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La infección por bacilos gramnegativos (BGN) es especialmente frecuente en las Unidades de Críticos postoperatorios debido a las complicaciones de la cirugía abdominal. La hemoperfusión es un procedimiento dirigido a la eliminación de la endotoxina (ET) circulante para evitar o minimizar la respuesta inflamatoria sistémica asociada a la infección. Para esta revisión se ha usado la base de datos PubMed empleando como palabras clave: endotoxina, hemoperfusión y sepsis.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Endotoxina</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ET es un componente de la membrana exterior de los BGN y supone alrededor de un 10% de su estructura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Consta de 3 partes: polisacárido exterior (variable), core (relativamente preservado, poco variable) y lípido A (no variable), liberado en la destrucción o multiplicación bacteriana. Este último es el responsable de la respuesta inmunitaria innata, e induce cambios en la expresión de más de 300 genes. Tras su liberación, la ET se une a una proteína circulante específica <span class="elsevierStyleItalic">(lipopolisacharide binding protein</span> [LPS-BP]) por un mecanismo de opsonización y, tras su unión a los receptores CD14, interactúa con los receptores TLR-4 presentes en las membranas de polimorfonucleares (PMN) y macrófagos, iniciando la cascada inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Medición de la endotoxina</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen varios métodos para la medición de la ET en sangre. El test <span class="elsevierStyleItalic">chromogenic limulus amebocyte lysate assay</span> (LAL) se basa en la capacidad de la ET de inducir la coagulación en un cangrejo <span class="elsevierStyleItalic">(Lymulus polyphemus).</span> Presenta el inconveniente de ofrecer falsos negativos en caso de presencia de inhibidores de la coagulación circulantes, y falsos positivos en la infección fúngica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El test EA (<span class="elsevierStyleItalic">Endotoxin Activity Assay, Spectral Diagnostics Inc., Toronto, Canadá</span>) consiste en la incubación de la sangre del paciente por duplicado con anticuerpos monoclonales anti-ET (lípido A de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> J5), analizándose el incremento en la respuesta inflamatoria <span class="elsevierStyleItalic">(respiratory burst)</span> de los PMN en presencia de zymosan mediante quimioluminiscencia. Los complejos ET/anti-ET ceban los PMN para una respuesta incrementada tras la activación con zymosan. La AE se calcula integrando la quimioluminiscencia en el tiempo, comparándose la actividad basal con la observada tras añadir el zymosan. La actividad se expresa como unidades. Una actividad de 0,4 equivale aproximadamente a una concentración de ET de 25-50 pg/ml, y una AE de 0,6 a 100-200 pg/ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. La relevancia de estas cifras será discutida posteriormente. Los inconvenientes de esta técnica son que hay que realizarla en un plazo breve desde la extracción (≤ 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h), y que presenta diversos problemas técnicos que impiden la determinación de la AE (discordancias en las mediciones, ausencia de respuesta celular a la ET, etc.), que puede afectar a un 10% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Endotoxemia</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien la causa más frecuente de endotoxemia es la infección por BGN, existen otras circunstancias no infecciosas que se asocian a la presencia de ET en la sangre. Entre estas destacan el tabaquismo, el ejercicio, la ventilación mecánica y la originada por el tracto gastrointestinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10–12</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio MEDIC, se analizó la presencia de ET mediante el test para la medición de la ET <span class="elsevierStyleItalic">(endotoxin activiti assay</span> [EAA]<span class="elsevierStyleItalic">)</span> en muestras obtenidas de 97 voluntarios sanos y 857 pacientes ingresados en UCI en las primeras 24 h tras el ingreso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. En voluntarios sanos la ET fue menor a 0,4 (media 0,26) en el 93% de los casos y siempre < 0,6 de AE. Los autores definieron 3 niveles de AE: baja (< 0,4), intermedia (0,4-0,6) y alta (> 0,6). En el caso de los pacientes críticos, se observó AE baja en un 42,8%, intermedia en el 26,6% y alta en el 30,6% de los casos, pero solo un 5,7% presentaban infección (4% por BGN) según los criterios de los <span class="elsevierStyleItalic">Centers for Disease Control and Prevention</span> (CDC) de EE. UU., asociándose la infección con una mayor mortalidad. Si bien la infección por BGN era más frecuente en caso de AE elevada y la prevalencia aumentaba con el nivel de la AE, también se observó una asociación significativa discreta entre los niveles de AE intermedios y la infección por grampositivos. La presencia de una AE intermedia o alta se asoció a un incremento > 2 en el riesgo de infección por cualquier organismo. Niveles de AE > 0,4 estaban relacionados con la presencia de sepsis grave y con la mortalidad, si bien en el caso de pacientes con sepsis grave, una mayor AE no se asoció a la mortalidad. El valor predictivo negativo de una AE < 0,4 para el diagnóstico de infección por BGN fue del 98,6%. En un análisis de regresión logística, los predictores de una AE elevada fueron la infección por BGN, la valoración APACHE II y el ingreso urgente en la UCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Estos datos implican que, si bien la AE elevada se asocia a infección por BGN, niveles intermedios o altos de ET están presentes en la mayoría de los pacientes críticos, aunque no tengan infección. Por tanto, su análisis no es útil para el diagnóstico de infección por BGN, aunque ayuda a descartarla.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han obtenido resultados semejantes en otro estudio reciente que incluyó a 80 pacientes con shock séptico en los que se midió la AE en las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eliminación/neutralización de la endotoxina: experiencias previas</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ET puede ser considerada como biomarcador o como diana terapéutica. Los datos presentados no permiten determinar cuál es su papel exacto. El uso de terapias dirigidas a la eliminación de ET se basa en la presunción de que la ET es una diana terapéutica al ser la que inicia la cascada inflamatoria tras una infección por BGN, pero además de lo expuesto arriba, no permite distinguir entre infección por gérmenes grampositivos y negativos. En un ensayo preliminar en pacientes sépticos, el uso de anticuerpos monoclonales redujo la mortalidad a los 14 días de forma significativa del 48 (placebo) al 24%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Un estudio confirmatorio más amplio tuvo que ser interrumpido al observarse en un análisis intermedio que en infecciones por BGN la tasa de mortalidad no variaba y que había una tendencia a presentar mayor mortalidad en el caso de infecciones por grampositivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. La causa de la discordancia entre los 2 estudios puede estar relacionada con la gravedad del proceso, ya que los pacientes del primer estudio estaban más graves (mortalidad del grupo placebo 48 frente al 32%). Es posible que en algunos casos haya un procesado ineficaz de los complejos ET-agente neutralizante.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro enfoque para neutralizar la ET se basa en el uso de eritoran tetrasódico, antagonista sintético de la ET que inhibe la transducción mediada por los receptores TLR-4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. En un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que incluyó pacientes con sepsis grave se observó una disminución de la mortalidad a los 28 días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Sin embargo, en un estudio posterior fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en sepsis grave (bacteriana o fúngica) que incluyó a 2.000 pacientes, la administración precoz del fármaco (< 12 horas desde el fracaso del primer órgano) no mostró beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Filtros de polimixina B</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eliminación de la ET mediante dispositivos extracorpóreos por un mecanismo de adsorción ha sido ampliamente estudiada. La mayoría de la evidencia disponible se basa en resultados obtenidos con la polimixina B (PMX-B), pero otros compuestos también han sido empleados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19–23</span></a>. La PMX-B es un antibiótico que difiere de la colimicina (polimixina E) en un aminoácido, y no se emplea por vía sistémica debido a su toxicidad neurológica y renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Aparte de su acción antimicrobiana, la PMX-B se caracteriza por presentar una unión fuerte y estoicométrica (1:1) a la ET circulante, y es la base de su uso para la eliminación de ET por adsorción. Se ha diseñado un filtro en el que la PMX-B se une de forma covalente a columnas de fibras derivadas del poliestireno <span class="elsevierStyleItalic">(Toraymixin. PMX-20R, Toray Industries, Tokio, Japón)</span> para minimizar los posibles efectos secundarios (neurotoxicidad, toxicidad renal, trombopenia, hipersensibilidad…) al evitar su paso a la circulación sistémica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25–28</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La realización de hemoperfusión requiere la canalización de una vía central empleando un catéter de doble luz que permita la extracción y retorno de la sangre filtrada. Para ello se utilizan los catéteres y las máquinas empleadas en las técnicas continuas de reemplazo renal (TCRR), sustituyendo temporalmente el filtro para la depuración extrarrenal por el cartucho de PMX-B. La mayoría de los autores emplean un tratamiento corto (2 h), aunque hay casos publicados en los que se mantenía hasta 4 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Se recomienda hacer 2 tratamientos separados por 24 h, si bien se han llegado a emplear hasta 7 filtros en el mismo paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Los aspectos prácticos de la utilización del filtro de PMX-B están recogidos en el anexo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0110">disponible en versión electrónica</a>).</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Experiencia preclínica</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados experimentales apoyan el uso de los filtros de PMX-B en modelos de sepsis. La PMX-B disminuye la producción de factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α) en macrófagos incubados con ET, BGN y grampositivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. La utilización de filtros de PMX-B en un modelo canino de sepsis inducida por ET se asoció a una mayor supervivencia respecto al uso de un filtro de carbón activado (73 frente a 20% a los 7 días)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> y a resinas de intercambio aniónico (80 frente a 40% a las 24 h)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. En ambos estudios murieron todos los animales de los grupos control. En otro modelo de sepsis canina <span class="elsevierStyleItalic">(Escherichia Coli</span> iv<span class="elsevierStyleItalic">)</span> a los que se administró gentamicina, el filtro de PMX-B se asoció a una supervivencia del 40% a los 3 días frente a un 0% en el grupo que recibió un tratamiento con un filtro sin PMX-B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Experiencia en sepsis en seres humanos</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La base teórica que justifica el uso de la hemoperfusión con PMX-B es la eliminación de ET circulante. Sin embargo existen datos contradictorios en la literatura sobre este aspecto, con estudios (pacientes con sepsis y fallo multiorgánico) que hallan descenso importante de los niveles de ET<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,29</span></a> en pacientes que sobrevivieron, mientras otros no observaron tal disminución de la ET circulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto debatido es el momento recomendado para iniciar el tratamiento. Teóricamente debería ser precoz, previamente a la activación la cascada inflamatoria, y así ha sido propuesto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Sin embargo, se ha descrito un efecto beneficioso de los filtros de PMX-B en fases tardías de la infección, cuando el shock ya está establecido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,28</span></a>. Las razones de este fenómeno no están claras, pero se puede especular que atenuaría la activación de la cascada inflamatoria en caso de endotoxemia persistente.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un metaanálisis que analizaba los resultados del tratamiento con filtros de PMX-B en pacientes sépticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, se describía que la principal limitación de estos estudios es el bajo número de pacientes incluidos y la baja calidad metodológica determinada por la escala de Jadad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. En el metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> se observó una mejoría significativa en la presión arterial media (PAM) en los pacientes tratados frente a los pacientes incluidos en los grupos control, así como en la reducción de la dosis de vasopresores, especialmente en pacientes con una PAM < 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg. También se observó un aumento significativo de la supervivencia. Sin embargo, la mortalidad media observada en los grupos control (61,5%) era muy alta al compararla con la predicha por APACHE II, lo cual hablaría en favor de problemas metodológicos o sesgo de selección.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio prospectivo y aleatorizado, Vincent et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> reclutaron a 35 pacientes (17 en el grupo PMX-B y 18 controles) con sepsis grave secundaria a infección intraabdominal. Los autores aplicaron una sola sesión de hemoperfusión y describen una mejoría hemodinámica expresada por la relación entre el índice de trabajo del ventrículo izquierdo y la presión capilar pulmonar. Sin embargo no observaron beneficios en cuanto a mejoría del valor de la escala SOFA, mortalidad a los 28 días (29 frente a 28%; p = 0,749), tiempo de estancia en la UCI y días de ventilación mecánica. El único resultado positivo observado con el uso de la PMX-B fue una disminución en el número de pacientes que requirió TCRR (12 frente a 39%; p = 0,043). No se observó una disminución de la ET ni de la interleucina (IL) 6 tras el tratamiento.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio más importante sobre el uso de la hemoperfusión en sepsis es el EUPHAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Se incluyó a 64 pacientes (34 PMX-B/30 control) con sepsis grave/shock séptico, y se inició el tratamiento de forma precoz (en las primeras 6 h tras la cirugía). En la aleatorización, los pacientes presentaban una presión arterial media de 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg, con una dosis media de noradrenalina de 0,25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/kg/min (dosis máxima fue 0,36). La PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>/FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span> basal media era 225. En este estudio se aplicaron 2 ciclos de hemoperfusión separados por 24 h. En el análisis intermedio, los autores observaron una disminución significativa del valor en la escala SOFA a las 72 h solo en el grupo PMX-B, y un aumento de la supervivencia a los 28 días (68 frente a 47%; <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> [HR] 0,36; IC 95%; 0,26 a 0,8; p = 0,01) y al alta hospitalaria (59 frente a 37%; HR 0,43; IC 95%; 0,21 a 0,9; p = 0,026). Este estudio fue suspendido tras el análisis intermedio de los datos porque el comité ético no consideró justificado continuarlo debido a los beneficios observados, pero esta decisión ha sido cuestionada en función del análisis estadístico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36,37</span></a>. Para analizar la mortalidad es preferible el test de Fisher <span class="elsevierStyleItalic">(odds ratio)</span> en vez de la razón de verosimilitud <span class="elsevierStyleItalic">(HR)</span> empleada. Al aplicar el test de Fisher no había diferencias significativas en cuanto a la mortalidad a los 28 días (11/34 frente a 16/30; OR 0,42; IC 95%; 0,13 a 1,29; p = 0,13). Lo que quiere decir este resultado es que murieron menos pacientes del grupo PMX-B, pero no de forma significativa, y las diferencias observadas se deben a que los pacientes control fallecían antes. La cuestión sería si la PMX-B disminuye la mortalidad o simplemente prolonga la supervivencia. Los autores del EUPHAS reconocieron esta limitación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>, pero publican el resultado del test de Fisher relacionado con la mortalidad hospitalaria, encontrando una disminución significativa de la misma (OR 0,35; IC 95%; 0,13 a 0,97; p = 0,049). Dada la limitación de los datos publicados hasta el momento se están realizando 2 estudios prospectivos (EUPHAS 2 y EUPHRATES) que aportarán nuevos datos acerca del uso de la PMX-B en la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39,40</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Uso de la hemoperfusión con polimixina B en el síndrome de distrés respiratorio agudo</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Veinte pacientes con síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) o lesión pulmonar aguda fueron tratados con 2 ciclos de hemoperfusión y se comparó con un grupo histórico de 10 pacientes (¡reclutados en 9 años!). Los autores describen un aumento de la PAM y de la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>/FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span> tras la hemoperfusión y de la supervivencia a los 30 días (80 frente a 20%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. En 4 casos con insuficiencia cardiaca congestiva no observaron beneficios clínicos. La metodología de este trabajo impide extraer conclusiones válidas. En otro estudio con pacientes sépticos (sin shock) y una PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>/FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span> relativamente elevada (244 ± 26), los autores describen una mejoría significativa de la oxigenación a las 96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h del tratamiento asociada a una disminución de IL-8 y elastasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Nakamura et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> también observaron una mejoría en la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>/FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span> de pacientes sépticos con SDRA y la relacionaron con la disminución de la ET, HMBG-1 (citocina pro-inflamatoria) y del estrés oxidativo. Ninguno de estos estudios es controlado, y la oxigenación no parece gravemente comprometida, por lo que sus resultados requieren confirmación en ensayos clínicos. Por último, se ha publicado un caso de SDRA secundario a gripe A tratado con éxito con hemoperfusión asociada a esteroides, oseltamivir y sivelestat (inhibidor de la elastasa)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>, y una mejoría de la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>/FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span> en 3 casos de neumonía intersticial farmacológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>.</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismos de acción alternativos de los filtros de polimixina B</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el uso de la PMX-B se basa en la eliminación de la ET y la interrupción de la cascada inflamatoria, hay datos en la literatura que sugieren mecanismos alternativos o adicionales. Además, como fue comentado anteriormente, existen estudios previos en los que otros métodos de eliminación o neutralización de la ET han mostrado resultados negativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15,18</span></a>. Se ha descrito una mejoría hemodinámica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> y una disminución de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27,47</span></a> en pacientes sin elevación de la ET. Se han propuesto varias hipótesis.</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infecciones por grampositivos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ácido lipoteicoico (ALT) es un componente de la pared de las bacterias grampositivas, que se une a los receptores TLR-2 y CD14. El ALT actúa como molécula de adhesión y es un factor de virulencia que produce efectos semejantes a los de la ET: activación del complemento, neutrófilos y macrófagos, apoptosis, formación de radicales libres y óxido nítrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. Sin embargo, su papel en la patogénesis de la sepsis es cuestionado ya que se precisan dosis muy superiores a las de la ET para causar una actividad inflamatoria significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>, por lo que podría ser un factor citotóxico entre muchos. Se ha descrito que la PMX-B suprime la producción de FNT-α inducido por el ALT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>, y se ha mostrado eficaz en infecciones causadas por grampositivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27,46,47</span></a>. En un grupo de pacientes con sepsis debida a <span class="elsevierStyleItalic">S. aureus</span> meticilin-resistente, Nakamura et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> observaron un aumento significativo de la supervivencia cuando se combinaban teicoplanina más hemoperfusión (90%) respecto a la PMX-B (53%), teicoplanina (47%) y tratamiento convencional (fosfomicina o cefmetazol más sulfato de arbekacina, 20%). Se detectó una disminución de la ET en los pacientes que recibieron un tratamiento con PMX-B.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eliminación de cannabinoides</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En modelos experimentales, la ET es capaz de activar la formación de cannabinoides (anandamida, 2-AG) por parte de las plaquetas y los macrófagos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Estas sustancias tienen una acción vasodilatadora y pueden contribuir a la clínica del shock séptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span> En cultivos celulares los cannabinoides inducen la muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>, y la PMX-B puede neutralizar su efecto citotóxico por adsorción. En 24 pacientes en shock séptico, se observó una mayor supervivencia en los que mejoraban tras un tratamiento de hemoperfusión y una disminución de los niveles de anandamida en los supervivientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>, proponiendo que la eliminación de anandamida por la PMX-B puede mejorar el pronóstico en el shock séptico.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eliminación de elastasa</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elastasa es una proteasa liberada por los neutrófilos en respuesta a la infección que está implicada en la digestión bacteriana, pero es poco específica, por lo que también puede degradar las proteínas del paciente. En 20 pacientes sépticos con infección por diversos gérmenes, la PMX-B disminuyó los niveles de elastasa circulantes a las 48-72 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>, pero curiosamente la elastasa aumentaba tras el tratamiento (solo disminuía a medio plazo), y no hubo grupo control (para conocer la cinética normal de la elastasa en la sepsis).</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eliminación de factores proapoptóticos</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un modelo de células renales humanas incubadas con plasma de 16 pacientes infectados por BGN (8 tratados con PMX-B y 8 controles) los autores observaron una disminución de la apoptosis relacionada con la disminución de los niveles de ET en la sangre de los pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. No está claro si la PMX-B actúa directamente sobre la apoptosis o si es la disminución de la ET la responsable de este efecto.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Activación de la piruvato deshidrogenasa</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La piruvato deshidrogenasa (PDH) es la enzima responsable del paso del piruvato al ciclo de Krebs. Durante la sepsis, la PDH está parcialmente inhibida, lo que deteriora la respiración celular generando acidosis láctica. Se ha observado una disminución de los niveles de ET y piruvato tras PMX-B, especulando acerca de una posible conversión a la forma activa de la PDH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eliminación de mediadores inflamatorios</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito la disminución de multitud de mediadores inflamatorios (IL, FNT-α, metaloproteinasa-9, PAI-1, FP-4, β-tromboglobulina, selectina P soluble…) en distintos estudios en los que se ha empleado la hemoperfusión con PMX-B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,56</span></a>, con papel (mecanismo de adsorción) de la PMX-B no aclarado (quizá por menor actividad inflamatoria por la eliminación de ET o por uso concomitante de hemofiltración de alto flujo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">«Reprogramación» leucocitaria</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PMX-B puede aumentar la expresión de marcadores de superficie leucocitarios como el HLA-DR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> mediante mecanismo desconocido.</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sistemas de hemoperfusión no basados en la polimixina B</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se están estudiando otros sistemas adsortivos frente a ET u otros mediadores, aunque la información disponible es mucho menor que en el caso de la PMX-B. El sistema MATISSE <span class="elsevierStyleItalic">(Fresenius SE, Bad Homburg, Alemania)</span> se basa en la capacidad de unión de la albúmina humana a la ET, estando la albúmina inmovilizada entre fibras de polimetacrilato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>. En un ensayo clínico aleatorizado y controlado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> en pacientes con sepsis grave y shock séptico se comparó el efecto del tratamiento con el equipo MATISSE (junto a terapia convencional) durante 4 días (n = 69) frente a la terapia convencional (n = 76) sobre la disminución de la puntuación en la escala APACHE II (descenso mayor de 4 puntos durante los primeros 4 días). No se observó una diferencia significativa en la variable principal del estudio (p = 0,389) (tampoco en el subgrupo de peritonitis) y fallecieron 19 pacientes en cada grupo. Se observó un descenso en el recuento plaquetario sin mayor riesgo de hemorragia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro sistema neutralizador de ET incorpora una resina con carga positiva (dietilaminoetil-celulosa, H.E.L.P. <span class="elsevierStyleItalic">Heparin Adsorber, B. Braun, Melsungen, Alemania)</span>, y ha sido empleado para el tratamiento de la dislipidemia. En un estudio que incluyó a 15 pacientes con sepsis grave de origen abdominal y pulmonar se observó una disminución de los niveles de ET del 35% (p < 0,001) después del tratamiento con el dispositivo respecto a los valores previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. El incremento del tiempo de protrombina es el principal efecto adverso descrito.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rimmelé et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> han evaluado una nueva membrana de poliacrilonitrilo modificado mediante la adición de un polímero de carga positiva para adsorber ET <span class="elsevierStyleItalic">(Gambro, Meyzieu, Francia)</span> comparándola con la membrana de hemofiltración AN69 en un modelo de sepsis en cerdos. Se observó un mejor comportamiento hemodinámico y menor acidosis láctica con la membrana modificada.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dispositivo CTR es una evolución del sistema Lixelle <span class="elsevierStyleItalic">(Kaneka Corporation, Osaka, Japón)</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60,61</span></a>, y ha sido utilizado en pacientes con amiloidosis que han precisado terapia de diálisis debido a su capacidad de depuración de IL-6, FNT-α y beta-2-microglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>. Derivado de la modificación de los poros de celulosa de la columna de adsorción a los que se une un ligando hidrofóbico orgánico, la configuración del CTR permite movilizar citocinas y otras moléculas (enterotoxinas, toxina-1 del síndrome de shock tóxico) con un peso molecular comprendido entre 5.000 y 50.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>. Se observó una menor mortalidad en los animales (ratas) que recibieron la terapia con CTR frente a los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>, o similar a la PMX-B en la inhibición de la respuesta inflamatoria y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El LPS adsorber de Alteco <span class="elsevierStyleItalic">(Alteco Medical AB, Lund, Suecia)</span> contiene discos de polietileno poroso con un péptido sintético de alta capacidad de adsorción de polisacáridos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>. Trece pacientes con sepsis grave tras cirugía cardiaca fueron tratados con el LPS adsorber o con Toraymyxin. Se observó una mejoría hemodinámica y de parámetros de infección con ambos tratamientos y 2 supervivientes en cada grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Este dispositivo ha sido analizado en pacientes sometidos a cirugía cardiaca con circulación extracorpórea sin revelar una disminución de la respuesta inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra opción terapéutica la constituye CytoSorb <span class="elsevierStyleItalic">(CytoSorbents Corporation, Monmouth Junction, Nueva Jersey, EE. UU.)</span> formado por material poroso de poliestireno-divinilbenceno, que no neutraliza la ET pero consigue disminuir los niveles circulantes de citocinas. En ratas se ha descrito una disminución de las IL-6 e IL-10, mejoría de la PAM y una prolongación del tiempo medio de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>. La eliminación (¿indiscriminada?) de mediadores es una hipótesis atractiva. Sin embargo, no hay que olvidar que la realización de TCRR de alto flujo se inspiraba en premisas parecidas basándose en un estudio unicéntrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>, pero esos resultados no han podido ser confirmados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67,68</span></a>.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hemoperfusión con PMX-B puede ser un tratamiento prometedor en la sepsis. El fundamento de su uso es la eliminación de ET, atenuando la respuesta inflamatoria desencadenada por la misma. Sin embargo no está claro cuál es el papel de la ET en los pacientes críticos. La ET está presente de forma habitual en la sangre, aunque aumentada en la infección (independientemente del germen) y en los pacientes críticos no infectados respecto a los voluntarios sanos. Su utilidad en el diagnóstico de infección por BGN no ha sido demostrada. Hay que definir claramente que se trata de un objetivo terapéutico y no de un biomarcador. En caso de que la ET suponga una diana terapéutica, es necesario determinar cuándo hay que iniciar su eliminación y en qué cuantía. Aunque teóricamente habría que comenzar el tratamiento de forma precoz, antes de que se desencadene la respuesta inflamatoria que conduce al shock, se ha mostrado eficaz en fases tardías, cuando el shock séptico ya está instaurado. Se ha elegido un nivel de AE ≥ 0,6 U para la inclusión de pacientes en los nuevos ensayos clínicos, pero la eficacia descrita de la técnica en otros escenarios hace cuestionable esta decisión. Los estudios que avalan el uso de esta técnica presentan una calidad muy baja, y se requiere confirmación en estudios prospectivos bien diseñados. Es posible que existan mecanismos alternativos a la eliminación de la ET que justifiquen el beneficio observado en pacientes sin infección por BGN ni elevación de la ET y en fases tardías de la sepsis. 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Although most of the studies show positive results, some doubts have arisen about the suitability of the methods described (small number of cases, low quality of the experimental design, and excessive mortality in the control groups). There are also some inconsistencies regarding the theoretical basis of its use (lack of positive effects after the removal of endotoxin from the circulation using alternative mechanisms, discrepancies regarding the best moment to initiate the therapy, unexplained beneficial effects in the absence of increased endotoxin levels). 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