Anestesia total intravenosa en geriatría: el ejemplo del propofol | Revista Española de Anestesiología y Reanimación

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Schnider muestra el mejor ajuste con menor error global y menor sesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">35</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa edad y la senilidad son procesos complejos cuya consideración ha sido insuficientemente descrita en los modelos farmacológicos del propofol usados para la administración por control con ordenador (Target controlled infusion [TCI]). En esta revisión se discuten los cambios fisiológicos que genera el envejecimiento y los teóricos impactos en la farmacología del propofol contrastado por el conocimiento objetivo de los datos existentes. Se extrae de esta discusión recomendaciones generales para el uso clínico de los actuales modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos y futuros desafíos para el conocimiento de esta población.Cambios fisiológicos asociados al envejecimiento que influyen en la farmacologíaEl envejecimiento es un estado dinámico, progresivo e irreversible en el transcurso de la vida, durante el cual el ser humano va perdiendo la función y la capacidad de regenerar sus tejidos hasta finalizar en la muerte. Debemos destacar que es un proceso fisiológico acorde al cambio metabólico global, pero que frecuentemente se acompaña de comorbilidades, que hacen complejo el análisis puro del proceso de envejecimiento. Este proceso explicado por teorías evolutivas y/o biológicas se ve altamente influido por el ambiente y la genética.Al referirnos a los ancianos estamos considerando arbitrariamente a los pacientes mayores de 65 años. El deterioro de los procesos necesarios para mantener la homeostasis, se refleja en la pérdida de la reserva funcional de los sistemas u órganos y clínicamente se manifiesta en los ancianos sanos como la fragilidad en la que los sistemas más impactados son el endocrino, la función inmune-inflamatoria, la sarcopenia y la osteoporosis. Este proceso evoluciona a ritmos variados en los individuos, lo que conlleva que la edad cronológica pierda relevancia sobre la edad fisiológica. En ese contexto la senescencia es el proceso del progresivo deterioro funcional no necesariamente asociado a la edad, y por lo tanto, opuesto a la longevidad en la que ese deterioro se expresa en forma atenuada. La variabilidad vista en esta población es producto del balance entre la longevidad y la senescencia, en un escenario basal de fragilidad no necesariamente expresada en enfermedad.La descripción de la farmacología en anestesia en función de modelos pretende representar matemáticamente los procesos de distribución, eliminación y comportamiento del efecto. Estos modelos tienen escasa representación fisiológica, pero sí deben incluir descriptores generales (covariables), que representen cambios para las poblaciones específicas, tanto en su valor tipo, como en su variabilidad. Poblaciones como los niños pequeños, los grandes obesos y los ancianos requieren ajustes específicos de los modelos creados para un paciente estándar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">1,2</a>.La farmacología del propofol, probablemente el anestésico intravenoso más usado en la actualidad, está poco estudiada en los ancianos, y los cambios fisiopatológicos asociados al envejecimiento son mal representados en los modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos. Específicamente ninguno de los modelos comerciales de administración del propofol incluidos en infusores controlados por ordenador TCI ha sido validado prospectivamente en los pacientes añosos. Realizar estudios en esta población ha sido además un proceso lento y complejo, por las limitantes que esta población presenta para diseñar estos estudios.Para poder analizar el impacto del envejecimiento en la farmacología del propofol y representarla en un modelo, es deseable conocer la «normalidad» del proceso de envejecimiento y el potencial impacto de los cambios fisiológicos en la descripción de los procesos de mezcla inicial distributivos, eliminación y la temporalidad de la aparición y desaparición del efecto con relación a las concentraciones plasmáticas.Recalcando que si bien no existe una representación fisiológica en los modelos usados (mamilares, compartimentales y proporcionales), la comprensión de los cambios ayuda al clínico a entender la descripción matemática del proceso y eventualmente a ajustar los modelos durante la práctica clínica con sentido fisiopatológico.Cambios a nivel respiratorioCambios respiratorios como la disminución de las fuerzas elásticas del pulmón y la mayor rigidez torácica hacen al sistema respiratorio del paciente añoso menos distensible; el volumen de cierre se eleva y disminuye la capacidad de mantener abierta la pequeña vía aérea, y debido a la disminución del parénquima pulmonar, que junto a la ruptura de los septos alveolares produce un incremento del espacio muerto anatómico y fisiológico, mayor alteración en la relación ventilación/perfusión (V/Q)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">3,4</a>.En estos pacientes hay un incremento del volumen residual a expensas del volumen de reserva espiratoria, y se mantiene la capacidad pulmonar total, y una capacidad residual funcional que incrementa a expensas de la capacidad vital. La disminución del área de lecho capilar pulmonar, por menor superficie alvéolo-capilar, la resistencia vascular pulmonar y la presión de la arteria pulmonar incrementa conduciendo globalmente a una disminución de la oxigenación venosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">5</a>.La alteración de la V/Q junto a la disminución en el gasto cardíaco, disminuye la captación de los anestésicos inhalatorios y contribuye a un incremento de la relación Fe/Fi. El resultado clínico es un inicio y recuperación más lento de la anestesia. La recuperación lenta se asocia a que la grasa, incrementada en el anciano, actúa como un reservorio. La visión establecida de que los ancianos requieren menos presión parcial de gas en sangre de los inhalatorios para ser anestesiados es aun controvertida, por la disociación mayor entre Fe y presión parcial de gas arterial, que ha hecho difícil la evaluación farmacodinámica. Por ejemplo, en el estudio de Lu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">6</a> la concentración telespiratoria de sevoflurano no reflejó la concentración arterial en forma lineal, y el equilibrio entre ambos tomó 4 veces más tiempo que el predicho. Este error de predicción, que es cerca del 25% en jóvenes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">7,8</a>, es posiblemente mayor por los cambios en la fisiología respiratoria del anciano. Según Lu, la respuesta en el cerebro toma una hora aproximadamente, haciendo imposible aseverar que tipo de cambio farmacodinámico es la resultante final. La Fe/Fi frente a la Ce como predictores de la profundidad anestésica es además más confusa en la fase de mezcla inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">9</a>.Para los fármacos intravenosos como el propofol, el pulmón desempeña un rol diferente en la farmacocinética. En los pacientes jóvenes se describe que tras un bolo rápido habría una gran captación pulmonar que llegaría hasta un 60%, pero que sería escasa si la velocidad de administración es lenta. El fármaco atrapado volvería a la circulación en el transcurso de los 80min siguientes. En los ancianos, en cambio, este atrapamiento es escaso, tanto en la inyección rápida como en las perfusiones lentas. El no haber considerado este proceso en los modelos haría que la masa del fármaco disponible para la fase de inducción fuera mayor en el anciano que en los jóvenes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">10,11</a>, y podría influir significativamente en la descripción de la farmacocinética del propofol en esta población.Por ejemplo, el modelo de Schnider<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">12</a> describe un Volumen central fijo, sin impacto de la edad, aunque por otro lado existen sugerencias de que el proceso de mezcla inicial (primeros 5min), etapa llamada «cinética de frontera», requeriría considerar descriptores de edad y velocidad de administración para mejorar el rendimiento del modelo farmacocinético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">13</a>.Es probable que los modelos disponibles subestimen la cantidad de propofol biodisponible para esta fase de distribución rápida en la población anciana, produciendo un efecto de sobredosificación potencial.Cambios a nivel cardiovascularA nivel cardiovascular, los ancianos tienen una mayor rigidez del aparato cardiovascular, menor respuesta baroceptora y menor adaptación al estrés. Además, con la disminución de la demanda de oxígeno, producto de la disminución de la masa muscular, el gasto cardíaco llega a disminuir un 25% a los 80 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">14,15</a>.Estos cambios en el sistema circulatorio, tienen impactos en algunos de los parámetros usados en los modelos del propofol. Por ejemplo: la caída global del gasto cardíaco se manifiesta farmacológicamente en una contracción del volumen central V1 y secundariamente en un enlentecimiento del tiempo de equilibrio plasma-cerebro (tiempo de efecto pico) como sucede también con los fármacos inhalados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">16,17</a>. Es lo que el clínico «clásico» bien describía como el tiempo brazo cerebro prolongado en ancianos.El efecto para la práctica clínica sería requerir menos medicamento para rellenar un V1 menor, pero requerir más tiempo en lograrse el equilibrio plasma-biofase.Cambios en masa magra y grasaPara la sexta década de la vida se observa una ganancia de peso neta por desajuste alimentario a los cambios metabólicos. La disminución de la masa magra y el incremento de la proporción de grasa con relación a los tejidos acuosos con disminución de las proteínas totales son frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">18</a>.Para las fármacos liposolubles (propofol, tiopental, diazepam), los cambios descritos implican que la dosis a administrar se correlacionarían mejor con el peso real, que con otros descriptores de tamaño como masa magra o peso ideal. El incremento proporcional de la grasa nos lleva a pagar un costo de acumulación corporal y retraso de la recuperación en anestesias de mediana y larga duración<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">16-18</a>.Propofol es mucho más lipofílico que halogenados como halotano (kaceite 4.700 frente a 300)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">19,20</a> y cabría esperar una alta concentración en el tejido adiposo en infusiones moderadas y prolongadas. En el anciano, el tener mayor proporción de tejido graso podría reflejarse eventualmente en un mayor V3 (volumen de distribución que representa los tejidos de bajo flujo o profundos) con relación a un paciente de parecido tamaño pero joven. Este efecto podría reflejarse en un incremento de la vida media contextual del propofol para esta población. Esto no está estudiado.En el caso de los modelos del propofol de los infusores computarizados (TCI), el modelo Marsh no tiene impacto de edad en ningún parámetro y el modelo Schnider solo en V2 y la transferencia entre V1 y V2, pero no en V3 ni en la eliminación.Aclaramiento hepático y renalLa masa de tejido hepático disminuye con la edad, junto a una reducción de 10% del flujo sanguíneo por cada década de la vida sobre los 40 años. Sin embargo, la actividad metabólica por gramo de tejido se mantiene constante, lo que muestra un equilibrio fisiológico del proceso de envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">21</a>.El alto aclaramiento hepático del propofol (tasa de extracción cercana a uno), hace que el impacto de la edad sea dudoso. Modelos cinéticos del propofol como el de Schnider<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">12</a> no muestran influencia de la edad en este parámetro, aunque si lo hace Schüttler aportando menos fármaco en anestesias largas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">22</a>. Este último modelo no está disponible para el uso clínico, y no existen datos sólidos que resuelvan esta controversia, y se aduce insuficiencias metodológicas (perfusiones muy cortas) para lograr descripciones adecuadas.En la octava década de la vida se pierde un 30% de la masa tisular renal y el flujo sanguíneo renal cae un 10% por cada década de la vida adulta. Si bien la depuración de creatinina cae un 40% entre el adulto y la octava década, la concentración de creatinina permanece dentro de los valores normales debido a la atrofia de la masa magra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">23,24</a>. Por estar razones propofol no se ve influenciado significativamente por estos cambios.Proteínas plasmáticasEn los ancianos, la albúmina plasmática se reduce cerca de 10%, y eventualmente más si hay enfermedades como la artritis reumatoide, la cirrosis o el fallo renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">18,25</a>. El impacto en la farmacocinética depende del grado de unión y de la eliminación hepática del fármaco específico. La reducción de las proteínas séricas sería de importancia después del bolo de carga al exponerse más sustancia biodisponible durante los primeros minutos, y podrían explicar entre otras causas el observado menor requerimiento del propofol en ancianos en la fase de inducción. En estado estable (mantenimiento de la anestesia) no sería realmente significativo por el alto aclaramiento hepático del propofol.Otras proteínas como la alfa glicoproteína ácida no presentaría cambios, y así, fármacos como alfentanil no se verían afectados en la dosis de inducción, pero si habría disminución del aclaramiento, que no es tan eficiente como el propofol.En resumen, los cambios fisiológicos producen una diferente expresión de la distribución y metabolismo de los fármacos. En los pacientes mayores la descripción de estos comportamientos ha sido hasta ahora insuficientemente descrito producto de las dificultades de estudiar esta población junto al impacto de las enfermedades asociadas al envejecimiento, por ello los modelos farmacocinéticos disponibles en la literatura e incorporados a los TCI contienen escasos datos que representen a la población mayor.Por ahora podemos decir que las sustancias lipofilicas como el propofol en los ancianos se deberían reflejar teóricamente en la farmacocinética de la siguiente manera:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.Menor V1, que implica menor dosis de carga.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2.Una mayor proporción de grasa corporal que provocaría un incremento del Vd de fase de equilibrio estacionario, con mayor requerimiento del fármaco para mantener Cp, pero implicando una acumulación corporal, lo que enlentece el despertar. Esta causa de incremento del Vd es solo parcial, porque la mayor fracción libre del fármaco producto de la disminución de la albúmina (que conlleva un menor Vd), hace que el disbalance global sea menor a lo esperado, aunque mal cuantificado aún.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3.La disminución del aclaramiento hepático está relacionada al menor metabolismo global, y eventualmente a afecciones asociadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">26</a>, pero como ya se comentó es aun debatido su impacto en la farmacocinética.</li></ul>La resultante definitiva sería una disminución global del requerimiento del fármaco para alcanzar igual concentración plasmática que un joven, pero la covariable para guiar la tasa de administración (generalmente peso), sería variable en el transcurso de la perfusión. La covariable edad no está claramente definida de que manera se refleja en los modelos cinéticos. Tanto el descriptor de tamaño como el de edad podrían tener coeficientes diferentes para cada parámetro farmacocinético. Por ejemplo, hay modelos que describen cambios etarios en el aclaramiento y otros no lo hacen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">12,22</a>. Entonces hacer TIVA con cálculos de ajuste manual se hace muy impreciso porque se requieren modelos ajustados a covariables complejas y acordes a la temporalidad de administración solo posibles con TCI, pero estos requieren optimizar el modelo a la población.Cambios que influyen en la farmacodinamiaLos cambios farmacodinámicos describen la manifestación del efecto. Para construir modelos farmacodinámicos se requiere tener buenas descripciones validadas de la cinética para asociar Cp con Ce predichas. Las menores Ce requeridas en los ancianos podrían ser producto del error de descripción farmacocinético, al requerir menos masa de fármaco para alcanzar igual Cp. Como también podría deberse a una farmacodinamica particular (mayor sensibilidad a igual Cp) o a ambos. La importancia y magnitud de cada una no está claramente descrita.La descripción de los cambios anatómicos a nivel del sistema nervioso central como la disminución del tamaño cerebral en un casi 20% entre los 30 y 80 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">25</a>, la disminución del flujo sanguíneo cerebral en un 30%; la pérdida selectiva de subpoblaciones neuronales y ciertos neurotransmisores son la causa aducida para justificar los cambios farmacodinámicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">26</a>.Si bien estos cambios son ciertos, supuesta la existencia de funcionalidad neurológica normal, no permiten explicar por sí mismos la mayor sensibilidad a los fármacos dado que la actividad biológica resultante genera iguales procesos cognitivos entre los ancianos sanos o los pacientes jóvenes. Lo que es más probable es que los fenómenos de deterioro cognitivo se asocien al incremento de la edad y de cierto déficit colinérgico simultáneamente. Por ejemplo, los ancianos sin déficit en núcleos colinérgicos mesencefálicos no tendrían una mayor sensibilidad a los hipnóticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">27,28</a>.La farmacodinamia es difícil de estudiar y las extrapolaciones de animales son cuestionables. Problemas metodológicos (como mantener los niveles plasmáticos estables), las afecciones asociadas y los instrumentos para medir el efecto o el tipo de mecanismo de acción (directo o indirecto) dificultan el estudio. Por estas dificultades se ha asentado la concepción de que los ancianos son más sensibles a los anestésicos, aunque cambios en la sensibilidad no pueden asumirse sin antes descartar cuanto pesan los errores en la descripción de la farmacocinética que sean la causa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">29</a>.Un ejemplo de lo anterior es el estudio de Homer et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">30</a>, que mostraron que tiopental no requiere concentraciones diferentes en pacientes entre 19 y 88 años para lograr la misma condición de supresión del EEG. La diferencia está en que la masa del fármaco administrado para alcanzar una concentración dada sí es diferente. El retraso en el despertar de los pacientes ancianos se puede deber a la mayor masa grasa, que obliga a aportar más fármaco en los períodos intermedios de la anestesia para mantener iguales Cp. El coste es un retraso en el decaimiento por el efecto redistributivo. Por ahora este efecto tampoco está cuantificado.Por otra parte, otros fármacos mejor estudiados, como remifentanil, sí han mostrado tener cambios farmacodinámicos en el transcurso del envejecimiento. Minto et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">31</a> crearon un modelo FC y FD para ser usado en TCI donde mostró tanto el impacto en la cinética como en la sensibilidad al fármaco. Para un paciente de 20 años frente a uno de 80, la EC50 disminuye de 16 a 7μg/ml y la masa de medicamento para alcanzar esas concentraciones es también definida por la edad.Aparentemente las benzodiacepinas y los opioides si tendrían mayor sensibilidad en el anciano. Para el propofol aún se mantiene la duda de si los datos obtenidos responden a una descripción cinética insuficiente o es efectivamente mayor la sensibilidad. Es probable que la respuesta sea mixta.Los modelos farmacocinéticos del propofol y los ancianosEn los últimos años, propofol se ha convertido en el hipnótico por excelencia para la inducción y el mantenimiento de la anestesia. Hasta ahora los modelos matemáticos mamilares compartimentales, proporcionales y lineales son los que han sido más útiles para describir los procesos distributivos y de eliminación del propofol. Estos modelos matemáticos tienen solidez y han sido validados en las poblaciones tipo, siguiendo un proceso de evaluación de rendimiento estandarizado. Con esos datos se han desarrollado esquemas manuales o computarizados para permitir alcanzar rápidamente una concentración definida y mantener esta concentración en forma constante.Son los llamados TCI, que usando modelos farmacocinéticos definen el aporte del fármaco en el tiempo para compensar la distribución y eliminación requerida para mantener la Cp que define el operador. Los sistemas TCI se han visto útiles y precisos para guiar anestesias en poblaciones jóvenes, pero lamentablemente en el caso de los pacientes ancianos los modelos de las infusoras TCI no han tenido validaciones prospectivas.Los estudios FC iniciales de Kirkpatrick et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">32</a> atribuyeron el menor requerimiento en los pacientes mayores de 65 años del bolo de carga, a una disminución del V1 en un 25%. También describieron que el aclaramiento era un 20% menor a los jóvenes. Peacock et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">33</a> usando perfusiones lentas en vez de bolos, muestran que los ancianos necesitan un 44% menos para perder la conciencia.En cambio, el primer modelo comercial de propofol para TCI Diprifusor®, el modelo de Marsh, no incluyó pacientes ancianos en su estudio y en sus parámetros no considera la edad. Es decir, tanto los Vd como los Cl son iguales para los jóvenes y los ancianos del mismo peso. Para la anestesia con este modelo en pacientes ancianos la corrección que se debe hacer es reducir la diana de trabajo asumiendo que la EC50 (sensibilidad) para propofol es menor, y que la edad provoca el mismo sentido de cambio en todas las etapas distributivas y de eliminación. Ambos hechos no están demostrados.Otros modelos (Schnider et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">12</a>, Schüttler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">22</a> y White et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">34</a>) incluyen la edad entre sus covariables, pero no han sido validados prospectivamente hasta ahora.El modelo de Schnider<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">12</a> tiene un V1 fijo tanto para los jovenes como los ancianos, donde tampoco impacta el peso. Entonces, la masa para llenar el V1 es la misma en todo tipo de población y peso. A medida que el paciente envejece, describe también un menor V2 y una menor transferencia a V2. Schnider et al. estudian 24 voluntarios sanos en 2 sesiones dando un bolo manual y a continuación infusión una hora después. Se incluyen 3 grupos de 8 pacientes jovenes, edad media y mayores de 65 años.Por su parte, Schüttler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">22</a> realizaron un análisis con datos de múltiples estudios y concluyeron que el V1 y el aclaramiento (Cl1) disminuyen con la edad. Específicamente el aclaramiento se diferencia de Schnider et al., al aportar menor masa de fármaco en el tiempo para mantener una misma concentración.El último modelo en aparecer en el 2009 es una modificación de Marsh, desarrollado por Martin White<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">34</a> e incluye también la variable edad y peso en el V1 y describe que los ancianos tienen menor transferencia a V2, menor V3 y menor eliminación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Si bien la descripción de los parámetros farmacocinéticos es muy distinta en cada uno de estos modelos, estos difieren poco en la cantidad total de sustancia aportada a las 2h, como se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Aunque sí se diferencian en cómo es distribuida en el tiempo. La ausencia de evaluaciones prospectivas nos impide reconocer qué modelo es más acertado en global y por etapas.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>En Schnider et al., entre los 30 y 80 años la disminución del aporte es importante al inicio de la perfusión (aproximadamente el 20%), pero pierde relevancia con el tiempo porque después de 1h o más, la diferencia es menos del 10%. Esto se debe a que a medida que transcurre la perfusión, el aclaramiento va tomando predominancia y este parámetro no expresa diferencia entre el paciente joven y el anciano (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).Schüttler et al. en 26 pacientes ancianos (más que todos los estudiados por Schnider et al., aunque pocos para las características de la muestra), describieron que el aclaramiento llega a ser de 0,9l/min en un paciente anciano de 70kg frente a Schnider et al. que describen un aclaramiento de 1,7l/min. Aquí se evidencia la enorme discrepancia incluso hecho con técnicas de análisis parecidos como son los modelos no lineales de efectos mixtos (NONMEM).Nuestro grupo se propuso evaluar el rendimiento de estos 4 modelos en 14 ancianos usando el modelo de Schnider et al. en TCI, y observamos que solo ese modelo califica parcialmente con un rendimiento en rango aceptado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">35</a>. Evaluamos una población entre 69 y 100 años con niveles plasmáticos arteriales del propofol y BIS. Calculamos para cada modelo el error de rendimiento. Marsh (Diprifusor®) presentaba errores absolutos del 60% y un sesgo que subpredice también un 60% (la Cp es más alta que la calculada, por el modelo). El modelo Schnider si bien tiene un error absoluto aceptable de 25%, presenta un error mayor durante la fase de inducción, por lo que pacientes tenderían a ser sobredosificados en esa fase, pero en la fase de mantenimiento y despertar la predicción es buena. Los modelos de White o Schüttler son mejores que Marsh, pero con un error absoluto del 36% y un sesgo de subpredicción que no califica para su uso en TCI (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Los hallazgos de nuestros estudios comparando con los publicados, muestran 2 diferencias farmacocinéticas importantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">35-37</a>: a) un V1 levemente menor a Schnider et al. y un V3 algo mayor, y b) una mayor sensibilidad al fármaco y mayor tiempo de equilibrio al efecto (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>), concordante con otros estudios FD, con un T1/2ke0 prolongado por la edad. Por ejemplo Schnider et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">38</a> y Kazama et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">39</a> encuentran resultados parecidos a los nuestros en la CE50 para pérdida de conciencia (Cp50 2,95-0,021 × edad en años).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Una diferencia entre nuestros hallazgos y el modelo de Schnider et al. es que los tiempos de equilibrio son mucho más lentos a los descritos. Es un hecho reconocido que los ancianos presentarían tiempos de instalación del efecto más lento para varias sustancias, hecho mal descrito en los modelos del propofol. El modelo de Schnider et al. describen un tiempo de efecto máximo (t peak) posbolo de 15s más lento al de un paciente joven (1,6min frente a 1,8min en el anciano) a pesar que el modelo de nexo a sitio efector (ke0) tiene un valor fijo e independiente de la edad (0,45min−1). El impacto de la edad para Schnider et al. sería producto de la diferencia en la descripción cinética (menor transferencia a V2 en el anciano) y no del ke0. Nuestros datos encontraron que al incorporar un ke0 ajustado a la edad, mejora la predictibilidad farmacodinámica a rangos del 15% (evaluado con BIS) y proponemos entonces para la cinética de Schnider et al. un ke0=0,26-(edad×0,0022), significativamente más lento que el original a medida que el paciente envejece (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). El fenómeno de enlentecimiento en la instalación del efecto también fue descrito por Jeleazcov para propofol, pero en niños de 1 a 16 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">40</a>. Es probable que este efecto no haya sido observado por Schnider et al., por la metodología usada (con bolos manuales rápidos en voluntarios).Nuestros datos predicen que en el escenario del TCI los tiempos de efecto máximo oscilan entre los 2min a los 20 años y los 4,5min a los 85 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">35,37</a>.La descripción de un equilibrio más lento hace que las masas de carga inicial y el reinicio de la perfusión posbolo sean muy diferentes a las actualmente descritas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">35</a>.En resumen, los modelos farmacocinéticos usados tendrían un rendimiento pobremente evaluado y con probables errores de subpredicción (las Cp calculadas son menores a las reales). Los modelos actuales que describen la instalación del efecto tampoco distinguen entre los jóvenes y los ancianos. Se requiere entonces un modelo cinético particular y eventualmente incluir un ke0 que refleje el impacto de la edad. Junto con la optimización de los modelos farmacocinéticos, existen otras demandas para estimular el uso de la anestesia intravenosa en pacientes ancianos, por los crecientes antecedentes en la protección de cerebros ancianos de alteraciones cognitivas al corto o mediano plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">41–46</a>.Recomendaciones clínicasMientras terminan de optimizarse los modelos para ser introducidos a los infusores comerciales, las recomendaciones actuales para el uso del propofol en pacientes ancianos serían:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">1.Usar el modelo de Schnider et al. (hay solo 2 disponibles en infusores TCI comerciales),</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">2.Se debe conocer las EC50 para mantener la hipnosis a diferentes edades (p. ej., 80 años:1,5μg/ml),</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">3.Para superar la variabilidad poblacional y la imprecisión de los modelos, recomendamos usar TCI del propofol en inducción escalonada (p. ej., dianas de 1,2μg/ml inicial, después 1,6, etc., hasta la pérdida de la conciencia), esperando más tiempo del que describe el modelo (al menos 2,5min por escalón de titulación).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">4.Es probable que dadas las características de la cinética del propofol en los ancianos y los tiempos de equilibrio más lentos, se produciría una prolongación las vidas medias contextuales y efectivas. En nuestra experiencia las dianas usadas con el modelo de Schnider et al. deben reducirse con más anticipación que en pacientes jóvenes al término de la cirugía.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">5.Recomendamos uso de TCI de remifentanil en rangos habituales de 4 y 6ng/ml. El TCI modelo Minto diferencia en forma importante las velocidades a administrar entre edades extremas. Sugerimos iniciar remifentanil una vez titulada la hipnosis.</li></ul>El uso de índice biespectral es en el caso de los ancianos inestables un buen complemento.En resumen, la evolución del conocimiento de la farmacocinética y la farmacodinamia del propofol es un gran ejemplo para comprender las modificaciones en el transcurso del envejecimiento. Propofol ha sido útil para el tratamiento de la hipnosis en los ancianos, pero la descripción de su farmacología no ha terminado de afinarse para poder ser usado en modo TCI. Se espera próximamente avanzar en este conocimiento, muy esperado por los anestesiólogos que enfrentan esta población en rápido incremento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">47</a> (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0010">tablas 2 y 3</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.Los trabajos referenciados como propios fueron presentados recientemente en el Congreso Chileno y Europanamericanos de Farmacología aplicada a la anestesia y en el Congreso Mundial de Anestesiología WFCA en Buenos Aires 2012, fueron aprobados y financiados por el Comité Científico y de Ética de Clínica-Alemana Universidad del Desarrollo Santiago de Chile, sin participación de firmas comerciales." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:16 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres247853" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec235160" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres247852" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec235161" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Cambios fisiológicos asociados al envejecimiento que influyen en la farmacología" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Cambios a nivel respiratorio" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Cambios a nivel cardiovascular" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Cambios en masa magra y grasa" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Aclaramiento hepático y renal" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Proteínas plasmáticas" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Cambios que influyen en la farmacodinamia" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Los modelos farmacocinéticos del propofol y los ancianos" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Recomendaciones clínicas" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 15 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-06-24" "fechaAceptado" => "2012-09-20" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec235160" "palabras" => array:5 [ 0 => "Anciano" 1 => "Propofol" 2 => "Farmacocinética" 3 => "Farmacodinámia" 4 => "Target controlled infusion" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec235161" "palabras" => array:5 [ 0 => "Elderly" 1 => "Propofol" 2 => "Pharmacokinetics" 3 => "Pharmacodynamics" 4 => "Target controlled infusion" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "El objetivo de esta revisión es analizar los cambios en la farmacología del paciente anciano utilizando como ejemplo los modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos del propofol existentes y los datos aportados por los autores." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The aim of this review is to analyse the changes in the pharmacology of the elderly patient using, as examples, the existing pharmacokinetics and pharmacodynamics models of propofol and data provided in the literature." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Este artículo pertenece al Programa de Formación Médica Continuada en Anestesiología y Reanimación. 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Rojo: Modelo Schnider Anciano; Verde: Modelo Schnider Joven; Azul: Modelo White-Kenny Joven; Rosa: Modelo White-Kenny Anciano. El color de esta figura solo puede apreciarse en la versión electrónica del artículo." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2050 "Ancho" => 1647 "Tamanyo" => 231898 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "En un modelo de estudio (bolo e infusión) se observa el error de rendimiento de diferentes modelos del propofol. Los puntos son valores medidos en sangre, las líneas son predicciones de modelos. 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valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">44,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">44,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">202 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">202 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">238 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">238 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">155,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">152,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">266 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">266 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clearance eliminación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">113,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">113,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">98,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">98,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">110,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">103,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">86,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clearance 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">106,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">106,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">127,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">82,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">80,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">135 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">135 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clearance 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">55,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">55,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ke0min−1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab353124.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Comparación de diferentes modelos cinéticos en paciente de 170mt, 70kg, 18 años (izquierda) y 80 años (derecha)" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Se observa la masa de fármaco por kilogramo de peso administrada en el tiempo para alcanzar y mantener una diana plasmática de 3μg/ml en un paciente tipo (70kg/170cm) de 20 o de 80 años. Nótese que la diferenciación entre joven y anciano es escasamente descrita. Schnider diferencia más al inicio, pero en el tiempo se van igualando. Comparando los jóvenes y los ancianos, ninguno de los 2 modelos representan una gran diferencia entre estos grupos. Simulación AnestFusor® U. Chile (http://www.smb.cl)." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anciano</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Joven</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Schnider \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">White \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Schnider \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">White \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,82 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,09 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,89 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,98 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,00 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,58 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,61 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,62 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,68 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,52 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">120min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,47 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,71 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13,48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13,28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab353122.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Comparación modelo Schnider y White (Marsh modificado)" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Fuente: tomado de Cortínez et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">36</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo propuesto. Valor típico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo Schnider \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V1 (L 70kg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,08 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">291 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">238 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CL eliml/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clearance 2l/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">075 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clearance 3l/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,66 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,83 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EC50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2.1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TTPE min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,4-4,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,6-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab353123.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Valores de los parámetros farmacocinéticos en un paciente tipo de 75 años, 70kg, 170cm propuesto por los autores y por el modelo Schnider" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:47 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0250" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influence of obesity on propofol pharmacokinetics: derivation of a pharmacokinetic model" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L.I. 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Anestesia total intravenosa en geriatría: el ejemplo del propofol

Total intravenous anaesthesia in geriatrics: The example of propofol

P.O. Sepúlveda Voulliemea,

Autor para correspondencia

pasevou@mi.cl

Autor para correspondencia.

, L.L. Abadíab

a Servicio de Anestesiología, Facultad de Medicina, Clínica Alemana-Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile

b Servicio de Anestesiología, Hospital Regional T.J. Schestakow, Mendoza, Argentina

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progresivo e irreversible en el transcurso de la vida&#44; durante el cual el ser humano va perdiendo la funci&#243;n y la capacidad de regenerar sus tejidos hasta finalizar en la muerte&#46; Debemos destacar que es un proceso fisiol&#243;gico acorde al cambio metab&#243;lico global&#44; pero que frecuentemente se acompa&#241;a de comorbilidades&#44; que hacen complejo el an&#225;lisis puro del proceso de envejecimiento&#46; Este proceso explicado por teor&#237;as evolutivas y&#47;o biol&#243;gicas se ve altamente influido por el ambiente y la gen&#233;tica&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al referirnos a los ancianos estamos considerando arbitrariamente a los pacientes mayores de 65 a&#241;os&#46; El deterioro de los procesos necesarios para mantener la homeostasis&#44; se refleja en la p&#233;rdida de la reserva funcional de los sistemas u &#243;rganos y cl&#237;nicamente se manifiesta en los ancianos sanos como la fragilidad en la que los sistemas m&#225;s impactados son el endocrino&#44; la funci&#243;n inmune-inflamatoria&#44; la sarcopenia y la osteoporosis&#46; Este proceso evoluciona a ritmos variados en los individuos&#44; lo que conlleva que la edad cronol&#243;gica pierda relevancia sobre la edad fisiol&#243;gica&#46; En ese contexto la senescencia es el proceso del progresivo deterioro funcional no necesariamente asociado a la edad&#44; y por lo tanto&#44; opuesto a la longevidad en la que ese deterioro se expresa en forma atenuada&#46; La variabilidad vista en esta poblaci&#243;n es producto del balance entre la longevidad y la senescencia&#44; en un escenario basal de fragilidad no necesariamente expresada en enfermedad&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La descripci&#243;n de la farmacolog&#237;a en anestesia en funci&#243;n de modelos pretende representar matem&#225;ticamente los procesos de distribuci&#243;n&#44; eliminaci&#243;n y comportamiento del efecto&#46; Estos modelos tienen escasa representaci&#243;n fisiol&#243;gica&#44; pero s&#237; deben incluir descriptores generales &#40;covariables&#41;&#44; que representen cambios para las poblaciones espec&#237;ficas&#44; tanto en su valor tipo&#44; como en su variabilidad&#46; Poblaciones como los ni&#241;os peque&#241;os&#44; los grandes obesos y los ancianos requieren ajustes espec&#237;ficos de los modelos creados para un paciente est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La farmacolog&#237;a del propofol&#44; probablemente el anest&#233;sico intravenoso m&#225;s usado en la actualidad&#44; est&#225; poco estudiada en los ancianos&#44; y los cambios fisiopatol&#243;gicos asociados al envejecimiento son mal representados en los modelos farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos&#46; Espec&#237;ficamente ninguno de los modelos comerciales de administraci&#243;n del propofol incluidos en infusores controlados por ordenador TCI ha sido validado prospectivamente en los pacientes a&#241;osos&#46; Realizar estudios en esta poblaci&#243;n ha sido adem&#225;s un proceso lento y complejo&#44; por las limitantes que esta poblaci&#243;n presenta para dise&#241;ar estos estudios&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para poder analizar el impacto del envejecimiento en la farmacolog&#237;a del propofol y representarla en un modelo&#44; es deseable conocer la &#171;normalidad&#187; del proceso de envejecimiento y el potencial impacto de los cambios fisiol&#243;gicos en la descripci&#243;n de los procesos de mezcla inicial distributivos&#44; eliminaci&#243;n y la temporalidad de la aparici&#243;n y desaparici&#243;n del efecto con relaci&#243;n a las concentraciones plasm&#225;ticas&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recalcando que si bien no existe una representaci&#243;n fisiol&#243;gica en los modelos usados &#40;mamilares&#44; compartimentales y proporcionales&#41;&#44; la comprensi&#243;n de los cambios ayuda al cl&#237;nico a entender la descripci&#243;n matem&#225;tica del proceso y eventualmente a ajustar los modelos durante la pr&#225;ctica cl&#237;nica con sentido fisiopatol&#243;gico&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Cambios a nivel respiratorio</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cambios respiratorios como la disminuci&#243;n de las fuerzas el&#225;sticas del pulm&#243;n y la mayor rigidez tor&#225;cica hacen al sistema respiratorio del paciente a&#241;oso menos distensible&#59; el volumen de cierre se eleva y disminuye la capacidad de mantener abierta la peque&#241;a v&#237;a a&#233;rea&#44; y debido a la disminuci&#243;n del par&#233;nquima pulmonar&#44; que junto a la ruptura de los septos alveolares produce un incremento del espacio muerto anat&#243;mico y fisiol&#243;gico&#44; mayor alteraci&#243;n en la relaci&#243;n ventilaci&#243;n&#47;perfusi&#243;n &#40;V&#47;Q&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos pacientes hay un incremento del volumen residual a expensas del volumen de reserva espiratoria&#44; y se mantiene la capacidad pulmonar total&#44; y una capacidad residual funcional que incrementa a expensas de la capacidad vital&#46; La disminuci&#243;n del &#225;rea de lecho capilar pulmonar&#44; por menor superficie alv&#233;olo-capilar&#44; la resistencia vascular pulmonar y la presi&#243;n de la arteria pulmonar incrementa conduciendo globalmente a una disminuci&#243;n de la oxigenaci&#243;n venosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La alteraci&#243;n de la V&#47;Q junto a la disminuci&#243;n en el gasto card&#237;aco&#44; disminuye la captaci&#243;n de los anest&#233;sicos inhalatorios y contribuye a un incremento de la relaci&#243;n Fe&#47;Fi&#46; El resultado cl&#237;nico es un inicio y recuperaci&#243;n m&#225;s lento de la anestesia&#46; La recuperaci&#243;n lenta se asocia a que la grasa&#44; incrementada en el anciano&#44; act&#250;a como un reservorio&#46; La visi&#243;n establecida de que los ancianos requieren menos presi&#243;n parcial de gas en sangre de los inhalatorios para ser anestesiados es aun controvertida&#44; por la disociaci&#243;n mayor entre Fe y presi&#243;n parcial de gas arterial&#44; que ha hecho dif&#237;cil la evaluaci&#243;n farmacodin&#225;mica&#46; Por ejemplo&#44; en el estudio de Lu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> la concentraci&#243;n telespiratoria de sevoflurano no reflej&#243; la concentraci&#243;n arterial en forma lineal&#44; y el equilibrio entre ambos tom&#243; 4 veces m&#225;s tiempo que el predicho&#46; Este error de predicci&#243;n&#44; que es cerca del 25&#37; en j&#243;venes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#44; es posiblemente mayor por los cambios en la fisiolog&#237;a respiratoria del anciano&#46; Seg&#250;n Lu&#44; la respuesta en el cerebro toma una hora aproximadamente&#44; haciendo imposible aseverar que tipo de cambio farmacodin&#225;mico es la resultante final&#46; La Fe&#47;Fi frente a la Ce como predictores de la profundidad anest&#233;sica es adem&#225;s m&#225;s confusa en la fase de mezcla inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para los f&#225;rmacos intravenosos como el propofol&#44; el pulm&#243;n desempe&#241;a un rol diferente en la farmacocin&#233;tica&#46; En los pacientes j&#243;venes se describe que tras un bolo r&#225;pido habr&#237;a una gran captaci&#243;n pulmonar que llegar&#237;a hasta un 60&#37;&#44; pero que ser&#237;a escasa si la velocidad de administraci&#243;n es lenta&#46; El f&#225;rmaco atrapado volver&#237;a a la circulaci&#243;n en el transcurso de los 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min siguientes&#46; En los ancianos&#44; en cambio&#44; este atrapamiento es escaso&#44; tanto en la inyecci&#243;n r&#225;pida como en las perfusiones lentas&#46; El no haber considerado este proceso en los modelos har&#237;a que la masa del f&#225;rmaco disponible para la fase de inducci&#243;n fuera mayor en el anciano que en los j&#243;venes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#44; y podr&#237;a influir significativamente en la descripci&#243;n de la farmacocin&#233;tica del propofol en esta poblaci&#243;n&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ejemplo&#44; el modelo de Schnider<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> describe un Volumen central fijo&#44; sin impacto de la edad&#44; aunque por otro lado existen sugerencias de que el proceso de mezcla inicial &#40;primeros 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41;&#44; etapa llamada &#171;cin&#233;tica de frontera&#187;&#44; requerir&#237;a considerar descriptores de edad y velocidad de administraci&#243;n para mejorar el rendimiento del modelo farmacocin&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es probable que los modelos disponibles subestimen la cantidad de propofol biodisponible para esta fase de distribuci&#243;n r&#225;pida en la poblaci&#243;n anciana&#44; produciendo un efecto de sobredosificaci&#243;n potencial&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Cambios a nivel cardiovascular</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel cardiovascular&#44; los ancianos tienen una mayor rigidez del aparato cardiovascular&#44; menor respuesta baroceptora y menor adaptaci&#243;n al estr&#233;s&#46; Adem&#225;s&#44; con la disminuci&#243;n de la demanda de ox&#237;geno&#44; producto de la disminuci&#243;n de la masa muscular&#44; el gasto card&#237;aco llega a disminuir un 25&#37; a los 80 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos cambios en el sistema circulatorio&#44; tienen impactos en algunos de los par&#225;metros usados en los modelos del propofol&#46; Por ejemplo&#58; la ca&#237;da global del gasto card&#237;aco se manifiesta farmacol&#243;gicamente en una contracci&#243;n del volumen central V1 y secundariamente en un enlentecimiento del tiempo de equilibrio plasma-cerebro &#40;tiempo de efecto pico&#41; como sucede tambi&#233;n con los f&#225;rmacos inhalados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Es lo que el cl&#237;nico &#171;cl&#225;sico&#187; bien describ&#237;a como el tiempo brazo cerebro prolongado en ancianos&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto para la pr&#225;ctica cl&#237;nica ser&#237;a requerir menos medicamento para rellenar un V1 menor&#44; pero requerir m&#225;s tiempo en lograrse el equilibrio plasma-biofase&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Cambios en masa magra y grasa</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la sexta d&#233;cada de la vida se observa una ganancia de peso neta por desajuste alimentario a los cambios metab&#243;licos&#46; La disminuci&#243;n de la masa magra y el incremento de la proporci&#243;n de grasa con relaci&#243;n a los tejidos acuosos con disminuci&#243;n de las prote&#237;nas totales son frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para las f&#225;rmacos liposolubles &#40;propofol&#44; tiopental&#44; diazepam&#41;&#44; los cambios descritos implican que la dosis a administrar se correlacionar&#237;an mejor con el peso real&#44; que con otros descriptores de tama&#241;o como masa magra o peso ideal&#46; El incremento proporcional de la grasa nos lleva a pagar un costo de acumulaci&#243;n corporal y retraso de la recuperaci&#243;n en anestesias de mediana y larga duraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">16-18</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Propofol es mucho m&#225;s lipof&#237;lico que halogenados como halotano &#40;k<span class="elsevierStyleInf">aceite</span> 4&#46;700 frente a 300&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a> y cabr&#237;a esperar una alta concentraci&#243;n en el tejido adiposo en infusiones moderadas y prolongadas&#46; En el anciano&#44; el tener mayor proporci&#243;n de tejido graso podr&#237;a reflejarse eventualmente en un mayor V3 &#40;volumen de distribuci&#243;n que representa los tejidos de bajo flujo o profundos&#41; con relaci&#243;n a un paciente de parecido tama&#241;o pero joven&#46; Este efecto podr&#237;a reflejarse en un incremento de la vida media contextual del propofol para esta poblaci&#243;n&#46; Esto no est&#225; estudiado&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los modelos del propofol de los infusores computarizados &#40;TCI&#41;&#44; el modelo Marsh no tiene impacto de edad en ning&#250;n par&#225;metro y el modelo Schnider solo en V2 y la transferencia entre V1 y V2&#44; pero no en V3 ni en la eliminaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Aclaramiento hep&#225;tico y renal</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La masa de tejido hep&#225;tico disminuye con la edad&#44; junto a una reducci&#243;n de 10&#37; del flujo sangu&#237;neo por cada d&#233;cada de la vida sobre los 40 a&#241;os&#46; Sin embargo&#44; la actividad metab&#243;lica por gramo de tejido se mantiene constante&#44; lo que muestra un equilibrio fisiol&#243;gico del proceso de envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alto aclaramiento hep&#225;tico del propofol &#40;tasa de extracci&#243;n cercana a uno&#41;&#44; hace que el impacto de la edad sea dudoso&#46; Modelos cin&#233;ticos del propofol como el de Schnider<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> no muestran influencia de la edad en este par&#225;metro&#44; aunque si lo hace Sch&#252;ttler aportando menos f&#225;rmaco en anestesias largas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Este &#250;ltimo modelo no est&#225; disponible para el uso cl&#237;nico&#44; y no existen datos s&#243;lidos que resuelvan esta controversia&#44; y se aduce insuficiencias metodol&#243;gicas &#40;perfusiones muy cortas&#41; para lograr descripciones adecuadas&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la octava d&#233;cada de la vida se pierde un 30&#37; de la masa tisular renal y el flujo sangu&#237;neo renal cae un 10&#37; por cada d&#233;cada de la vida adulta&#46; Si bien la depuraci&#243;n de creatinina cae un 40&#37; entre el adulto y la octava d&#233;cada&#44; la concentraci&#243;n de creatinina permanece dentro de los valores normales debido a la atrofia de la masa magra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Por estar razones propofol no se ve influenciado significativamente por estos cambios&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Prote&#237;nas plasm&#225;ticas</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ancianos&#44; la alb&#250;mina plasm&#225;tica se reduce cerca de 10&#37;&#44; y eventualmente m&#225;s si hay enfermedades como la artritis reumatoide&#44; la cirrosis o el fallo renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;25</span></a>&#46; El impacto en la farmacocin&#233;tica depende del grado de uni&#243;n y de la eliminaci&#243;n hep&#225;tica del f&#225;rmaco espec&#237;fico&#46; La reducci&#243;n de las prote&#237;nas s&#233;ricas ser&#237;a de importancia despu&#233;s del bolo de carga al exponerse m&#225;s sustancia biodisponible durante los primeros minutos&#44; y podr&#237;an explicar entre otras causas el observado menor requerimiento del propofol en ancianos en la fase de inducci&#243;n&#46; En estado estable &#40;mantenimiento de la anestesia&#41; no ser&#237;a realmente significativo por el alto aclaramiento hep&#225;tico del propofol&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras prote&#237;nas como la alfa glicoprote&#237;na &#225;cida no presentar&#237;a cambios&#44; y as&#237;&#44; f&#225;rmacos como alfentanil no se ver&#237;an afectados en la dosis de inducci&#243;n&#44; pero si habr&#237;a disminuci&#243;n del aclaramiento&#44; que no es tan eficiente como el propofol&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; los cambios fisiol&#243;gicos producen una diferente expresi&#243;n de la distribuci&#243;n y metabolismo de los f&#225;rmacos&#46; En los pacientes mayores la descripci&#243;n de estos comportamientos ha sido hasta ahora insuficientemente descrito producto de las dificultades de estudiar esta poblaci&#243;n junto al impacto de las enfermedades asociadas al envejecimiento&#44; por ello los modelos farmacocin&#233;ticos disponibles en la literatura e incorporados a los TCI contienen escasos datos que representen a la poblaci&#243;n mayor&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ahora podemos decir que las sustancias lipofilicas como el propofol en los ancianos se deber&#237;an reflejar te&#243;ricamente en la farmacocin&#233;tica de la siguiente manera&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Menor V1&#44; que implica menor dosis de carga&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una mayor proporci&#243;n de grasa corporal que provocar&#237;a un incremento del Vd de fase de equilibrio estacionario&#44; con mayor requerimiento del f&#225;rmaco para mantener Cp&#44; pero implicando una acumulaci&#243;n corporal&#44; lo que enlentece el despertar&#46; Esta causa de incremento del Vd es solo parcial&#44; porque la mayor fracci&#243;n libre del f&#225;rmaco producto de la disminuci&#243;n de la alb&#250;mina &#40;que conlleva un menor Vd&#41;&#44; hace que el disbalance global sea menor a lo esperado&#44; aunque mal cuantificado a&#250;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disminuci&#243;n del aclaramiento hep&#225;tico est&#225; relacionada al menor metabolismo global&#44; y eventualmente a afecciones asociadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; pero como ya se coment&#243; es aun debatido su impacto en la farmacocin&#233;tica&#46;</p></li></ul></p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resultante definitiva ser&#237;a una disminuci&#243;n global del requerimiento del f&#225;rmaco para alcanzar igual concentraci&#243;n plasm&#225;tica que un joven&#44; pero la covariable para guiar la tasa de administraci&#243;n &#40;generalmente peso&#41;&#44; ser&#237;a variable en el transcurso de la perfusi&#243;n&#46; La covariable edad no est&#225; claramente definida de que manera se refleja en los modelos cin&#233;ticos&#46; Tanto el descriptor de tama&#241;o como el de edad podr&#237;an tener coeficientes diferentes para cada par&#225;metro farmacocin&#233;tico&#46; Por ejemplo&#44; hay modelos que describen cambios etarios en el aclaramiento y otros no lo hacen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;22</span></a>&#46; Entonces hacer TIVA con c&#225;lculos de ajuste manual se hace muy impreciso porque se requieren modelos ajustados a covariables complejas y acordes a la temporalidad de administraci&#243;n solo posibles con TCI&#44; pero estos requieren optimizar el modelo a la poblaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Cambios que influyen en la farmacodinamia</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cambios farmacodin&#225;micos describen la manifestaci&#243;n del efecto&#46; Para construir modelos farmacodin&#225;micos se requiere tener buenas descripciones validadas de la cin&#233;tica para asociar Cp con Ce predichas&#46; Las menores Ce requeridas en los ancianos podr&#237;an ser producto del error de descripci&#243;n farmacocin&#233;tico&#44; al requerir menos masa de f&#225;rmaco para alcanzar igual Cp&#46; Como tambi&#233;n podr&#237;a deberse a una farmacodinamica particular &#40;mayor sensibilidad a igual Cp&#41; o a ambos&#46; La importancia y magnitud de cada una no est&#225; claramente descrita&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La descripci&#243;n de los cambios anat&#243;micos a nivel del sistema nervioso central como la disminuci&#243;n del tama&#241;o cerebral en un casi 20&#37; entre los 30 y 80 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; la disminuci&#243;n del flujo sangu&#237;neo cerebral en un 30&#37;&#59; la p&#233;rdida selectiva de subpoblaciones neuronales y ciertos neurotransmisores son la causa aducida para justificar los cambios farmacodin&#225;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien estos cambios son ciertos&#44; supuesta la existencia de funcionalidad neurol&#243;gica normal&#44; no permiten explicar por s&#237; mismos la mayor sensibilidad a los f&#225;rmacos dado que la actividad biol&#243;gica resultante genera iguales procesos cognitivos entre los ancianos sanos o los pacientes j&#243;venes&#46; Lo que es m&#225;s probable es que los fen&#243;menos de deterioro cognitivo se asocien al incremento de la edad y de cierto d&#233;ficit colin&#233;rgico simult&#225;neamente&#46; Por ejemplo&#44; los ancianos sin d&#233;ficit en n&#250;cleos colin&#233;rgicos mesencef&#225;licos no tendr&#237;an una mayor sensibilidad a los hipn&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La farmacodinamia es dif&#237;cil de estudiar y las extrapolaciones de animales son cuestionables&#46; Problemas metodol&#243;gicos &#40;como mantener los niveles plasm&#225;ticos estables&#41;&#44; las afecciones asociadas y los instrumentos para medir el efecto o el tipo de mecanismo de acci&#243;n &#40;directo o indirecto&#41; dificultan el estudio&#46; Por estas dificultades se ha asentado la concepci&#243;n de que los ancianos son m&#225;s sensibles a los anest&#233;sicos&#44; aunque cambios en la sensibilidad no pueden asumirse sin antes descartar cuanto pesan los errores en la descripci&#243;n de la farmacocin&#233;tica que sean la causa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ejemplo de lo anterior es el estudio de Homer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; que mostraron que tiopental no requiere concentraciones diferentes en pacientes entre 19 y 88 a&#241;os para lograr la misma condici&#243;n de supresi&#243;n del EEG&#46; La diferencia est&#225; en que la masa del f&#225;rmaco administrado para alcanzar una concentraci&#243;n dada s&#237; es diferente&#46; El retraso en el despertar de los pacientes ancianos se puede deber a la mayor masa grasa&#44; que obliga a aportar m&#225;s f&#225;rmaco en los per&#237;odos intermedios de la anestesia para mantener iguales Cp&#46; El coste es un retraso en el decaimiento por el efecto redistributivo&#46; Por ahora este efecto tampoco est&#225; cuantificado&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; otros f&#225;rmacos mejor estudiados&#44; como remifentanil&#44; s&#237; han mostrado tener cambios farmacodin&#225;micos en el transcurso del envejecimiento&#46; Minto et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> crearon un modelo FC y FD para ser usado en TCI donde mostr&#243; tanto el impacto en la cin&#233;tica como en la sensibilidad al f&#225;rmaco&#46; Para un paciente de 20 a&#241;os frente a uno de 80&#44; la EC50 disminuye de 16 a 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml y la masa de medicamento para alcanzar esas concentraciones es tambi&#233;n definida por la edad&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparentemente las benzodiacepinas y los opioides si tendr&#237;an mayor sensibilidad en el anciano&#46; Para el propofol a&#250;n se mantiene la duda de si los datos obtenidos responden a una descripci&#243;n cin&#233;tica insuficiente o es efectivamente mayor la sensibilidad&#46; Es probable que la respuesta sea mixta&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Los modelos farmacocin&#233;ticos del propofol y los ancianos</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; propofol se ha convertido en el hipn&#243;tico por excelencia para la inducci&#243;n y el mantenimiento de la anestesia&#46; Hasta ahora los modelos matem&#225;ticos mamilares compartimentales&#44; proporcionales y lineales son los que han sido m&#225;s &#250;tiles para describir los procesos distributivos y de eliminaci&#243;n del propofol&#46; Estos modelos matem&#225;ticos tienen solidez y han sido validados en las poblaciones tipo&#44; siguiendo un proceso de evaluaci&#243;n de rendimiento estandarizado&#46; Con esos datos se han desarrollado esquemas manuales o computarizados para permitir alcanzar r&#225;pidamente una concentraci&#243;n definida y mantener esta concentraci&#243;n en forma constante&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son los llamados TCI&#44; que usando modelos farmacocin&#233;ticos definen el aporte del f&#225;rmaco en el tiempo para compensar la distribuci&#243;n y eliminaci&#243;n requerida para mantener la Cp que define el operador&#46; Los sistemas TCI se han visto &#250;tiles y precisos para guiar anestesias en poblaciones j&#243;venes&#44; pero lamentablemente en el caso de los pacientes ancianos los modelos de las infusoras TCI no han tenido validaciones prospectivas&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios FC iniciales de Kirkpatrick et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> atribuyeron el menor requerimiento en los pacientes mayores de 65 a&#241;os del bolo de carga&#44; a una disminuci&#243;n del V1 en un 25&#37;&#46; Tambi&#233;n describieron que el aclaramiento era un 20&#37; menor a los j&#243;venes&#46; Peacock et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> usando perfusiones lentas en vez de bolos&#44; muestran que los ancianos necesitan un 44&#37; menos para perder la conciencia&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cambio&#44; el primer modelo comercial de propofol para TCI Diprifusor<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; el modelo de Marsh&#44; no incluy&#243; pacientes ancianos en su estudio y en sus par&#225;metros no considera la edad&#46; Es decir&#44; tanto los Vd como los Cl son iguales para los j&#243;venes y los ancianos del mismo peso&#46; Para la anestesia con este modelo en pacientes ancianos la correcci&#243;n que se debe hacer es reducir la diana de trabajo asumiendo que la EC50 &#40;sensibilidad&#41; para propofol es menor&#44; y que la edad provoca el mismo sentido de cambio en todas las etapas distributivas y de eliminaci&#243;n&#46; Ambos hechos no est&#225;n demostrados&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros modelos &#40;Schnider et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; Sch&#252;ttler et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y White et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#41; incluyen la edad entre sus covariables&#44; pero no han sido validados prospectivamente hasta ahora&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo de Schnider<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> tiene un V1 fijo tanto para los jovenes como los ancianos&#44; donde tampoco impacta el peso&#46; Entonces&#44; la masa para llenar el V1 es la misma en todo tipo de poblaci&#243;n y peso&#46; A medida que el paciente envejece&#44; describe tambi&#233;n un menor V2 y una menor transferencia a V2&#46; Schnider et al&#46; estudian 24 voluntarios sanos en 2 sesiones dando un bolo manual y a continuaci&#243;n infusi&#243;n una hora despu&#233;s&#46; Se incluyen 3 grupos de 8 pacientes jovenes&#44; edad media y mayores de 65 a&#241;os&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; Sch&#252;ttler et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> realizaron un an&#225;lisis con datos de m&#250;ltiples estudios y concluyeron que el V1 y el aclaramiento &#40;Cl<span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleBold">1</span></span>&#41; disminuyen con la edad&#46; Espec&#237;ficamente el aclaramiento se diferencia de Schnider et al&#46;&#44; al aportar menor masa de f&#225;rmaco en el tiempo para mantener una misma concentraci&#243;n&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#250;ltimo modelo en aparecer en el 2009 es una modificaci&#243;n de Marsh&#44; desarrollado por Martin White<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> e incluye tambi&#233;n la variable edad y peso en el V1 y describe que los ancianos tienen menor transferencia a V2&#44; menor V3 y menor eliminaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien la descripci&#243;n de los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos es muy distinta en cada uno de estos modelos&#44; estos difieren poco en la cantidad total de sustancia aportada a las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; como se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Aunque s&#237; se diferencian en c&#243;mo es distribuida en el tiempo&#46; La ausencia de evaluaciones prospectivas nos impide reconocer qu&#233; modelo es m&#225;s acertado en global y por etapas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Schnider et al&#46;&#44; entre los 30 y 80 a&#241;os la disminuci&#243;n del aporte es importante al inicio de la perfusi&#243;n &#40;aproximadamente el 20&#37;&#41;&#44; pero pierde relevancia con el tiempo porque despu&#233;s de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o m&#225;s&#44; la diferencia es menos del 10&#37;&#46; Esto se debe a que a medida que transcurre la perfusi&#243;n&#44; el aclaramiento va tomando predominancia y este par&#225;metro no expresa diferencia entre el paciente joven y el anciano &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sch&#252;ttler et al&#46; en 26 pacientes ancianos &#40;m&#225;s que todos los estudiados por Schnider et al&#46;&#44; aunque pocos para las caracter&#237;sticas de la muestra&#41;&#44; describieron que el aclaramiento llega a ser de 0&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#47;min en un paciente anciano de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg frente a Schnider et al&#46; que describen un aclaramiento de 1&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#47;min&#46; Aqu&#237; se evidencia la enorme discrepancia incluso hecho con t&#233;cnicas de an&#225;lisis parecidos como son los modelos no lineales de efectos mixtos &#40;NONMEM&#41;&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro grupo se propuso evaluar el rendimiento de estos 4 modelos en 14 ancianos usando el modelo de Schnider et al&#46; en TCI&#44; y observamos que solo ese modelo califica parcialmente con un rendimiento en rango aceptado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Evaluamos una poblaci&#243;n entre 69 y 100 a&#241;os con niveles plasm&#225;ticos arteriales del propofol y BIS&#46; Calculamos para cada modelo el error de rendimiento&#46; Marsh &#40;Diprifusor<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; presentaba errores absolutos del 60&#37; y un sesgo que subpredice tambi&#233;n un 60&#37; &#40;la Cp es m&#225;s alta que la calculada&#44; por el modelo&#41;&#46; El modelo Schnider si bien tiene un error absoluto aceptable de 25&#37;&#44; presenta un error mayor durante la fase de inducci&#243;n&#44; por lo que pacientes tender&#237;an a ser sobredosificados en esa fase&#44; pero en la fase de mantenimiento y despertar la predicci&#243;n es buena&#46; Los modelos de White o Sch&#252;ttler son mejores que Marsh&#44; pero con un error absoluto del 36&#37; y un sesgo de subpredicci&#243;n que no califica para su uso en TCI &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos de nuestros estudios comparando con los publicados&#44; muestran 2 diferencias farmacocin&#233;ticas importantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">35-37</span></a>&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> un V1 levemente menor a Schnider et al&#46; y un V3 algo mayor&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> una mayor sensibilidad al f&#225;rmaco y mayor tiempo de equilibrio al efecto &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; concordante con otros estudios FD&#44; con un T1&#47;2ke0 prolongado por la edad&#46; Por ejemplo Schnider et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> y Kazama et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> encuentran resultados parecidos a los nuestros en la CE50 para p&#233;rdida de conciencia &#40;Cp50 2&#44;95-0&#44;021 &#215; edad en a&#241;os&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una diferencia entre nuestros hallazgos y el modelo de Schnider et al&#46; es que los tiempos de equilibrio son mucho m&#225;s lentos a los descritos&#46; Es un hecho reconocido que los ancianos presentar&#237;an tiempos de instalaci&#243;n del efecto m&#225;s lento para varias sustancias&#44; hecho mal descrito en los modelos del propofol&#46; El modelo de Schnider et al&#46; describen un tiempo de efecto m&#225;ximo &#40;t peak&#41; posbolo de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s m&#225;s lento al de un paciente joven &#40;1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min frente a 1&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min en el anciano&#41; a pesar que el modelo de nexo a sitio efector &#40;ke0&#41; tiene un valor fijo e independiente de la edad &#40;0&#44;45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#41;&#46; El impacto de la edad para Schnider et al&#46; ser&#237;a producto de la diferencia en la descripci&#243;n cin&#233;tica &#40;menor transferencia a V2 en el anciano&#41; y no del ke0&#46; Nuestros datos encontraron que al incorporar un ke0 ajustado a la edad&#44; mejora la predictibilidad farmacodin&#225;mica a rangos del 15&#37; &#40;evaluado con BIS&#41; y proponemos entonces para la cin&#233;tica de Schnider et al&#46; un ke0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;26-&#40;edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0022&#41;&#44; significativamente m&#225;s lento que el original a medida que el paciente envejece &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; El fen&#243;meno de enlentecimiento en la instalaci&#243;n del efecto tambi&#233;n fue descrito por Jeleazcov para propofol&#44; pero en ni&#241;os de 1 a 16 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Es probable que este efecto no haya sido observado por Schnider et al&#46;&#44; por la metodolog&#237;a usada &#40;con bolos manuales r&#225;pidos en voluntarios&#41;&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestros datos predicen que en el escenario del TCI los tiempos de efecto m&#225;ximo oscilan entre los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a los 20 a&#241;os y los 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a los 85 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;37</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La descripci&#243;n de un equilibrio m&#225;s lento hace que las masas de carga inicial y el reinicio de la perfusi&#243;n posbolo sean muy diferentes a las actualmente descritas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; los modelos farmacocin&#233;ticos usados tendr&#237;an un rendimiento pobremente evaluado y con probables errores de subpredicci&#243;n &#40;las Cp calculadas son menores a las reales&#41;&#46; Los modelos actuales que describen la instalaci&#243;n del efecto tampoco distinguen entre los j&#243;venes y los ancianos&#46; Se requiere entonces un modelo cin&#233;tico particular y eventualmente incluir un ke0 que refleje el impacto de la edad&#46; Junto con la optimizaci&#243;n de los modelos farmacocin&#233;ticos&#44; existen otras demandas para estimular el uso de la anestesia intravenosa en pacientes ancianos&#44; por los crecientes antecedentes en la protecci&#243;n de cerebros ancianos de alteraciones cognitivas al corto o mediano plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Recomendaciones cl&#237;nicas</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mientras terminan de optimizarse los modelos para ser introducidos a los infusores comerciales&#44; las recomendaciones actuales para el uso del propofol en pacientes ancianos ser&#237;an&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Usar el modelo de Schnider et al&#46; &#40;hay solo 2 disponibles en infusores TCI comerciales&#41;&#44;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe conocer las EC50 para mantener la hipnosis a diferentes edades &#40;p&#46; ej&#46;&#44; 80 a&#241;os&#58;1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#41;&#44;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para superar la variabilidad poblacional y la imprecisi&#243;n de los modelos&#44; recomendamos usar TCI del propofol en inducci&#243;n escalonada &#40;p&#46; ej&#46;&#44; dianas de 1&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml inicial&#44; despu&#233;s 1&#44;6&#44; etc&#46;&#44; hasta la p&#233;rdida de la conciencia&#41;&#44; esperando m&#225;s tiempo del que describe el modelo &#40;al menos 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min por escal&#243;n de titulaci&#243;n&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es probable que dadas las caracter&#237;sticas de la cin&#233;tica del propofol en los ancianos y los tiempos de equilibrio m&#225;s lentos&#44; se producir&#237;a una prolongaci&#243;n las vidas medias contextuales y efectivas&#46; En nuestra experiencia las dianas usadas con el modelo de Schnider et al&#46; deben reducirse con m&#225;s anticipaci&#243;n que en pacientes j&#243;venes al t&#233;rmino de la cirug&#237;a&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomendamos uso de TCI de remifentanil en rangos habituales de 4 y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#46; El TCI modelo Minto diferencia en forma importante las velocidades a administrar entre edades extremas&#46; Sugerimos iniciar remifentanil una vez titulada la hipnosis&#46;</p></li></ul></p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de &#237;ndice biespectral es en el caso de los ancianos inestables un buen complemento&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la evoluci&#243;n del conocimiento de la farmacocin&#233;tica y la farmacodinamia del propofol es un gran ejemplo para comprender las modificaciones en el transcurso del envejecimiento&#46; Propofol ha sido &#250;til para el tratamiento de la hipnosis en los ancianos&#44; pero la descripci&#243;n de su farmacolog&#237;a no ha terminado de afinarse para poder ser usado en modo TCI&#46; Se espera pr&#243;ximamente avanzar en este conocimiento&#44; muy esperado por los anestesi&#243;logos que enfrentan esta poblaci&#243;n en r&#225;pido incremento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0010">tablas 2 y 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los trabajos referenciados como propios fueron presentados recientemente en el Congreso Chileno y Europanamericanos de Farmacolog&#237;a aplicada a la anestesia y en el Congreso Mundial de Anestesiolog&#237;a WFCA en Buenos Aires 2012&#44; fueron aprobados y financiados por el Comit&#233; Cient&#237;fico y de &#201;tica de Cl&#237;nica-Alemana Universidad del Desarrollo Santiago de Chile&#44; sin participaci&#243;n de firmas comerciales&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo Marsh</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo Schnider</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo White</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo Sch&#252;ttler</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Joven&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anciano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Joven&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anciano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Joven&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anciano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Joven&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anciano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">202&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">202&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">238&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">238&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">155&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">152&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">266&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">266&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clearance eliminaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">113&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">110&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">103&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">86&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">32&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Clearance 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">106&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">106&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Clearance 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ke0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anciano</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Joven</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Schnider&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">White&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Schnider&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">White&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;61&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#44;52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&#44;71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">13&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">13&#44;28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Par&#225;metros farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo propuesto&#46; Valor t&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo Schnider&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">V1 &#40;L 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Clearance 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 00349356
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.redar.2012.09.016

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