacientes con NPH, en el que se demostró que EMA401 era eficaz y con un perfil de seguridad muy bueno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Los antagonistas selectivos del AT2R pueden representar una nueva clase de analgésicos para el dolor neuropático y actualmente se encuentran en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de desarrollo clínico.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Antagonistas del factor de crecimiento nervioso</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibición del efecto del factor de crecimiento nervioso (NGF) ha mostrado potencial para normalizar la hiperactividad neuronal y producir alivio del dolor clínico sostenido. Por tanto, existe un interés significativo en considerar el NGF como una posible diana farmacológica en el dolor neuropático (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), de forma que actualmente se encuentran en desarrollo clínico para el tratamiento del dolor crónico, principalmente de origen nociceptivo, anticuerpos dirigidos a la actividad biológica del NGF humano, como son tanezumab, fulranumab y fasinumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32,33</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fulranumab, un anticuerpo anti-NGF administrado por vía subcutánea, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del dolor relacionado con la osteoartritis de rodilla y cadera<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">34,35</span></a>, pero no en el dolor lumbar crónico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fulranumab es el único fármaco de esta clase que se ha investigado específicamente en dolor neuropático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37,38</span></a>. Hay que señalar que todos los estudios realizados con los anticuerpos anti-NGF fueron interrumpidos prematuramente (23 de diciembre del año 2010) por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA) debido a los informes de osteoartritis y osteonecrosis de progresión rápida con anti-NGF en pacientes con osteoartritis. En un ECA fase 2, doble ciego, controlado con placebo, pacientes con DNPD fueron aleatorizados a fulranumab (1, 3 o 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o placebo) administrado por vía subcutánea cada 4 semanas. Se incluyó en este estudio a 77 (intención de tratar) de los 200 pacientes planificados. El criterio de valoración principal, reducción media del dolor diario promedio en la semana 12 en comparación con el valor inicial, mostró una relación dosis-respuesta positiva (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,014); la comparación por pares entre el grupo de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y el placebo fue significativa (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,040, sin ajustar). Un análisis reveló que una mayor proporción de pacientes en el grupo de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg informaron de una reducción ≥ 30% en la intensidad promedio del dolor en comparación con el placebo en la semana 12 (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,006). Aunque no es estadísticamente significativo, varios criterios de valoración secundarios mostraron resultados direccionalmente similares a la relación de dosis-respuesta de eficacia primaria. Durante las fases combinadas de eficacia y extensión de seguridad, los 3 principales eventos adversos emergentes del tratamiento en el grupo de fulranumab combinado fueron artralgias (11%), edema periférico (11%) y diarrea (9%). Por tanto, a pesar de la terminación temprana del estudio, el tratamiento con fulranumab resultó eficaz, aunque dependiente de la dosis (fulranumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg redujo el dolor en 1,2 puntos en una escala de 11 puntos en comparación con placebo) y, en general, fue bien tolerado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro ECA de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> pacientes con NPH fueron aleatorizados para recibir placebo o una de las 3 dosis de fulranumab subcutáneo: 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4 semanas, también se incluyó a pacientes con neuropatía postraumática que fueron aleatorizados al azar para recibir placebo o fulranumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por vía subcutánea cada 4 semanas. Debido a la suspensión anteriormente comentada del estudio por la FDA, solo 49 pacientes con NPH (de 150 planificados) y 34 con neuropatía postraumática (de 50 pacientes planificados) completaron la evaluación de eficacia en la fase de doble ciego. No hubo diferencias significativas (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>> 0,05 fulranumab vs. placebo) en la intensidad media del dolor desde la situación basal hasta el final de la fase doble ciego de eficacia de 12 semanas (objetivo primario). Tampoco se encontraron diferencias significativas entre fulranumab vs. placebo (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>> 0,05) en otras medidas de eficacia en pacientes en ambos grupos de pacientes. Los eventos adversos más frecuentes del tratamiento (> 10% de incidencia) en pacientes con neuropatía postraumática fueron sinusitis, síndrome del túnel carpiano y cefalea, mientras que en los pacientes con NPH fueron artralgias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Fármacos con nuevos datos sobre su actividad antineuropática</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Oxcarbazepina</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien los antiepilépticos que actúan sobre los NaV parecen tener una eficacia limitada en dolor basada en ensayos clínicos a gran escala, esto puede deberse a que no se dirigen a los perfiles fenotípicos relevantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Curiosamente, un reciente ensayo clínico multicéntrico de prueba de concepto que utilizó el bloqueador de NaV oxcarbazepina en 83 pacientes (39 pacientes completaron el tratamiento) con dolor neuropático periférico, estratificados en 2 grupos según fenotipos clínicos, sugiriendo posibles mecanismos subyacentes (nociceptores «irritables» con posible función nociceptiva conservada frente a desaferentación), informó de que solo los pacientes con función nociceptiva conservada respondían significativamente a la oxcarbazepina, lo que sugiere que este fármaco se dirige principalmente a las fibras nociceptivas hiperexcitables restantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Esto sugiere que los fármacos más antiguos que actúan sobre los NaV pueden tener una eficacia significativa, al menos en subgrupos de pacientes con dolor neuropático, y deben investigarse en el futuro utilizando un enfoque basado en fenotipos y no en pacientes categorizados etiológicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Toxina botulínica tipo A</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxina botulínica tipo A (BTX-A) se usa ampliamente para tratar la hiperactividad muscular y se basa en su capacidad para inhibir la exocitosis sináptica y, por tanto, para deshabilitar la transmisión neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Varios estudios experimentales en animales o modelos clínicos de dolor en sujetos sanos han indicado que la BTX-A puede tener actividad analgésica independientemente de su efecto sobre el tono muscular, posiblemente a través de una disminución de la inflamación neurogénica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuatro ECA pilotos de un único centro que incluyeron de 20 a 60 pacientes informaron sobre la eficacia a largo plazo de la BTX-A (un solo conjunto de inyecciones subcutáneas o intradérmicas en el área dolorosa en dosis fijas o en dosis adaptadas al área dolorosa, de 50 a 200 unidades) en dolor neuropático periférico (NPH, lesión nerviosa traumática o DNPD) y se caracterizaron por una alta tasa de respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42-45</span></a>. En estos estudios el inicio de la eficacia (aproximadamente una semana) y la duración de los efectos (3 meses) fueron notablemente similares. Sin embargo, un ECA multicéntrico de prueba de concepto no publicado fue negativo en 117 pacientes con NPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. Otros 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pequeños ECA controlados con placebo de un único centro también informaron sobre la eficacia de la BTX-A administrada por vía intradérmica en la cara, mucosa o en los puntos desencadenantes de la neuralgia del trigémino clásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ECA reciente, controlado con placebo, doble ciego y de 3 centros, evaluó la eficacia y la seguridad prolongada de 2 administraciones subcutáneas de la BTX-A (hasta 300 unidades según el área dolorosa), con 12 semanas de diferencia en 66 pacientes con dolor neuropático periférico (NPH, lesión nerviosa postraumática y polineuropatía dolorosa) con o sin alodinia. Los resultados mostraron que la BTX-A mejoró la intensidad promedio del dolor durante 24 semanas en comparación con el placebo (objetivo primario) y que la segunda inyección fue de mayor beneficio terapéutico. La BTX-A fue particularmente efectiva en algunos síntomas neuropáticos (alodinia y dolor paroxístico) y redujo la alodinia mecánica y la hiperalgesia evaluadas mediante pruebas sensoriales cuantitativas. La seguridad fue excelente, con dolor principalmente durante las inyecciones. La respuesta a la BTX-A al final del tratamiento se predijo por la presencia o la gravedad de la alodinia mecánica y la preservación de la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas en la biopsia de punción cutánea (al inicio), y hubo una correlación entre la preservación de los déficits térmicos y la respuesta a la BTX-A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. Estos datos sugieren que los mejores perfiles de respuesta a la BTX-A se caracterizaron por la preservación de la entrada nociceptiva. En este estudio también se examinó si un efecto sobre la inflamación neurogénica mediaba en la respuesta a la BTX-A. Para este propósito se midieron los niveles de neuropéptidos (péptido relacionado con el gen de la calcitonina y la sustancia P) a partir de una biopsia de piel al inicio del estudio y un mes después. A diferencia de lo que se esperaba, el nivel de estos neuropéptidos no fue modificado por el tratamiento ni vinculado a su eficacia. Según estos datos la BTX-A podría actuar sobre otros mecanismos, preferentemente centrales, presumiblemente mediante el transporte retrógrado axonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. De acuerdo con esta hipótesis, un reciente ECA controlado con placebo, de un único centro, doble ciego y realizado en 40 pacientes con lesión en la médula espinal, informó de un efecto beneficioso de la BTX-A en el dolor por debajo del nivel de lesión, que fue más acentuado en pacientes con preservación sensorial o función motora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. Estos datos han dado lugar a la recomendación de la BTX-A como una tercera opción en el arsenal terapéutico del dolor neuropático periférico para pacientes refractarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusiones</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nuevos tratamientos médicos para el dolor neuropático incluyen fármacos que actúan sobre nuevas dianas para el dolor. La mayoría de ellos se encuentran en desarrollo preclínico o en sus primeras fases de desarrollo clínico, pero algunos ensayos clínicos han sugerido que la mirogabalina, los antagonistas de NaV1.7 y los antagonistas de AT2R tienen potencial relevancia clínica en dolor neuropático. Otra opción podrían ser fármacos utilizados, en su mayoría, para otras indicaciones y que presentan un efecto analgésico en subgrupos de pacientes con dolor neuropático, como es el caso de la oxcarbazepina y la BTX-A.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se resumen los ECA realizados en dolor neuropático con los fármacos incluidos en esta revisión.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflicto de intereses</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemos tenido en cuenta las instrucciones, las responsabilidades éticas, cumplimos los requisitos de autoría y declaramos la no existencia de conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1194663" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1113255" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1194662" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1113256" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Fármacos actualmente recomendados para el tratamiento del dolor neuropático" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Fármacos en desarrollo clínico que actúan sobre nuevas dianas terapéuticas con potencial relevancia clínica en dolor neuropático" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Mirogabalina" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Bloqueadores selectivos de canales de sodio dependientes de voltaje" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Antagonistas de los receptores tipo 2 de la angiotensina ii" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Antagonistas del factor de crecimiento nervioso" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Fármacos con nuevos datos sobre su actividad antineuropática" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Oxcarbazepina" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Toxina botulínica tipo A" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-01-18" "fechaAceptado" => "2019-02-17" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1113255" "palabras" => array:6 [ 0 => "BIIB074" 1 => "Dolor neuropático" 2 => "EMA401" 3 => "Fulranumab" 4 => "Mirogabalina" 5 => "Toxina botulínica tipo A" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1113256" "palabras" => array:6 [ 0 => "BIIB074" 1 => "Neuropathic pain" 2 => "EMA401" 3 => "Fulranumab" 4 => "Mirogabalin" 5 => "Botulinum toxin type A" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El dolor neuropático es difícil de tratar debido a la heterogeneidad de causas, síntomas y mecanismos subyacentes. Los tratamientos orales convencionales se han visto limitados por factores negativos, como efectos secundarios sistémicos, interacciones farmacológicas, inicio de acción lento, necesidad de ajuste de la dosis, administración de múltiples dosis diarias, y posible riesgo de adicción, dependencia, síntomas de abstinencia y uso excesivo. Por tanto, se justifican nuevas perspectivas terapéuticas. Actualmente se encuentran en desarrollo preclínico o en sus primeras fases de desarrollo clínico nuevos fármacos que actúan sobre diferentes dianas terapéuticas. En esta revisión nos centraremos expresamente en nuevos tratamientos farmacológicos para el dolor neuropático para los cuales ya se dispone de datos clínicos, incluyendo fármacos más antiguos y conocidos con nuevos datos sobre su actividad antineuropática.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Neuropathic pain is very challenging to manage because of the heterogeneity of aetiologies, symptoms, and underlying mechanisms. Conventional oral therapies have been limited by negative factors such as systemic side effects, drug-drug interactions, slow onset of action, the need for titration, multiple daily dosing, as well as the potential risk of addiction, dependence, withdrawal symptoms and abuse. Therefore, new therapeutic perspectives are justified. New drugs that act on different therapeutic targets are currently in preclinical development or in their first phases of clinical development. In this review, focus will be directed specifically on new pharmacological treatments for neuropathic pain for which clinical data are already available, including older and known drugs with new data on their anti-neuropathic activity.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1914 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 325139 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mecanismos de acción de mirogabalina y BIIB074.</p> <p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">(a) Mirogabalina se une a la subunidad auxiliar α2-δ de los canales de calcio voltaje dependientes, reduciendo la entrada de calcio en las terminaciones nerviosas y, como consecuencia, disminuye la liberación de neurotransmisores excitadores, como el glutamato.</p> <p id="spar0090" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">(b) BIIB074 es un bloqueador selectivo de los canales de sodio voltaje dependientes Nav1.7, los cuales se expresan principalmente en el sistema nervioso periférico.</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: imagen cortesía de Carlos Goicoechea García.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2462 "Ancho" => 2917 "Tamanyo" => 489898 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mecanismos de acción de EMA401 y fulranumab.</p> <p id="spar1015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">ASIC:</span><span class="elsevierStyleItalic">Acid-sensing ion channel</span> (canales iónicos sensibles a la concentración de protones); <span class="elsevierStyleBold">AT2R:</span><span class="elsevierStyleItalic">Angiotensin II type 2 receptor</span> (Receptor tipo 2 de angiotensina II); <span class="elsevierStyleBold">NGF:</span><span class="elsevierStyleItalic">Nerve growth factor</span> (factor de crecimiento del nervio); <span class="elsevierStyleBold">PX/PY:</span> Receptores purinérgicos; <span class="elsevierStyleBold">ROS:</span><span class="elsevierStyleItalic">Reactive oxygen species</span> (especies reactivas del oxígeno); <span class="elsevierStyleBold">TrkA:</span><span class="elsevierStyleItalic">Tropomyosin receptor kinase A</span> (receptor tirosín kinasa A); <span class="elsevierStyleBold">TRPA1:</span><span class="elsevierStyleItalic">Transient receptor potential ankyrin 1</span> (receptor de potencial transitorio ankirina 1); <span class="elsevierStyleBold">TRPV1:</span> Transient receptor potential <span class="elsevierStyleItalic">vanilloid 1</span> (receptor de potencial transitorio vaniloide tipo 1).</p> <p id="spar0320" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">(a) EMA401 es un antagonista de AT2R. Al bloquear este receptor, las células del sistema inmune (como los macrófagos) liberan menos ROS que actúan sobre los receptores TRPA1, los cuales son integradores moleculares de muchos estímulos nocivos exógenos y endógenos, incluyendo radicales libres del oxígeno y otros agentes infamatorios liberados en el sitio de la lesión, promoviendo la sensibilización de los nociceptores.</p> <p id="spar5025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">(b) Fulranumab es un anticuerpo anti-NGF, bloquea el TrkA, que es el receptor del NGF. En condiciones normales, cuando el NGF se une a su receptor facilita la transmisión de la señal nociceptiva. Además, en sensibilización periférica, la estimulación de TrKA estimula el TRPV1, el cual es diana de múltiples mediadores infamatorios que desencadenan la sensibilización de los nociceptores. Por tanto, fulranumab puede modular indirectamente la respuesta del TRPV1 pero, por sí mismo, tiene efecto inhibidor directo sobre la respuesta nerviosa a través de su propio receptor de membrana.</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: imagen cortesía de Carlos Goicoechea García.</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ATC: antidepresivos tricíclicos; CPS: Canadian Pain Society; EFNS: European Federation of Neurological Societies; NeuPSIG: Neuropathic Pain Special Interest Group; NICE: National Institute for Health and Care Excellence.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="4" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EFNS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NICE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NeuPSIG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuropatía diabética \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuralgia postherpética \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuralgia del trigémino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dolor neuropático central \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todas las condiciones de dolor neuropático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuralgia del trigémino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todas las condiciones de dolor neuropático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuralgia del trigémino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todas las condiciones de dolor neuropático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Primera línea de tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DuloxetinaGabapentinaPregabalinaATCVenlafaxina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GabapentinaPregabalinaATCApósitos de lidocaína<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CarbamazepinaOxcarbazepina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GabapentinaPregabalinaATC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AmitriptilinaDuloxetinaGabapentinaPregabalinaCrema de capsaicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>(dolor localizadoen pacientesque deseanevitar ono toleren tratamiento por vía oral) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carbamazepina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GabapentinaPregabalinaATCDuloxetinaVenlafaxina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carbamazepina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GabapentinaPregabalinaATCDuloxetinaVenlafaxina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Segunda línea de tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tramadol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opioides potentesCrema de capsaicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TramadolOpioides potentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Uno de los 3 fármacos restantes de primera línea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TramadolOpioides potentesLidocaína tópica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Apósitos de lidocaína<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>Parches de capsaicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>Tramadol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tercera línea de tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opioides potentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opioides potentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Uno de los 3 fármacos restantes de primera línea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cannabinoides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toxina botulínica tipo AOpioides potentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cuarta línea de tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lamotrigina(en dolor central postictus)Cannabinoides(en esclerosis múltiple) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MetadonaLamotriginaLacosamidaTapentadol Toxina botulínicaLidocaína tópica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2039427.png" ] ] ] "notaPie" => array:4 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Uso en ancianos.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Uso en dolor localizado.</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">Uso en neuralgia postherpética.</p>" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "d" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0020">En la mayoría de los países europeos, incluido España, la venlafaxina no está aprobada para la indicación en «dolor neuropático» y, por lo tanto, cualquier uso en dolor neuropático debe considerarse «off label».</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resumen de recomendaciones para el tratamiento farmacológico del dolor neuropático (adaptada citas 5-8)</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Clr: aclaramiento renal; N/A: no disponible; PP: proteínas plasmáticas; Tmáx: tiempo para alcanzar la máxima concentración en sangre tras la administración oral; T1/2: vida media de eliminación; Vd: volumen de distribución aparente.</p><p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tomado de Calandre et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gabapentina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pregabalina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mirogabalina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tmáx \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≈ 3 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≤ 1 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≈ 1 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Biodisponibilidad (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dependiente de la dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≥ 90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Unión PP (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vd \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,8 l/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5 l/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clr \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">125 ml/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70 ml/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">218 ml/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T1/2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5-6 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,5-6,7 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2039428.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principales parámetros farmacocinéticos de los gabapentinoides</p>" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">BID: 2 veces al día; BTX-A: toxina botulínica tipo A; ECA: ensayo clínico aleatorizado; FDA: Food and Drug Administration; NNT: número necesario a tratar; PGI-I: Impresión de Mejoría Global del Paciente (Patient Global Impression of Improvement); TID: 3 veces al día.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diseño estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diagnóstico/pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales resultados en eficacia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fármacos en desarrollo clínico que actúan sobre nuevas dianas terapéuticas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mirogabalina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA fase 2: mirogabalina (5, 10, 15, 20 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) vs. placebo y pregabalina (300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) durante 5 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuropatía diabética periférica (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>452) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mirogabalina 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día reunió los criterios predefinidos para un efecto clínicamente significativo (cambio semanal en el promedio de la puntuación diaria de dolor desde el inicio hasta la semana 5). En los resultados secundarios se observó que todas las dosis de mirogabalina se asociaron a una significativa mejora global desde la perspectiva del paciente, utilizando el cuestionario de PGI-I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>BIIB074<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA fase 2a: BIIB074, 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg TID durante 21 días (fase abierta), luego 28 días (doble ciego vs. placebo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuralgia del trigémino clásica, n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>67(fase abierta), n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>29 (fase doble ciego) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ningún efecto sobre el objetivo primario (medida compuesta por el fracaso del tratamiento), pero efectos en la proporción de respondedores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TV-45070<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA de prueba de concepto controlado con placebo y con diseño cruzado: TV-45070, ungüento, BID durante 3 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuralgia postherpética, n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin efectos en el objetivo primario (intensidad media del dolor), pero efecto significativo sobre la proporción de respondedores (50% de alivio del dolor); el 63% de los pacientes portadores del polimorfismo de ganancia de función NaV1.7 R1150W respondieron al fármaco frente al 35% de los portadores de alelos de tipo natural \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EMA401<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA fase 2: EMA401, 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg BID vs. placebo durante 28 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuralgia postherpética, n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>183 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resultados favorables para el objetivo primario (intensidad del dolor) y múltiples objetivos secundarios, incluyendo la proporción de respondedores y cuestionarios de calidad de vida. El NNT para el alivio del dolor del 50% fue de 6,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fulranumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA fase 2: fulranumab (1, 3 o 10 mg) administrado por vía subcutánea cada 4 semanas vs. placebo durante 12 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuropatía diabética periférica (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>77)(Estudio detenido prematuramente por la FDA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fulranumab demostró una eficacia dependiente de la dosis y la dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg produjo un alivio superior en comparación con el placebo a las 12 semanas. A la dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, el 60,9 y el 30,4% de los pacientes reportaron un alivio del dolor ≥ 30% y ≥ 50%, respectivamente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fulranumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA fase 2: fulranumab (1, 3 o 10 mg) administrado por vía subcutánea cada 4 semanas vs. placebo durante 12 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neuralgia postherpética, n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65;neuropatía postraumática, n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>46(estudio detenido prematuramente por la FDA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resultados negativos para objetivos primarios y secundarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fármacos con nuevos datos sobre su actividad antineuropática</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Oxcarbazepina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA, doble ciego, controlado con placebo: oxcarbazepina (1.800-2.400 mg) con 2 períodos de tratamiento de 6 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dolor neuropático periférico (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>83) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Efecto moderado en el objetivo primario (intensidad del dolor). Efecto potenciado en el grupo «nociceptivo irritable» (déficit sensorial leve); mayor efecto en pacientes con dolor paroxístico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>BTX-A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA, doble ciego, controlado con placebo: 2 administraciones subcutáneas de BTX-A (hasta 300 unidades según el área dolorosa), con 12 semanas de diferencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dolor neuropático periférico (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>66) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Efecto positivo en el objetivo primario (intensidad del dolor hasta 24 semanas) y algunos objetivos secundarios, incluyendo varios síntomas neuropáticos y alodiniaEfecto potenciado en pacientes con alodinia mecánica y conservación de la función nociceptiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2039426.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resumen de los ensayos clínicos aleatorizados realizados en dolor neuropático con los fármacos incluidos en esta revisión</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:50 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pharmacotherapy of neuropathic pain: Which drugs, which treatment algorithms?" 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