Anestesia total intravenosa en geriatría: el ejemplo del propofol

Sepúlveda Voullieme, P.O.; Abadía, L.L.
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progresivo e irreversible en el transcurso de la vida&#44; durante el cual el ser humano va perdiendo la funci&#243;n y la capacidad de regenerar sus tejidos hasta finalizar en la muerte&#46; Debemos destacar que es un proceso fisiol&#243;gico acorde al cambio metab&#243;lico global&#44; pero que frecuentemente se acompa&#241;a de comorbilidades&#44; que hacen complejo el an&#225;lisis puro del proceso de envejecimiento&#46; Este proceso explicado por teor&#237;as evolutivas y&#47;o biol&#243;gicas se ve altamente influido por el ambiente y la gen&#233;tica&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al referirnos a los ancianos estamos considerando arbitrariamente a los pacientes mayores de 65 a&#241;os&#46; El deterioro de los procesos necesarios para mantener la homeostasis&#44; se refleja en la p&#233;rdida de la reserva funcional de los sistemas u &#243;rganos y cl&#237;nicamente se manifiesta en los ancianos sanos como la fragilidad en la que los sistemas m&#225;s impactados son el endocrino&#44; la funci&#243;n inmune-inflamatoria&#44; la sarcopenia y la osteoporosis&#46; Este proceso evoluciona a ritmos variados en los individuos&#44; lo que conlleva que la edad cronol&#243;gica pierda relevancia sobre la edad fisiol&#243;gica&#46; En ese contexto la senescencia es el proceso del progresivo deterioro funcional no necesariamente asociado a la edad&#44; y por lo tanto&#44; opuesto a la longevidad en la que ese deterioro se expresa en forma atenuada&#46; La variabilidad vista en esta poblaci&#243;n es producto del balance entre la longevidad y la senescencia&#44; en un escenario basal de fragilidad no necesariamente expresada en enfermedad&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La descripci&#243;n de la farmacolog&#237;a en anestesia en funci&#243;n de modelos pretende representar matem&#225;ticamente los procesos de distribuci&#243;n&#44; eliminaci&#243;n y comportamiento del efecto&#46; Estos modelos tienen escasa representaci&#243;n fisiol&#243;gica&#44; pero s&#237; deben incluir descriptores generales &#40;covariables&#41;&#44; que representen cambios para las poblaciones espec&#237;ficas&#44; tanto en su valor tipo&#44; como en su variabilidad&#46; Poblaciones como los ni&#241;os peque&#241;os&#44; los grandes obesos y los ancianos requieren ajustes espec&#237;ficos de los modelos creados para un paciente est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La farmacolog&#237;a del propofol&#44; probablemente el anest&#233;sico intravenoso m&#225;s usado en la actualidad&#44; est&#225; poco estudiada en los ancianos&#44; y los cambios fisiopatol&#243;gicos asociados al envejecimiento son mal representados en los modelos farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos&#46; Espec&#237;ficamente ninguno de los modelos comerciales de administraci&#243;n del propofol incluidos en infusores controlados por ordenador TCI ha sido validado prospectivamente en los pacientes a&#241;osos&#46; Realizar estudios en esta poblaci&#243;n ha sido adem&#225;s un proceso lento y complejo&#44; por las limitantes que esta poblaci&#243;n presenta para dise&#241;ar estos estudios&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para poder analizar el impacto del envejecimiento en la farmacolog&#237;a del propofol y representarla en un modelo&#44; es deseable conocer la &#171;normalidad&#187; del proceso de envejecimiento y el potencial impacto de los cambios fisiol&#243;gicos en la descripci&#243;n de los procesos de mezcla inicial distributivos&#44; eliminaci&#243;n y la temporalidad de la aparici&#243;n y desaparici&#243;n del efecto con relaci&#243;n a las concentraciones plasm&#225;ticas&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recalcando que si bien no existe una representaci&#243;n fisiol&#243;gica en los modelos usados &#40;mamilares&#44; compartimentales y proporcionales&#41;&#44; la comprensi&#243;n de los cambios ayuda al cl&#237;nico a entender la descripci&#243;n matem&#225;tica del proceso y eventualmente a ajustar los modelos durante la pr&#225;ctica cl&#237;nica con sentido fisiopatol&#243;gico&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Cambios a nivel respiratorio</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cambios respiratorios como la disminuci&#243;n de las fuerzas el&#225;sticas del pulm&#243;n y la mayor rigidez tor&#225;cica hacen al sistema respiratorio del paciente a&#241;oso menos distensible&#59; el volumen de cierre se eleva y disminuye la capacidad de mantener abierta la peque&#241;a v&#237;a a&#233;rea&#44; y debido a la disminuci&#243;n del par&#233;nquima pulmonar&#44; que junto a la ruptura de los septos alveolares produce un incremento del espacio muerto anat&#243;mico y fisiol&#243;gico&#44; mayor alteraci&#243;n en la relaci&#243;n ventilaci&#243;n&#47;perfusi&#243;n &#40;V&#47;Q&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos pacientes hay un incremento del volumen residual a expensas del volumen de reserva espiratoria&#44; y se mantiene la capacidad pulmonar total&#44; y una capacidad residual funcional que incrementa a expensas de la capacidad vital&#46; La disminuci&#243;n del &#225;rea de lecho capilar pulmonar&#44; por menor superficie alv&#233;olo-capilar&#44; la resistencia vascular pulmonar y la presi&#243;n de la arteria pulmonar incrementa conduciendo globalmente a una disminuci&#243;n de la oxigenaci&#243;n venosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La alteraci&#243;n de la V&#47;Q junto a la disminuci&#243;n en el gasto card&#237;aco&#44; disminuye la captaci&#243;n de los anest&#233;sicos inhalatorios y contribuye a un incremento de la relaci&#243;n Fe&#47;Fi&#46; El resultado cl&#237;nico es un inicio y recuperaci&#243;n m&#225;s lento de la anestesia&#46; La recuperaci&#243;n lenta se asocia a que la grasa&#44; incrementada en el anciano&#44; act&#250;a como un reservorio&#46; La visi&#243;n establecida de que los ancianos requieren menos presi&#243;n parcial de gas en sangre de los inhalatorios para ser anestesiados es aun controvertida&#44; por la disociaci&#243;n mayor entre Fe y presi&#243;n parcial de gas arterial&#44; que ha hecho dif&#237;cil la evaluaci&#243;n farmacodin&#225;mica&#46; Por ejemplo&#44; en el estudio de Lu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> la concentraci&#243;n telespiratoria de sevoflurano no reflej&#243; la concentraci&#243;n arterial en forma lineal&#44; y el equilibrio entre ambos tom&#243; 4 veces m&#225;s tiempo que el predicho&#46; Este error de predicci&#243;n&#44; que es cerca del 25&#37; en j&#243;venes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#44; es posiblemente mayor por los cambios en la fisiolog&#237;a respiratoria del anciano&#46; Seg&#250;n Lu&#44; la respuesta en el cerebro toma una hora aproximadamente&#44; haciendo imposible aseverar que tipo de cambio farmacodin&#225;mico es la resultante final&#46; La Fe&#47;Fi frente a la Ce como predictores de la profundidad anest&#233;sica es adem&#225;s m&#225;s confusa en la fase de mezcla inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para los f&#225;rmacos intravenosos como el propofol&#44; el pulm&#243;n desempe&#241;a un rol diferente en la farmacocin&#233;tica&#46; En los pacientes j&#243;venes se describe que tras un bolo r&#225;pido habr&#237;a una gran captaci&#243;n pulmonar que llegar&#237;a hasta un 60&#37;&#44; pero que ser&#237;a escasa si la velocidad de administraci&#243;n es lenta&#46; El f&#225;rmaco atrapado volver&#237;a a la circulaci&#243;n en el transcurso de los 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min siguientes&#46; En los ancianos&#44; en cambio&#44; este atrapamiento es escaso&#44; tanto en la inyecci&#243;n r&#225;pida como en las perfusiones lentas&#46; El no haber considerado este proceso en los modelos har&#237;a que la masa del f&#225;rmaco disponible para la fase de inducci&#243;n fuera mayor en el anciano que en los j&#243;venes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#44; y podr&#237;a influir significativamente en la descripci&#243;n de la farmacocin&#233;tica del propofol en esta poblaci&#243;n&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ejemplo&#44; el modelo de Schnider<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> describe un Volumen central fijo&#44; sin impacto de la edad&#44; aunque por otro lado existen sugerencias de que el proceso de mezcla inicial &#40;primeros 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41;&#44; etapa llamada &#171;cin&#233;tica de frontera&#187;&#44; requerir&#237;a considerar descriptores de edad y velocidad de administraci&#243;n para mejorar el rendimiento del modelo farmacocin&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es probable que los modelos disponibles subestimen la cantidad de propofol biodisponible para esta fase de distribuci&#243;n r&#225;pida en la poblaci&#243;n anciana&#44; produciendo un efecto de sobredosificaci&#243;n potencial&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Cambios a nivel cardiovascular</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel cardiovascular&#44; los ancianos tienen una mayor rigidez del aparato cardiovascular&#44; menor respuesta baroceptora y menor adaptaci&#243;n al estr&#233;s&#46; Adem&#225;s&#44; con la disminuci&#243;n de la demanda de ox&#237;geno&#44; producto de la disminuci&#243;n de la masa muscular&#44; el gasto card&#237;aco llega a disminuir un 25&#37; a los 80 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos cambios en el sistema circulatorio&#44; tienen impactos en algunos de los par&#225;metros usados en los modelos del propofol&#46; Por ejemplo&#58; la ca&#237;da global del gasto card&#237;aco se manifiesta farmacol&#243;gicamente en una contracci&#243;n del volumen central V1 y secundariamente en un enlentecimiento del tiempo de equilibrio plasma-cerebro &#40;tiempo de efecto pico&#41; como sucede tambi&#233;n con los f&#225;rmacos inhalados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Es lo que el cl&#237;nico &#171;cl&#225;sico&#187; bien describ&#237;a como el tiempo brazo cerebro prolongado en ancianos&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto para la pr&#225;ctica cl&#237;nica ser&#237;a requerir menos medicamento para rellenar un V1 menor&#44; pero requerir m&#225;s tiempo en lograrse el equilibrio plasma-biofase&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Cambios en masa magra y grasa</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la sexta d&#233;cada de la vida se observa una ganancia de peso neta por desajuste alimentario a los cambios metab&#243;licos&#46; La disminuci&#243;n de la masa magra y el incremento de la proporci&#243;n de grasa con relaci&#243;n a los tejidos acuosos con disminuci&#243;n de las prote&#237;nas totales son frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para las f&#225;rmacos liposolubles &#40;propofol&#44; tiopental&#44; diazepam&#41;&#44; los cambios descritos implican que la dosis a administrar se correlacionar&#237;an mejor con el peso real&#44; que con otros descriptores de tama&#241;o como masa magra o peso ideal&#46; El incremento proporcional de la grasa nos lleva a pagar un costo de acumulaci&#243;n corporal y retraso de la recuperaci&#243;n en anestesias de mediana y larga duraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">16-18</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Propofol es mucho m&#225;s lipof&#237;lico que halogenados como halotano &#40;k<span class="elsevierStyleInf">aceite</span> 4&#46;700 frente a 300&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a> y cabr&#237;a esperar una alta concentraci&#243;n en el tejido adiposo en infusiones moderadas y prolongadas&#46; En el anciano&#44; el tener mayor proporci&#243;n de tejido graso podr&#237;a reflejarse eventualmente en un mayor V3 &#40;volumen de distribuci&#243;n que representa los tejidos de bajo flujo o profundos&#41; con relaci&#243;n a un paciente de parecido tama&#241;o pero joven&#46; Este efecto podr&#237;a reflejarse en un incremento de la vida media contextual del propofol para esta poblaci&#243;n&#46; Esto no est&#225; estudiado&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los modelos del propofol de los infusores computarizados &#40;TCI&#41;&#44; el modelo Marsh no tiene impacto de edad en ning&#250;n par&#225;metro y el modelo Schnider solo en V2 y la transferencia entre V1 y V2&#44; pero no en V3 ni en la eliminaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Aclaramiento hep&#225;tico y renal</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La masa de tejido hep&#225;tico disminuye con la edad&#44; junto a una reducci&#243;n de 10&#37; del flujo sangu&#237;neo por cada d&#233;cada de la vida sobre los 40 a&#241;os&#46; Sin embargo&#44; la actividad metab&#243;lica por gramo de tejido se mantiene constante&#44; lo que muestra un equilibrio fisiol&#243;gico del proceso de envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alto aclaramiento hep&#225;tico del propofol &#40;tasa de extracci&#243;n cercana a uno&#41;&#44; hace que el impacto de la edad sea dudoso&#46; Modelos cin&#233;ticos del propofol como el de Schnider<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> no muestran influencia de la edad en este par&#225;metro&#44; aunque si lo hace Sch&#252;ttler aportando menos f&#225;rmaco en anestesias largas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Este &#250;ltimo modelo no est&#225; disponible para el uso cl&#237;nico&#44; y no existen datos s&#243;lidos que resuelvan esta controversia&#44; y se aduce insuficiencias metodol&#243;gicas &#40;perfusiones muy cortas&#41; para lograr descripciones adecuadas&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la octava d&#233;cada de la vida se pierde un 30&#37; de la masa tisular renal y el flujo sangu&#237;neo renal cae un 10&#37; por cada d&#233;cada de la vida adulta&#46; Si bien la depuraci&#243;n de creatinina cae un 40&#37; entre el adulto y la octava d&#233;cada&#44; la concentraci&#243;n de creatinina permanece dentro de los valores normales debido a la atrofia de la masa magra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Por estar razones propofol no se ve influenciado significativamente por estos cambios&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Prote&#237;nas plasm&#225;ticas</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ancianos&#44; la alb&#250;mina plasm&#225;tica se reduce cerca de 10&#37;&#44; y eventualmente m&#225;s si hay enfermedades como la artritis reumatoide&#44; la cirrosis o el fallo renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;25</span></a>&#46; El impacto en la farmacocin&#233;tica depende del grado de uni&#243;n y de la eliminaci&#243;n hep&#225;tica del f&#225;rmaco espec&#237;fico&#46; La reducci&#243;n de las prote&#237;nas s&#233;ricas ser&#237;a de importancia despu&#233;s del bolo de carga al exponerse m&#225;s sustancia biodisponible durante los primeros minutos&#44; y podr&#237;an explicar entre otras causas el observado menor requerimiento del propofol en ancianos en la fase de inducci&#243;n&#46; En estado estable &#40;mantenimiento de la anestesia&#41; no ser&#237;a realmente significativo por el alto aclaramiento hep&#225;tico del propofol&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras prote&#237;nas como la alfa glicoprote&#237;na &#225;cida no presentar&#237;a cambios&#44; y as&#237;&#44; f&#225;rmacos como alfentanil no se ver&#237;an afectados en la dosis de inducci&#243;n&#44; pero si habr&#237;a disminuci&#243;n del aclaramiento&#44; que no es tan eficiente como el propofol&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; los cambios fisiol&#243;gicos producen una diferente expresi&#243;n de la distribuci&#243;n y metabolismo de los f&#225;rmacos&#46; En los pacientes mayores la descripci&#243;n de estos comportamientos ha sido hasta ahora insuficientemente descrito producto de las dificultades de estudiar esta poblaci&#243;n junto al impacto de las enfermedades asociadas al envejecimiento&#44; por ello los modelos farmacocin&#233;ticos disponibles en la literatura e incorporados a los TCI contienen escasos datos que representen a la poblaci&#243;n mayor&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ahora podemos decir que las sustancias lipofilicas como el propofol en los ancianos se deber&#237;an reflejar te&#243;ricamente en la farmacocin&#233;tica de la siguiente manera&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Menor V1&#44; que implica menor dosis de carga&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una mayor proporci&#243;n de grasa corporal que provocar&#237;a un incremento del Vd de fase de equilibrio estacionario&#44; con mayor requerimiento del f&#225;rmaco para mantener Cp&#44; pero implicando una acumulaci&#243;n corporal&#44; lo que enlentece el despertar&#46; Esta causa de incremento del Vd es solo parcial&#44; porque la mayor fracci&#243;n libre del f&#225;rmaco producto de la disminuci&#243;n de la alb&#250;mina &#40;que conlleva un menor Vd&#41;&#44; hace que el disbalance global sea menor a lo esperado&#44; aunque mal cuantificado a&#250;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disminuci&#243;n del aclaramiento hep&#225;tico est&#225; relacionada al menor metabolismo global&#44; y eventualmente a afecciones asociadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; pero como ya se coment&#243; es aun debatido su impacto en la farmacocin&#233;tica&#46;</p></li></ul></p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resultante definitiva ser&#237;a una disminuci&#243;n global del requerimiento del f&#225;rmaco para alcanzar igual concentraci&#243;n plasm&#225;tica que un joven&#44; pero la covariable para guiar la tasa de administraci&#243;n &#40;generalmente peso&#41;&#44; ser&#237;a variable en el transcurso de la perfusi&#243;n&#46; La covariable edad no est&#225; claramente definida de que manera se refleja en los modelos cin&#233;ticos&#46; Tanto el descriptor de tama&#241;o como el de edad podr&#237;an tener coeficientes diferentes para cada par&#225;metro farmacocin&#233;tico&#46; Por ejemplo&#44; hay modelos que describen cambios etarios en el aclaramiento y otros no lo hacen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;22</span></a>&#46; Entonces hacer TIVA con c&#225;lculos de ajuste manual se hace muy impreciso porque se requieren modelos ajustados a covariables complejas y acordes a la temporalidad de administraci&#243;n solo posibles con TCI&#44; pero estos requieren optimizar el modelo a la poblaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Cambios que influyen en la farmacodinamia</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cambios farmacodin&#225;micos describen la manifestaci&#243;n del efecto&#46; Para construir modelos farmacodin&#225;micos se requiere tener buenas descripciones validadas de la cin&#233;tica para asociar Cp con Ce predichas&#46; Las menores Ce requeridas en los ancianos podr&#237;an ser producto del error de descripci&#243;n farmacocin&#233;tico&#44; al requerir menos masa de f&#225;rmaco para alcanzar igual Cp&#46; Como tambi&#233;n podr&#237;a deberse a una farmacodinamica particular &#40;mayor sensibilidad a igual Cp&#41; o a ambos&#46; La importancia y magnitud de cada una no est&#225; claramente descrita&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La descripci&#243;n de los cambios anat&#243;micos a nivel del sistema nervioso central como la disminuci&#243;n del tama&#241;o cerebral en un casi 20&#37; entre los 30 y 80 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; la disminuci&#243;n del flujo sangu&#237;neo cerebral en un 30&#37;&#59; la p&#233;rdida selectiva de subpoblaciones neuronales y ciertos neurotransmisores son la causa aducida para justificar los cambios farmacodin&#225;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien estos cambios son ciertos&#44; supuesta la existencia de funcionalidad neurol&#243;gica normal&#44; no permiten explicar por s&#237; mismos la mayor sensibilidad a los f&#225;rmacos dado que la actividad biol&#243;gica resultante genera iguales procesos cognitivos entre los ancianos sanos o los pacientes j&#243;venes&#46; Lo que es m&#225;s probable es que los fen&#243;menos de deterioro cognitivo se asocien al incremento de la edad y de cierto d&#233;ficit colin&#233;rgico simult&#225;neamente&#46; Por ejemplo&#44; los ancianos sin d&#233;ficit en n&#250;cleos colin&#233;rgicos mesencef&#225;licos no tendr&#237;an una mayor sensibilidad a los hipn&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La farmacodinamia es dif&#237;cil de estudiar y las extrapolaciones de animales son cuestionables&#46; Problemas metodol&#243;gicos &#40;como mantener los niveles plasm&#225;ticos estables&#41;&#44; las afecciones asociadas y los instrumentos para medir el efecto o el tipo de mecanismo de acci&#243;n &#40;directo o indirecto&#41; dificultan el estudio&#46; Por estas dificultades se ha asentado la concepci&#243;n de que los ancianos son m&#225;s sensibles a los anest&#233;sicos&#44; aunque cambios en la sensibilidad no pueden asumirse sin antes descartar cuanto pesan los errores en la descripci&#243;n de la farmacocin&#233;tica que sean la causa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ejemplo de lo anterior es el estudio de Homer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; que mostraron que tiopental no requiere concentraciones diferentes en pacientes entre 19 y 88 a&#241;os para lograr la misma condici&#243;n de supresi&#243;n del EEG&#46; La diferencia est&#225; en que la masa del f&#225;rmaco administrado para alcanzar una concentraci&#243;n dada s&#237; es diferente&#46; El retraso en el despertar de los pacientes ancianos se puede deber a la mayor masa grasa&#44; que obliga a aportar m&#225;s f&#225;rmaco en los per&#237;odos intermedios de la anestesia para mantener iguales Cp&#46; El coste es un retraso en el decaimiento por el efecto redistributivo&#46; Por ahora este efecto tampoco est&#225; cuantificado&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; otros f&#225;rmacos mejor estudiados&#44; como remifentanil&#44; s&#237; han mostrado tener cambios farmacodin&#225;micos en el transcurso del envejecimiento&#46; Minto et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> crearon un modelo FC y FD para ser usado en TCI donde mostr&#243; tanto el impacto en la cin&#233;tica como en la sensibilidad al f&#225;rmaco&#46; Para un paciente de 20 a&#241;os frente a uno de 80&#44; la EC50 disminuye de 16 a 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml y la masa de medicamento para alcanzar esas concentraciones es tambi&#233;n definida por la edad&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparentemente las benzodiacepinas y los opioides si tendr&#237;an mayor sensibilidad en el anciano&#46; Para el propofol a&#250;n se mantiene la duda de si los datos obtenidos responden a una descripci&#243;n cin&#233;tica insuficiente o es efectivamente mayor la sensibilidad&#46; Es probable que la respuesta sea mixta&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Los modelos farmacocin&#233;ticos del propofol y los ancianos</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; propofol se ha convertido en el hipn&#243;tico por excelencia para la inducci&#243;n y el mantenimiento de la anestesia&#46; Hasta ahora los modelos matem&#225;ticos mamilares compartimentales&#44; proporcionales y lineales son los que han sido m&#225;s &#250;tiles para describir los procesos distributivos y de eliminaci&#243;n del propofol&#46; Estos modelos matem&#225;ticos tienen solidez y han sido validados en las poblaciones tipo&#44; siguiendo un proceso de evaluaci&#243;n de rendimiento estandarizado&#46; Con esos datos se han desarrollado esquemas manuales o computarizados para permitir alcanzar r&#225;pidamente una concentraci&#243;n definida y mantener esta concentraci&#243;n en forma constante&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son los llamados TCI&#44; que usando modelos farmacocin&#233;ticos definen el aporte del f&#225;rmaco en el tiempo para compensar la distribuci&#243;n y eliminaci&#243;n requerida para mantener la Cp que define el operador&#46; Los sistemas TCI se han visto &#250;tiles y precisos para guiar anestesias en poblaciones j&#243;venes&#44; pero lamentablemente en el caso de los pacientes ancianos los modelos de las infusoras TCI no han tenido validaciones prospectivas&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios FC iniciales de Kirkpatrick et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> atribuyeron el menor requerimiento en los pacientes mayores de 65 a&#241;os del bolo de carga&#44; a una disminuci&#243;n del V1 en un 25&#37;&#46; Tambi&#233;n describieron que el aclaramiento era un 20&#37; menor a los j&#243;venes&#46; Peacock et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> usando perfusiones lentas en vez de bolos&#44; muestran que los ancianos necesitan un 44&#37; menos para perder la conciencia&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cambio&#44; el primer modelo comercial de propofol para TCI Diprifusor<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; el modelo de Marsh&#44; no incluy&#243; pacientes ancianos en su estudio y en sus par&#225;metros no considera la edad&#46; Es decir&#44; tanto los Vd como los Cl son iguales para los j&#243;venes y los ancianos del mismo peso&#46; Para la anestesia con este modelo en pacientes ancianos la correcci&#243;n que se debe hacer es reducir la diana de trabajo asumiendo que la EC50 &#40;sensibilidad&#41; para propofol es menor&#44; y que la edad provoca el mismo sentido de cambio en todas las etapas distributivas y de eliminaci&#243;n&#46; Ambos hechos no est&#225;n demostrados&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros modelos &#40;Schnider et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; Sch&#252;ttler et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y White et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#41; incluyen la edad entre sus covariables&#44; pero no han sido validados prospectivamente hasta ahora&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo de Schnider<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> tiene un V1 fijo tanto para los jovenes como los ancianos&#44; donde tampoco impacta el peso&#46; Entonces&#44; la masa para llenar el V1 es la misma en todo tipo de poblaci&#243;n y peso&#46; A medida que el paciente envejece&#44; describe tambi&#233;n un menor V2 y una menor transferencia a V2&#46; Schnider et al&#46; estudian 24 voluntarios sanos en 2 sesiones dando un bolo manual y a continuaci&#243;n infusi&#243;n una hora despu&#233;s&#46; Se incluyen 3 grupos de 8 pacientes jovenes&#44; edad media y mayores de 65 a&#241;os&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; Sch&#252;ttler et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> realizaron un an&#225;lisis con datos de m&#250;ltiples estudios y concluyeron que el V1 y el aclaramiento &#40;Cl<span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleBold">1</span></span>&#41; disminuyen con la edad&#46; Espec&#237;ficamente el aclaramiento se diferencia de Schnider et al&#46;&#44; al aportar menor masa de f&#225;rmaco en el tiempo para mantener una misma concentraci&#243;n&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#250;ltimo modelo en aparecer en el 2009 es una modificaci&#243;n de Marsh&#44; desarrollado por Martin White<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> e incluye tambi&#233;n la variable edad y peso en el V1 y describe que los ancianos tienen menor transferencia a V2&#44; menor V3 y menor eliminaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien la descripci&#243;n de los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos es muy distinta en cada uno de estos modelos&#44; estos difieren poco en la cantidad total de sustancia aportada a las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; como se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Aunque s&#237; se diferencian en c&#243;mo es distribuida en el tiempo&#46; La ausencia de evaluaciones prospectivas nos impide reconocer qu&#233; modelo es m&#225;s acertado en global y por etapas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Schnider et al&#46;&#44; entre los 30 y 80 a&#241;os la disminuci&#243;n del aporte es importante al inicio de la perfusi&#243;n &#40;aproximadamente el 20&#37;&#41;&#44; pero pierde relevancia con el tiempo porque despu&#233;s de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o m&#225;s&#44; la diferencia es menos del 10&#37;&#46; Esto se debe a que a medida que transcurre la perfusi&#243;n&#44; el aclaramiento va tomando predominancia y este par&#225;metro no expresa diferencia entre el paciente joven y el anciano &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sch&#252;ttler et al&#46; en 26 pacientes ancianos &#40;m&#225;s que todos los estudiados por Schnider et al&#46;&#44; aunque pocos para las caracter&#237;sticas de la muestra&#41;&#44; describieron que el aclaramiento llega a ser de 0&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#47;min en un paciente anciano de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg frente a Schnider et al&#46; que describen un aclaramiento de 1&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#47;min&#46; Aqu&#237; se evidencia la enorme discrepancia incluso hecho con t&#233;cnicas de an&#225;lisis parecidos como son los modelos no lineales de efectos mixtos &#40;NONMEM&#41;&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro grupo se propuso evaluar el rendimiento de estos 4 modelos en 14 ancianos usando el modelo de Schnider et al&#46; en TCI&#44; y observamos que solo ese modelo califica parcialmente con un rendimiento en rango aceptado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Evaluamos una poblaci&#243;n entre 69 y 100 a&#241;os con niveles plasm&#225;ticos arteriales del propofol y BIS&#46; Calculamos para cada modelo el error de rendimiento&#46; Marsh &#40;Diprifusor<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; presentaba errores absolutos del 60&#37; y un sesgo que subpredice tambi&#233;n un 60&#37; &#40;la Cp es m&#225;s alta que la calculada&#44; por el modelo&#41;&#46; El modelo Schnider si bien tiene un error absoluto aceptable de 25&#37;&#44; presenta un error mayor durante la fase de inducci&#243;n&#44; por lo que pacientes tender&#237;an a ser sobredosificados en esa fase&#44; pero en la fase de mantenimiento y despertar la predicci&#243;n es buena&#46; Los modelos de White o Sch&#252;ttler son mejores que Marsh&#44; pero con un error absoluto del 36&#37; y un sesgo de subpredicci&#243;n que no califica para su uso en TCI &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos de nuestros estudios comparando con los publicados&#44; muestran 2 diferencias farmacocin&#233;ticas importantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">35-37</span></a>&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> un V1 levemente menor a Schnider et al&#46; y un V3 algo mayor&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> una mayor sensibilidad al f&#225;rmaco y mayor tiempo de equilibrio al efecto &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; concordante con otros estudios FD&#44; con un T1&#47;2ke0 prolongado por la edad&#46; Por ejemplo Schnider et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> y Kazama et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> encuentran resultados parecidos a los nuestros en la CE50 para p&#233;rdida de conciencia &#40;Cp50 2&#44;95-0&#44;021 &#215; edad en a&#241;os&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una diferencia entre nuestros hallazgos y el modelo de Schnider et al&#46; es que los tiempos de equilibrio son mucho m&#225;s lentos a los descritos&#46; Es un hecho reconocido que los ancianos presentar&#237;an tiempos de instalaci&#243;n del efecto m&#225;s lento para varias sustancias&#44; hecho mal descrito en los modelos del propofol&#46; El modelo de Schnider et al&#46; describen un tiempo de efecto m&#225;ximo &#40;t peak&#41; posbolo de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s m&#225;s lento al de un paciente joven &#40;1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min frente a 1&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min en el anciano&#41; a pesar que el modelo de nexo a sitio efector &#40;ke0&#41; tiene un valor fijo e independiente de la edad &#40;0&#44;45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#41;&#46; El impacto de la edad para Schnider et al&#46; ser&#237;a producto de la diferencia en la descripci&#243;n cin&#233;tica &#40;menor transferencia a V2 en el anciano&#41; y no del ke0&#46; Nuestros datos encontraron que al incorporar un ke0 ajustado a la edad&#44; mejora la predictibilidad farmacodin&#225;mica a rangos del 15&#37; &#40;evaluado con BIS&#41; y proponemos entonces para la cin&#233;tica de Schnider et al&#46; un ke0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;26-&#40;edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0022&#41;&#44; significativamente m&#225;s lento que el original a medida que el paciente envejece &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; El fen&#243;meno de enlentecimiento en la instalaci&#243;n del efecto tambi&#233;n fue descrito por Jeleazcov para propofol&#44; pero en ni&#241;os de 1 a 16 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Es probable que este efecto no haya sido observado por Schnider et al&#46;&#44; por la metodolog&#237;a usada &#40;con bolos manuales r&#225;pidos en voluntarios&#41;&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestros datos predicen que en el escenario del TCI los tiempos de efecto m&#225;ximo oscilan entre los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a los 20 a&#241;os y los 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a los 85 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;37</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La descripci&#243;n de un equilibrio m&#225;s lento hace que las masas de carga inicial y el reinicio de la perfusi&#243;n posbolo sean muy diferentes a las actualmente descritas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; los modelos farmacocin&#233;ticos usados tendr&#237;an un rendimiento pobremente evaluado y con probables errores de subpredicci&#243;n &#40;las Cp calculadas son menores a las reales&#41;&#46; Los modelos actuales que describen la instalaci&#243;n del efecto tampoco distinguen entre los j&#243;venes y los ancianos&#46; Se requiere entonces un modelo cin&#233;tico particular y eventualmente incluir un ke0 que refleje el impacto de la edad&#46; Junto con la optimizaci&#243;n de los modelos farmacocin&#233;ticos&#44; existen otras demandas para estimular el uso de la anestesia intravenosa en pacientes ancianos&#44; por los crecientes antecedentes en la protecci&#243;n de cerebros ancianos de alteraciones cognitivas al corto o mediano plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Recomendaciones cl&#237;nicas</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mientras terminan de optimizarse los modelos para ser introducidos a los infusores comerciales&#44; las recomendaciones actuales para el uso del propofol en pacientes ancianos ser&#237;an&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Usar el modelo de Schnider et al&#46; &#40;hay solo 2 disponibles en infusores TCI comerciales&#41;&#44;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe conocer las EC50 para mantener la hipnosis a diferentes edades &#40;p&#46; ej&#46;&#44; 80 a&#241;os&#58;1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#41;&#44;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para superar la variabilidad poblacional y la imprecisi&#243;n de los modelos&#44; recomendamos usar TCI del propofol en inducci&#243;n escalonada &#40;p&#46; ej&#46;&#44; dianas de 1&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml inicial&#44; despu&#233;s 1&#44;6&#44; etc&#46;&#44; hasta la p&#233;rdida de la conciencia&#41;&#44; esperando m&#225;s tiempo del que describe el modelo &#40;al menos 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min por escal&#243;n de titulaci&#243;n&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es probable que dadas las caracter&#237;sticas de la cin&#233;tica del propofol en los ancianos y los tiempos de equilibrio m&#225;s lentos&#44; se producir&#237;a una prolongaci&#243;n las vidas medias contextuales y efectivas&#46; En nuestra experiencia las dianas usadas con el modelo de Schnider et al&#46; deben reducirse con m&#225;s anticipaci&#243;n que en pacientes j&#243;venes al t&#233;rmino de la cirug&#237;a&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomendamos uso de TCI de remifentanil en rangos habituales de 4 y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#46; El TCI modelo Minto diferencia en forma importante las velocidades a administrar entre edades extremas&#46; Sugerimos iniciar remifentanil una vez titulada la hipnosis&#46;</p></li></ul></p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de &#237;ndice biespectral es en el caso de los ancianos inestables un buen complemento&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la evoluci&#243;n del conocimiento de la farmacocin&#233;tica y la farmacodinamia del propofol es un gran ejemplo para comprender las modificaciones en el transcurso del envejecimiento&#46; Propofol ha sido &#250;til para el tratamiento de la hipnosis en los ancianos&#44; pero la descripci&#243;n de su farmacolog&#237;a no ha terminado de afinarse para poder ser usado en modo TCI&#46; Se espera pr&#243;ximamente avanzar en este conocimiento&#44; muy esperado por los anestesi&#243;logos que enfrentan esta poblaci&#243;n en r&#225;pido incremento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0010">tablas 2 y 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los trabajos referenciados como propios fueron presentados recientemente en el Congreso Chileno y Europanamericanos de Farmacolog&#237;a aplicada a la anestesia y en el Congreso Mundial de Anestesiolog&#237;a WFCA en Buenos Aires 2012&#44; fueron aprobados y financiados por el Comit&#233; Cient&#237;fico y de &#201;tica de Cl&#237;nica-Alemana Universidad del Desarrollo Santiago de Chile&#44; sin participaci&#243;n de firmas comerciales&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anciano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">24&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">44&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">44&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">202&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">202&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">238&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">238&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">155&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">152&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">266&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">266&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clearance eliminaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">113&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">113&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">98&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">98&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">110&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">103&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">86&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clearance 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">106&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">106&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">127&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">82&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">80&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">135&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">135&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clearance 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">55&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ke0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anciano</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Joven</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Schnider&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">White&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Schnider&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">White&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">12&#44;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&#44;71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">13&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">13&#44;28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Par&#225;metros farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo propuesto&#46; Valor t&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo Schnider&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V1 &#40;L 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">CL elim<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Clearance 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Clearance 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;66&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EC50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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