Algoritmo de reversión para los pacientes anticoagulados con dabigatrán en cirugía urgente | Revista Española de Anestesiología y Reanimación

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RH: riesgo hemorrágico. *Si durante la cirugía se produce un sangrado excesivo o incontrolable, este se debe manejar con las medidas habituales de control de la hemorragia, incluyendo fluidoterapia, estabilización hemodinámica, administración de hemoderivados y hemostáticos. Se podría considerar la administración de una segunda dosis de 5g de idarucizumab." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLos anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) son fármacos capaces de inhibir un factor específico de la cascada de la coagulación (factor IIa o Xa). En relación con su mecanismo de acción, se dividen en inhibidores directos de la trombina (factor IIa): dabigatrán etexilato; y en inhibidores directos del factor Xa: rivaroxaban, apixaban y edoxabán. Actualmente, sus indicaciones clínicas más relevantes son similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">1</a>: profilaxis primaria del tromboembolismo venoso tras artroplastia total de cadera o rodilla programada, tratamiento y prevención secundaria de la trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, y profilaxis del ictus y embolismo sistémico en la fibrilación auricular no valvular.Como con el resto de los agentes antitrombóticos, la hemorragia es el efecto adverso más frecuente asociado al uso de ACOD. Además de poder presentarse de forma espontánea por el propio uso del anticoagulante, también es relevante su eventual aparición en relación con un traumatismo o con la realización de un procedimiento invasivo. En estas circunstancias, tanto la falta de un método analítico rutinario que permita valorar de forma cuantitativa y efectiva el efecto anticoagulante como la ausencia de antídotos específicos que neutralicen su efecto han supuesto cierta desventaja y preocupación sobre su manejo. Todo ello ha impulsado el desarrollo de agentes que revierten específicamente el efecto de estos fármacos y cuya disponibilidad facilita el tratamiento de estos pacientes en las situaciones de urgencia.Recientemente se ha aprobado un antídoto específico de dabigatrán, idarucizumab, para su uso en pacientes que requieran una reversión urgente del efecto anticoagulante. En esta situación, y ante la evidente falta de experiencia clínica, el presente documento recoge la información disponible y, con base en ella, plantea un protocolo de actuación.Conceptos farmacológicos de los anticoagulantes orales directosEn conjunto, los ACOD poseen una serie de características comunes que conviene resaltar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">2,3</a>: se administran por vía oral, ejercen su acción de forma directa (no precisan de la antitrombina), tienen un rápido inicio de acción, escasas interacciones con fármacos y un efecto anticoagulante predecible. Todo ello hace posible su administración a dosis fijas (una o 2 veces al día según el fármaco y la indicación) y evita, por innecesaria, la monitorización rutinaria de su acción anticoagulante.Por otra parte, presentan algunas diferencias significativas en sus características farmacocinéticas, lo que hace recomendable el análisis individual de cada fármaco para su uso adecuado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">4–6</a>. Todos los ACOD, en mayor o menor medida, se ven afectados por el deterioro de la función renal (dabigatrán>edoxabán>rivaroxaban>apixaban), por la presencia de una insuficiencia hepática moderada-severa (rivaroxaban>apixaban>edoxabán>dabigatrán) y por la presencia de medicación concomitante. Estas características justifican la necesidad de ajuste de dosis o limitaciones de uso de los diferentes fármacos.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Uno de los beneficios de los ACOD es el bajo potencial de interacciones farmacológicas significativas que presentan. La mayoría de estas se relacionan con fármacos inhibidores o inductores del CYP3A4 o la P-gp, por lo cual se recomienda evitar el tratamiento concomitante. Entre los más destacados se hallan: antiarrítmicos (dronedarona, amiodarona, propafenona, verapamilo, digoxina, etc.), antihipertensivos (carvedilol, propranolol, labetalol, diltiazem, nifedipino, etc.), estatinas (atorvastatina, lovastatina), antiinfecciosos (claritromicina, rifampicina, fluconazol, ketoconazol, etc.) o inhibidores de proteasas (ritonavir).Por otra parte, como es razonable, debe evitarse su administración conjunta con fármacos que interfieran sobre la hemostasia (antiagregantes plaquetarios, fibrinolíticos, etc.), por el elevado riesgo de complicaciones hemorrágicas. Sin embargo, todos los compuestos pueden utilizarse con total seguridad en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina, siempre que la indicación clínica sea adecuada.Al no disponer de datos de su empleo durante la gestación, todos ellos están contraindicados durante el embarazo.Monitorización de dabigatránCon dabigatrán, a diferencia de lo que ocurre con los antivitamina K, no se precisa monitorizar su efecto de forma rutinaria. Este hecho ha determinado que la mayoría de los laboratorios de nuestro país no dispongan de un método relativamente fácil, económico y fiable de cuantificar su concentración plasmática o su efecto anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">3</a>. Sin embargo, esta determinación puede ser necesaria en diversas circunstancias, tales como sangrado, trombosis, procedimientos invasivos urgentes, en caso de necesidad de realizar trombolisis, como guía en procedimientos o cirugía electiva (en poblaciones específicas o cuando la eliminación del ACOD puede estar alterada), en casos de sobredosis o para asegurar niveles terapéuticos en pacientes con múltiples factores que puedan interferir con la farmacocinética de los ACOD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">1,7</a>.En ausencia de test de monitorización específicos, se han utilizado test tradicionales basados en la velocidad de formación del coágulo, aunque con importantes limitaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">8</a>. El tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTA) o de cefalina puede proporcionar una valoración cualitativa de la actividad de dabigatrán, pero la sensibilidad depende del reactivo y del coagulómetro usado, lo que complica la interpretación de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">9</a>. La mayoría de los pacientes tratados con dabigatrán presentan un TPTA prolongado (TPTA ratio>1,2). Un valor normal de TPTA (TPTA ratio<1,2) excluye niveles de dabigatrán por encima del rango terapéutico, pero no excluye la presencia de niveles inferiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">10</a>. Contrariamente, un valor normal de tiempo de trombina excluye la presencia de dabigatrán con un alto valor predictivo negativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">11</a>. Sin embargo, debido a su alta sensibilidad, un valor prolongado de TT podría evidenciar la presencia de niveles de dabigatrán, bien clínicamente relevantes, bien triviales, debido a que el tiempo de trombina se alarga en presencia de pequeñas concentraciones plasmáticas de dabigatrán. El tiempo de coagulación con ecarina (TCE) se altera de forma muy sensible y específica en presencia de dabigatrán; sin embargo, la ausencia de kits específicos y estandarizados para dabigatrán determina que su utilización no se recomiende de forma sistemática para su monitorización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">12</a>.Entre los test específicos disponibles destaca el test de trombina diluido (TTd; Hemoclot®thrombin inhibitor assay), que determina los niveles de dabigatrán con una relación lineal y buena sensibilidad en un rango de concentraciones de 50-500ng/ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">13</a>. Existen modificaciones del TTd que permiten determinar niveles inferiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">14</a>. También existe un test de ecarina cromatogénico que puede medir de forma adecuada la concentración plasmática de dabigatrán tanto en el rango bajo (<50ng mL−1) como en el rango habitual (50-500ng mL−1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">15</a>. Además, los test de ecarina no son sensibles a las heparinas, por lo que pueden ser útiles en caso de administración concomitante (terapia puente desde heparinas a dabigatrán y viceversa)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">16</a>. También se ha propuesto un test cromogénico anti-IIa, pero requiere ser validado en estudios clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">15</a>.Características de idarucizumabIdarucizumab es un agente de reversión específico para el dabigatrán. Concretamente es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado que se une a dabigatrán y a sus metabolitos con una afinidad muy alta, aproximadamente 300 veces más potente que la afinidad de unión de dabigatrán a la trombina. Esta unión a dabigatrán y a sus metabolitos es potente, específica y, por ello, neutraliza de forma inmediata su efecto anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">17,18</a>. El complejo idarucizumab-dabigatrán se caracteriza por una constante de asociación rápida y una constante de disociación extremadamente lenta, lo que da lugar a un complejo muy estable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">18</a>. Este mecanismo de acción hace que el inicio de la reversión de la acción anticoagulante sea prácticamente instantánea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">18,19</a>.La unión de idarucizumab a dabigatrán incluye no solo el fármaco libre, sino también el fármaco unido a trombina y los metabolitos activos del mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">17–19</a>. Tras dicha unión y formación de los complejos correspondientes (idarucizumab-dabigatrán), la acción anticoagulante de dabigatrán se neutraliza completamente. Estos complejos son estables e irreversibles, y solo se ha descrito una mínima disociación de dabigatrán del complejo, sin repercusión clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">18</a>.La especificidad del antídoto es exclusiva para dabigatrán. Esto implica que idarucizumab no tiene ningún efecto sobre la trombina que no esté unida al anticoagulante y, por lo tanto, no hay efectos adversos que pudieran implicar a las acciones de la trombina sobre las plaquetas o el fibrinógeno, y ni siquiera existe interacción que altere la capacidad de generación de trombina. Esta es la razón que justifica que idarucizumab no posea efectos procoagulantes ni anticoagulantes propios ni derivados de su administración que no sean los que afectan exclusivamente a dabigatrán<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">17–21</a>.FarmacocinéticaLa farmacocinética de idarucizumab se investigó en 224 individuos sanos en estudios de fase i, de los cuales se presentan datos de un subgrupo representativo de 6 individuos sanos de entre 45 y 64 años de edad que recibieron una dosis de 5g en perfusión intravenosa para el análisis farmacocinético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">22</a>.Idarucizumab presentó una cinética de disposición multifase y una distribución extravascular limitada. Tras la perfusión intravenosa de una dosis de 5g, su vida media inicial de eliminación fue de alrededor de 45min<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">19,22,23</a>. Solo alrededor del 4% del fármaco estaba presente a las 4h de su administración; a las 12h de la administración de idarucizumab su concentración plasmática era mínima y a las 24h era prácticamente indetectable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">19–23</a>.En algunos pacientes se ha observado que la concentración plasmática de dabigatrán a las 12-24h de la administración de idarucizumab muestra un discreto repunte, junto con un pequeño aumento de los test de coagulación TTd y TCE. Este efecto se ha explicado por la redistribución del dabigatrán existente en el espacio extravascular (por lo tanto, no neutralizado inicialmente tras la administración de idarucizumab) hacia el compartimento intravascular; este incremento de dabigatrán no alcanza niveles terapéuticos y por ello no implica, por él mismo, la necesidad de administración de una nueva dosis del antídoto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">20,21</a>.Después de la administración intravenosa de 5g de idarucizumab, se recuperó en la orina el 32,1% de la dosis en las primeras 6h, mientras que en las 18h siguientes se recuperó menos del 1%. Se supone que la parte restante de la dosis se elimina mediante el catabolismo de proteínas, principalmente en el riñón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">19,20,23</a>.Se ha observado proteinuria transitoria tras el tratamiento con idarucizumab, reacción fisiológica a la llegada de una concentración elevada de proteínas a nivel renal con reversión en las 24h siguientes al tratamiento. La proteinuria transitoria suele alcanzar su máximo aproximadamente 4h tras la administración de idarucizumab y se normaliza entre las 12 y 24h. En casos particulares, la proteinuria transitoria persistió durante más de 24h<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">17,19</a>.Posología, forma de preparación y administraciónLa dosis recomendada de idarucizumab es de 5g. Se recomienda la administración por vía intravenosa en 2 perfusiones consecutivas de 2,5g/50ml de entre 5 y 10min cada una o en una inyección rápida a modo de bolo, sin mezclar con otros medicamentos. Para su administración, se puede utilizar una vía venosa preexistente que debe aclararse con una solución inyectable de cloruro sódico (0,9%) antes y al final de la perfusión. No se debe administrar ninguna otra perfusión en paralelo a través del mismo acceso venoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">19</a>.Como se ha comentado en el apartado anterior, en algunos pacientes se ha visto un incremento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán libre y la prolongación concomitante de las pruebas de coagulación (TTPa, TTd o TCE) hasta 24h después de la administración de idarucizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">23,24</a>. Hasta el momento no se ha investigado una dosis máxima diaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">17,19</a>, pero, desde el punto de vista clínico, se puede considerar la administración de una segunda dosis de 5g de idarucizumab en las siguientes situaciones:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Si existe recurrencia de sangrado clínicamente relevante junto con tiempos de coagulación prolongados.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•Si existe recurrencia de sangrado potencialmente mortal y con tiempos de coagulación prolongados.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•En pacientes que precisan de una segunda intervención quirúrgica de urgencia o procedimiento urgente y muestran una prolongación de los tiempos de coagulación que se considere probablemente relacionada con la presencia de dabigatrán.</li></ul>Respecto al manejo de idarucizumab en poblaciones especiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">19</a>, no requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática ni en mayores de 65 años. En población pediátrica no se dispone de datos y, por tanto, no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de idarucizumab en niños menores de 18 años.Evaluación de la eficaciaEl estudio de la eficacia de idarucizumab como agente reversor del efecto anticoagulante de dabigatrán se puede valorar a partir de los resultados del estudio REVERSE-AD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">23</a>, que muestra una casi completa normalización del TTd y del TCE en los 2 grupos de pacientes del estudio (pacientes con hemorragia activa y pacientes en los que se considera necesaria la reversión de la acción de dabigatrán porque requieren cirugía urgente) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Igualmente, el estudio mostraba que se alcanzaba la competencia hemostática en los pacientes con hemorragia y en algo más del 90% de los que recibieron el reversor antes de una cirugía urgente.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Además, desde su aprobación por la FDA, se han comunicado diversos casos de su empleo en pacientes, fundamentalmente para el control de la hemorragia crítica, donde se demuestra igualmente su eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">25–30</a>.Evaluación de la seguridadLa seguridad se evaluó en 224 pacientes sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">22</a> y en los 503 pacientes del estudio REVERSE-AD (fase iii)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">23</a> con hemorragia grave no controlada (301/503) o con necesidad de procedimiento invasivo urgente (202/503), sin detectarse reacciones adversas atribuibles directamente al fármaco. De los 503 pacientes tratados con idarucizumab incluidos en el estudio REVERSE-AD, 35 fallecieron en los 5 primeros días tras el tratamiento (19 y 16 respectivamente en cada uno de los grupos). La mayoría de estas muertes se podrían relacionar con el empeoramiento de la enfermedad de base y comorbilidades ya previamente presentes. Se comunicaron eventos trombóticos en 24 (4,8%) y 34 (6,8%) pacientes a los 30 y 90 días, respectivamente, siendo similar entre los 2 grupos de pacientes a los 30 días (5,0 y 4,6%). Esta tasa de eventos trombóticos se considera consistente con las de los pacientes hospitalizados por sangrado incontrolado o tras cirugía mayor. En la discusión del estudio se hace referencia a que a un porcentaje elevado de pacientes no se les reinstauró la anticoagulación, sobre todo en el grupo de pacientes con hemorragia, lo que pudo contribuir a la aparición de los eventos trombóticos.También se comunicaron síntomas leves de posible hipersensibilidad (pirexia, broncoespasmo, hiperventilación, exantema o prurito). Otros efectos adversos comunicados con una frecuencia igual o superior al 5% fueron hipopotasemia (9/123; 7%), delirio (9/123; 7%), estreñimiento (8/123; 7%), pirexia (7/123; 6%) y neumonía (7/123; 6%). En ninguno de los casos pudo establecerse una relación causal con idarucizumab.No obstante, idarucizumab se une específicamente a dabigatrán y a sus metabolitos revirtiendo su efecto anticoagulante, lo que expone al paciente al riesgo trombótico de su enfermedad subyacente. Por ello, es fundamental la reinstauración de la terapia anticoagulante una vez alcanzada la estabilidad en los tiempos de coagulación 24h después de la administración de idarucizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">22–24</a>.Precauciones especiales de empleo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">19</a>Se deben tomar precauciones particulares para su administración en situaciones como:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">-Intolerancia hereditaria a la fructosa</li></ul>El contenido en sorbitol de la dosis recomendada de idarucizumab es de 4g. En pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, esta cantidad de sorbitol se ha asociado a casos de hipoglucemia, hipofosfatemia, acidosis metabólica, aumento del ácido úrico, insuficiencia hepática aguda con fracaso de la función excretora y sintética, y muerte. En estos pacientes se debe valorar el beneficio-riesgo del tratamiento. Si se administra idarucizumab, se requiere monitorizar al paciente exhaustivamente durante las primeras 24h.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">-Complicaciones tromboembólicas</li></ul>Los pacientes que estén recibiendo tratamiento con dabigatrán presentan enfermedades subyacentes que los predisponen a eventos tromboembólicos. Para reducir este riesgo, se debe considerar la reanudación del tratamiento anticoagulante tan pronto como sea médicamente apropiado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">22–24</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">-Análisis de proteínas en orina</li></ul>Idarucizumab provoca proteinuria transitoria como reacción fisiológica por la llegada de una concentración elevada de proteínas a nivel renal tras la administración rápida de 5g de idarucizumab por vía intravenosa. La proteinuria transitoria no es indicativa de daño renal, lo que se debe tener en cuenta en los análisis de orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">19</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">-Contenido en sodio</li></ul>Este medicamento contiene 2,2mmol (o 50mg) de sodio por dosis, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">19</a>.Indicaciones de uso de idarucizumabEs importante destacar que la gran mayoría de las hemorragias en los pacientes en tratamiento con ACOD, debido a su corta vida media, pueden manejarse de una forma conservadora mediante la suspensión temporal del fármaco y medidas de soporte, con lo que los agentes de reversión se usarán con poca frecuencia.Idarucizumab ha sido autorizado mediante un procedimiento acelerado por la U. S Food and Drug Administration y por la European Medicines Agency para su uso en pacientes adultos en tratamiento con dabigatrán y que requieren una reversión rápida del efecto anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">31</a>.Se considera indicado en:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">•Hemorragia aguda grave, con inestabilidad hemodinámica, que no responde a las medidas generales y que persiste a pesar de las medidas hemostáticas locales.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">•Hemorragia que presenta riesgo vital o que se localiza en un órgano crítico por su sensibilidad al sangrado, por ser incontrolable o por el posible riesgo de secuelas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">•Intervenciones quirúrgicas urgentes asociadas a alto riesgo de sangrado que no puedan demorarse al menos 8h.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">•Técnicas invasivas diagnósticas o terapéuticas de urgencia y cuyo procedimiento se asocia a un alto riesgo de sangrado.</li></ul>La frecuencia con que se producen las hemorragias graves es difícil de estimar. En la práctica clínica se han descrito incidencias de hemorragia mayor con dabigatrán muy variables, que oscilan entre un 3,2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">32</a> y un 9%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">33</a>, posiblemente condicionadas por las comorbilidades asociadas que presentan los pacientes. Hasta ahora, el manejo de las hemorragias graves asociadas a dabigatrán se ha limitado a terapia de soporte, administración de hemoderivados, hemodiálisis o administración de agentes prohemostáticos (concentrado de complejo protrombínico). La utilización de concentrado de complejo protrombínico puede reducir el sangrado asociado a los ACOD al proporcionar grandes cantidades de factores ii y x, estando su uso recomendado cuando no se dispone de un antídoto específico.Con la incorporación del idarucizumab se deben establecer protocolos con sus indicaciones y forma de administración y definir el papel que este agente de reversión específico tiene en el manejo clínico de la hemorragia aguda asociada a dabigatrán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">34</a>.Consideraciones para la reversión con idarucizumabHay que tener siempre en cuenta que el manejo de una complicación hemorrágica en los pacientes que reciben dabigatrán debe ser individualizado con base en la localización de la hemorragia, su severidad y las condiciones médicas coexistentes del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">35</a>. Cuando esté disponible, idarucizumab será el tratamiento de elección para la reversión urgente del efecto anticoagulante de dabigatrán, siguiendo una propuesta o guía de actuación adaptada a cada institución.El uso de idarucizumab merece ciertas consideraciones:<ul class="elsevierStyleList" id="lin0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">1.¿Es necesaria la reversión?</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">-SÍ, en</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">•hemorragia en territorio no compresible que presenta riesgo vital o de lesión irreversible (hemorragia en sistema nervioso central, intraespinal, intraocular, intrapulmonar, retroperitoneal o intramuscular con síndrome compartimental),</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">•hemorragia severa que no responde a medidas habituales,</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080">•cirugía urgente o procedimientos invasivos urgentes que no pueden demorarse al menos 8h y que requieren una adecuada hemostasia por alto riesgo de sangrado. Se puede incluir la hemorragia por politraumatismo.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085">-NO, en</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090">•caso de sangrado que responde a maniobras habituales de soporte, que no es potencialmente mortal o en pacientes en los que la cirugía o el procedimiento invasivo puede retrasarse más de 8h.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095">2.Confirmar la presencia de dabigatrán</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100">•Interrogar la dosis prescrita de dabigatrán.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105">•Interrogar la hora de la última dosis.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110">•Valorar una sobredosis accidental o deliberada.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115">•Estimar la vida media del fármaco en cada caso, teniendo en cuenta, principalmente, la función renal.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120">3.Evaluar coagulación</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125">•Disponibilidad de test específicos cuando sea posible (TCE, TTd).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130">•TPTA ratio es la herramienta más útil y sencilla, con las limitaciones ya comentadas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135">4.Considerar la administración de idarucizumab inmediatamente</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140">•En las indicaciones previstas, idarucizumab debe administrarse de forma inmediata sin esperar a los resultados de las pruebas de laboratorio.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145">5.Mantener las medidas generales de soporte para el control de la hemorragia y la administración de hemoderivados y agentes adyuvantes según la evolución. Idarucizumab no es un sustituto de estas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150">6.Se podría considerar la administración de una segunda dosis de 5g de idarucizumab si los parámetros de coagulación continúan alterados y solo si persiste la necesidad clínica de revertir rápidamente el efecto anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">36</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155">7.Valorar en cada paciente el reinicio de la terapia anticoagulante dependiendo del riesgo de sangrado y del riesgo trombótico. La corta vida media de idarucizumab permitiría la reintroducción de dabigatrán a las 24h de su administración, salvo en pacientes con insuficiencia renal en los que la vida media puede verse alargada.</li></ul>Implicaciones futurasPodría indicarse en el futuro el uso de idarucizumab en pacientes con un sangrado moderado en los que fracasen las medidas habituales de control de la hemorragia. Se necesitan más estudios y análisis de la eficacia de una dosis menor del antídoto. Podría estar potencialmente indicado en los casos en que se necesite cirugía urgente en pacientes con fallo renal agudo.Aunque se ha utilizado sin complicaciones para revertir el efecto de dabigatrán previo al tratamiento trombolítico en ictus isquémico, no existen datos de seguridad suficientes para poderlo dar como una indicación.El conocimiento clínico del fármaco permitirá con el tiempo completar el papel de idarucizumab en otros grupos de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">37</a>.Protocolo de manejo de dabigatrán en cirugía urgenteTras el desarrollo de las indicaciones de uso de idarucizumab, se recomienda el protocolo de manejo de dabigatrán en los pacientes que van a ser sometidos a una cirugía o procedimiento invasivo urgente que se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>. La aplicación del protocolo se realizará, en todo caso, tras los pasos iniciales necesarios que se recomiendan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>ConclusiónEl manejo del paciente anticoagulado que presenta una hemorragia o que requiere una intervención urgente, con un moderado-alto riesgo de sangrado, es una situación siempre controvertida. Esta situación es más delicada, si cabe, cuando el fármaco es un ACOD.No cabe duda de que la incorporación al arsenal terapéutico de idarucizumab, agente de reversión específico de dabigatrán, puede facilitar en gran medida el manejo de estos pacientes. No obstante, son necesarios protocolos de actuación, adaptados a las características locales, y aprobados de forma multidisciplinar.Conflicto de interesesR. Ferrandis: participación en conferencias o proyectos educacionales patrocinados por Octapharma, CSL Behring, Boehringer Ingelheim, Rovi; ayuda para asistencia a congresos Octapharma.M.J. Colomina: ayuda para asistencia a congresos y participación en conferencias patrocinada por Baxter; ayuda para asistencia a reuniones a cargo de Vifor.J.V. Llau: participación en asesoramiento científico, cursos educacionales o conferencias patrocinadas por Boehringer Ingelheim, Octapharma, Sanofi, Rovi, CSL Behring.El resto de los autores declara no tener ningún conflicto de intereses." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Biodisponibilidad, % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3-7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">66-80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">62 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cmáx, h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">T1/2, h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12-17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5-9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8-15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10-14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Unión a proteínas, % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">87 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Volumen de distribución, l \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50-70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">107 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Excreción renal (fármaco activo), % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25-27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Metabolismo hepático, % (interacciones) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20 (P-gp) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">66 (CYP3A4, P-gp) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">75 (CYP3A4, P-gp) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10-30 (CYP3A4, P-gp) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1966227.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Farmacocinética de los anticoagulantes orales de acción directa" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "TTd: test de trombina diluido.Fuente: Pollack et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">23</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable evaluada en el estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo A Pacientes con hemorragia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo B Pacientes que requieren cirugía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Resultado principal Porcentaje de reversión del efecto anticoagulante de dabigatrán, basándose en la determinación del TTd \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"> 98,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"> 98,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Resultados secundarios de interés Restauración de la hemostasia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"> La restauración de la hemostasia se alcanzó en el 100% de los pacientes evaluables que presentaron sangrado grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"> Hemostasia normal en el 93,4% de los pacientes que necesitaron un procedimiento urgente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1966226.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen de la eficacia de idarucizumab a partir de los resultados obtenidos en el estudio REVERSE-AD" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "TCE: tiempo de coagulación con ecarina; TPTAr: tiempo parcial de tromboplastina activado-ratio; TTd: test de trombina diluido." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Comprobar que el paciente está en tratamiento con dabigatrán, verificando la dosis administrada y la hora de la última ingesta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Conocer la función renal, preferentemente mediante el cálculo del aclaramiento de creatinina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Solicitar pruebas de hemostasia en función de la disponibilidad: TPTAr, TTd, TCE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Clasificar el riesgo hemorrágico del procedimiento quirúrgico: alto/moderado/bajo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1966228.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Pasos iniciales antes de la aplicación del protocolo de reversión de dabigatrán" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:37 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Perioperative management of patients on direct oral anticoagulants" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "V. 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ARTÍCULO ESPECIAL

Algoritmo de reversión para los pacientes anticoagulados con dabigatrán en cirugía urgente

Reversion algorithm for patients anticoagulated with dabigatran in urgent surgery

R. Ferrandisa,

Autor para correspondencia

raquelferrandis@gmail.com

Autor para correspondencia.

, M.J. Colominab, L. Duránc, A. Gómez-Luqued, F. Hidalgoe, J.V. Llauf

a Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, València, España

b Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

c Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España

d Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital Univesitario Virgen de la Victoria, Málaga, España

e Servicio de Anestesiología y Reanimación, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, España

f Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital Universitari Doctor Peset, València, España

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y profilaxis del ictus y embolismo sist&#233;mico en la fibrilaci&#243;n auricular no valvular&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como con el resto de los agentes antitromb&#243;ticos&#44; la hemorragia es el efecto adverso m&#225;s frecuente asociado al uso de ACOD&#46; Adem&#225;s de poder presentarse de forma espont&#225;nea por el propio uso del anticoagulante&#44; tambi&#233;n es relevante su eventual aparici&#243;n en relaci&#243;n con un traumatismo o con la realizaci&#243;n de un procedimiento invasivo&#46; En estas circunstancias&#44; tanto la falta de un m&#233;todo anal&#237;tico rutinario que permita valorar de forma cuantitativa y efectiva el efecto anticoagulante como la ausencia de ant&#237;dotos espec&#237;ficos que neutralicen su efecto han supuesto cierta desventaja y preocupaci&#243;n sobre su manejo&#46; Todo ello ha impulsado el desarrollo de agentes que revierten espec&#237;ficamente el efecto de estos f&#225;rmacos y cuya disponibilidad facilita el tratamiento de estos pacientes en las situaciones de urgencia&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha aprobado un ant&#237;doto espec&#237;fico de dabigatr&#225;n&#44; idarucizumab&#44; para su uso en pacientes que requieran una reversi&#243;n urgente del efecto anticoagulante&#46; En esta situaci&#243;n&#44; y ante la evidente falta de experiencia cl&#237;nica&#44; el presente documento recoge la informaci&#243;n disponible y&#44; con base en ella&#44; plantea un protocolo de actuaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conceptos farmacol&#243;gicos de los anticoagulantes orales directos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conjunto&#44; los ACOD poseen una serie de caracter&#237;sticas comunes que conviene resaltar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#58; se administran por v&#237;a oral&#44; ejercen su acci&#243;n de forma directa &#40;no precisan de la antitrombina&#41;&#44; tienen un r&#225;pido inicio de acci&#243;n&#44; escasas interacciones con f&#225;rmacos y un efecto anticoagulante predecible&#46; Todo ello hace posible su administraci&#243;n a dosis fijas &#40;una o 2 veces al d&#237;a seg&#250;n el f&#225;rmaco y la indicaci&#243;n&#41; y evita&#44; por innecesaria&#44; la monitorizaci&#243;n rutinaria de su acci&#243;n anticoagulante&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; presentan algunas diferencias significativas en sus caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas&#44; lo que hace recomendable el an&#225;lisis individual de cada f&#225;rmaco para su uso adecuado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;6</span></a>&#46; Todos los ACOD&#44; en mayor o menor medida&#44; se ven afectados por el deterioro de la funci&#243;n renal &#40;dabigatr&#225;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>edoxab&#225;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rivaroxaban<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>apixaban&#41;&#44; por la presencia de una insuficiencia hep&#225;tica moderada-severa &#40;rivaroxaban<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>apixaban<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>edoxab&#225;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dabigatr&#225;n&#41; y por la presencia de medicaci&#243;n concomitante&#46; Estas caracter&#237;sticas justifican la necesidad de ajuste de dosis o limitaciones de uso de los diferentes f&#225;rmacos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los beneficios de los ACOD es el bajo potencial de interacciones farmacol&#243;gicas significativas que presentan&#46; La mayor&#237;a de estas se relacionan con f&#225;rmacos inhibidores o inductores del CYP3A4 o la P-gp&#44; por lo cual se recomienda evitar el tratamiento concomitante&#46; Entre los m&#225;s destacados se hallan&#58; antiarr&#237;tmicos &#40;dronedarona&#44; amiodarona&#44; propafenona&#44; verapamilo&#44; digoxina&#44; etc&#46;&#41;&#44; antihipertensivos &#40;carvedilol&#44; propranolol&#44; labetalol&#44; diltiazem&#44; nifedipino&#44; etc&#46;&#41;&#44; estatinas &#40;atorvastatina&#44; lovastatina&#41;&#44; antiinfecciosos &#40;claritromicina&#44; rifampicina&#44; fluconazol&#44; ketoconazol&#44; etc&#46;&#41; o inhibidores de proteasas &#40;ritonavir&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; como es razonable&#44; debe evitarse su administraci&#243;n conjunta con f&#225;rmacos que interfieran sobre la hemostasia &#40;antiagregantes plaquetarios&#44; fibrinol&#237;ticos&#44; etc&#46;&#41;&#44; por el elevado riesgo de complicaciones hemorr&#225;gicas&#46; Sin embargo&#44; todos los compuestos pueden utilizarse con total seguridad en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina&#44; siempre que la indicaci&#243;n cl&#237;nica sea adecuada&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al no disponer de datos de su empleo durante la gestaci&#243;n&#44; todos ellos est&#225;n contraindicados durante el embarazo&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Monitorizaci&#243;n de dabigatr&#225;n</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con dabigatr&#225;n&#44; a diferencia de lo que ocurre con los antivitamina K&#44; no se precisa monitorizar su efecto de forma rutinaria&#46; Este hecho ha determinado que la mayor&#237;a de los laboratorios de nuestro pa&#237;s no dispongan de un m&#233;todo relativamente f&#225;cil&#44; econ&#243;mico y fiable de cuantificar su concentraci&#243;n plasm&#225;tica o su efecto anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Sin embargo&#44; esta determinaci&#243;n puede ser necesaria en diversas circunstancias&#44; tales como sangrado&#44; trombosis&#44; procedimientos invasivos urgentes&#44; en caso de necesidad de realizar trombolisis&#44; como gu&#237;a en procedimientos o cirug&#237;a electiva &#40;en poblaciones espec&#237;ficas o cuando la eliminaci&#243;n del ACOD puede estar alterada&#41;&#44; en casos de sobredosis o para asegurar niveles terap&#233;uticos en pacientes con m&#250;ltiples factores que puedan interferir con la farmacocin&#233;tica de los ACOD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ausencia de test de monitorizaci&#243;n espec&#237;ficos&#44; se han utilizado test tradicionales basados en la velocidad de formaci&#243;n del co&#225;gulo&#44; aunque con importantes limitaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; El tiempo parcial de tromboplastina activado &#40;TPTA&#41; o de cefalina puede proporcionar una valoraci&#243;n cualitativa de la actividad de dabigatr&#225;n&#44; pero la sensibilidad depende del reactivo y del coagul&#243;metro usado&#44; lo que complica la interpretaci&#243;n de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los pacientes tratados con dabigatr&#225;n presentan un TPTA prolongado &#40;TPTA ratio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2&#41;&#46; Un valor normal de TPTA &#40;TPTA ratio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2&#41; excluye niveles de dabigatr&#225;n por encima del rango terap&#233;utico&#44; pero no excluye la presencia de niveles inferiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Contrariamente&#44; un valor normal de tiempo de trombina excluye la presencia de dabigatr&#225;n con un alto valor predictivo negativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; debido a su alta sensibilidad&#44; un valor prolongado de TT podr&#237;a evidenciar la presencia de niveles de dabigatr&#225;n&#44; bien cl&#237;nicamente relevantes&#44; bien triviales&#44; debido a que el tiempo de trombina se alarga en presencia de peque&#241;as concentraciones plasm&#225;ticas de dabigatr&#225;n&#46; El tiempo de coagulaci&#243;n con ecarina &#40;TCE&#41; se altera de forma muy sensible y espec&#237;fica en presencia de dabigatr&#225;n&#59; sin embargo&#44; la ausencia de kits espec&#237;ficos y estandarizados para dabigatr&#225;n determina que su utilizaci&#243;n no se recomiende de forma sistem&#225;tica para su monitorizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los test espec&#237;ficos disponibles destaca el test de trombina diluido &#40;TTd&#59; Hemoclot<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span><span class="elsevierStyleItalic">thrombin inhibitor assay</span>&#41;&#44; que determina los niveles de dabigatr&#225;n con una relaci&#243;n lineal y buena sensibilidad en un rango de concentraciones de 50-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Existen modificaciones del TTd que permiten determinar niveles inferiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Tambi&#233;n existe un test de ecarina cromatog&#233;nico que puede medir de forma adecuada la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de dabigatr&#225;n tanto en el rango bajo &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng mL&#8722;1&#41; como en el rango habitual &#40;50-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng mL&#8722;1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los test de ecarina no son sensibles a las heparinas&#44; por lo que pueden ser &#250;tiles en caso de administraci&#243;n concomitante &#40;terapia puente desde heparinas a dabigatr&#225;n y viceversa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha propuesto un test cromog&#233;nico anti-IIa&#44; pero requiere ser validado en estudios cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Caracter&#237;sticas de idarucizumab</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Idarucizumab es un agente de reversi&#243;n espec&#237;fico para el dabigatr&#225;n&#46; Concretamente es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado que se une a dabigatr&#225;n y a sus metabolitos con una afinidad muy alta&#44; aproximadamente 300 veces m&#225;s potente que la afinidad de uni&#243;n de dabigatr&#225;n a la trombina&#46; Esta uni&#243;n a dabigatr&#225;n y a sus metabolitos es potente&#44; espec&#237;fica y&#44; por ello&#44; neutraliza de forma inmediata su efecto anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; El complejo idarucizumab-dabigatr&#225;n se caracteriza por una constante de asociaci&#243;n r&#225;pida y una constante de disociaci&#243;n extremadamente lenta&#44; lo que da lugar a un complejo muy estable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Este mecanismo de acci&#243;n hace que el inicio de la reversi&#243;n de la acci&#243;n anticoagulante sea pr&#225;cticamente instant&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La uni&#243;n de idarucizumab a dabigatr&#225;n incluye no solo el f&#225;rmaco libre&#44; sino tambi&#233;n el f&#225;rmaco unido a trombina y los metabolitos activos del mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#46; Tras dicha uni&#243;n y formaci&#243;n de los complejos correspondientes &#40;idarucizumab-dabigatr&#225;n&#41;&#44; la acci&#243;n anticoagulante de dabigatr&#225;n se neutraliza completamente&#46; Estos complejos son estables e irreversibles&#44; y solo se ha descrito una m&#237;nima disociaci&#243;n de dabigatr&#225;n del complejo&#44; sin repercusi&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La especificidad del ant&#237;doto es exclusiva para dabigatr&#225;n&#46; Esto implica que idarucizumab no tiene ning&#250;n efecto sobre la trombina que no est&#233; unida al anticoagulante y&#44; por lo tanto&#44; no hay efectos adversos que pudieran implicar a las acciones de la trombina sobre las plaquetas o el fibrin&#243;geno&#44; y ni siquiera existe interacci&#243;n que altere la capacidad de generaci&#243;n de trombina&#46; Esta es la raz&#243;n que justifica que idarucizumab no posea efectos procoagulantes ni anticoagulantes propios ni derivados de su administraci&#243;n que no sean los que afectan exclusivamente a dabigatr&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;21</span></a>&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Farmacocin&#233;tica</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La farmacocin&#233;tica de idarucizumab se investig&#243; en 224 individuos sanos en estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; de los cuales se presentan datos de un subgrupo representativo de 6 individuos sanos de entre 45 y 64 a&#241;os de edad que recibieron una dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g en perfusi&#243;n intravenosa para el an&#225;lisis farmacocin&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Idarucizumab present&#243; una cin&#233;tica de disposici&#243;n multifase y una distribuci&#243;n extravascular limitada&#46; Tras la perfusi&#243;n intravenosa de una dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#44; su vida media inicial de eliminaci&#243;n fue de alrededor de 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;22&#44;23</span></a>&#46; Solo alrededor del 4&#37; del f&#225;rmaco estaba presente a las 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de su administraci&#243;n&#59; a las 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la administraci&#243;n de idarucizumab su concentraci&#243;n plasm&#225;tica era m&#237;nima y a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h era pr&#225;cticamente indetectable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;23</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos pacientes se ha observado que la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de dabigatr&#225;n a las 12-24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la administraci&#243;n de idarucizumab muestra un discreto repunte&#44; junto con un peque&#241;o aumento de los test de coagulaci&#243;n TTd y TCE&#46; Este efecto se ha explicado por la redistribuci&#243;n del dabigatr&#225;n existente en el espacio extravascular &#40;por lo tanto&#44; no neutralizado inicialmente tras la administraci&#243;n de idarucizumab&#41; hacia el compartimento intravascular&#59; este incremento de dabigatr&#225;n no alcanza niveles terap&#233;uticos y por ello no implica&#44; por &#233;l mismo&#44; la necesidad de administraci&#243;n de una nueva dosis del ant&#237;doto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Despu&#233;s de la administraci&#243;n intravenosa de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de idarucizumab&#44; se recuper&#243; en la orina el 32&#44;1&#37; de la dosis en las primeras 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; mientras que en las 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h siguientes se recuper&#243; menos del 1&#37;&#46; Se supone que la parte restante de la dosis se elimina mediante el catabolismo de prote&#237;nas&#44; principalmente en el ri&#241;&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha observado proteinuria transitoria tras el tratamiento con idarucizumab&#44; reacci&#243;n fisiol&#243;gica a la llegada de una concentraci&#243;n elevada de prote&#237;nas a nivel renal con reversi&#243;n en las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h siguientes al tratamiento&#46; La proteinuria transitoria suele alcanzar su m&#225;ximo aproximadamente 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h tras la administraci&#243;n de idarucizumab y se normaliza entre las 12 y 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; En casos particulares&#44; la proteinuria transitoria persisti&#243; durante m&#225;s de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Posolog&#237;a&#44; forma de preparaci&#243;n y administraci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis recomendada de idarucizumab es de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#46; Se recomienda la administraci&#243;n por v&#237;a intravenosa en 2 perfusiones consecutivas de 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de entre 5 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min cada una o en una inyecci&#243;n r&#225;pida a modo de bolo&#44; sin mezclar con otros medicamentos&#46; Para su administraci&#243;n&#44; se puede utilizar una v&#237;a venosa preexistente que debe aclararse con una soluci&#243;n inyectable de cloruro s&#243;dico &#40;0&#44;9&#37;&#41; antes y al final de la perfusi&#243;n&#46; No se debe administrar ninguna otra perfusi&#243;n en paralelo a trav&#233;s del mismo acceso venoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha comentado en el apartado anterior&#44; en algunos pacientes se ha visto un incremento de las concentraciones plasm&#225;ticas de dabigatr&#225;n libre y la prolongaci&#243;n concomitante de las pruebas de coagulaci&#243;n &#40;TTPa&#44; TTd o TCE&#41; hasta 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la administraci&#243;n de idarucizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Hasta el momento no se ha investigado una dosis m&#225;xima diaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;19</span></a>&#44; pero&#44; desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; se puede considerar la administraci&#243;n de una segunda dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de idarucizumab en las siguientes situaciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si existe recurrencia de sangrado cl&#237;nicamente relevante junto con tiempos de coagulaci&#243;n prolongados&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si existe recurrencia de sangrado potencialmente mortal y con tiempos de coagulaci&#243;n prolongados&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes que precisan de una segunda intervenci&#243;n quir&#250;rgica de urgencia o procedimiento urgente y muestran una prolongaci&#243;n de los tiempos de coagulaci&#243;n que se considere probablemente relacionada con la presencia de dabigatr&#225;n&#46;</p></li></ul></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al manejo de idarucizumab en poblaciones especiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; no requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hep&#225;tica ni en mayores de 65 a&#241;os&#46; En poblaci&#243;n pedi&#225;trica no se dispone de datos y&#44; por tanto&#44; no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de idarucizumab en ni&#241;os menores de 18 a&#241;os&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Evaluaci&#243;n de la eficacia</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de la eficacia de idarucizumab como agente reversor del efecto anticoagulante de dabigatr&#225;n se puede valorar a partir de los resultados del estudio REVERSE-AD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; que muestra una casi completa normalizaci&#243;n del TTd y del TCE en los 2 grupos de pacientes del estudio &#40;pacientes con hemorragia activa y pacientes en los que se considera necesaria la reversi&#243;n de la acci&#243;n de dabigatr&#225;n porque requieren cirug&#237;a urgente&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Igualmente&#44; el estudio mostraba que se alcanzaba la competencia hemost&#225;tica en los pacientes con hemorragia y en algo m&#225;s del 90&#37; de los que recibieron el reversor antes de una cirug&#237;a urgente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; desde su aprobaci&#243;n por la FDA&#44; se han comunicado diversos casos de su empleo en pacientes&#44; fundamentalmente para el control de la hemorragia cr&#237;tica&#44; donde se demuestra igualmente su eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Evaluaci&#243;n de la seguridad</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La seguridad se evalu&#243; en 224 pacientes sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y en los 503 pacientes del estudio REVERSE-AD &#40;fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> con hemorragia grave no controlada &#40;301&#47;503&#41; o con necesidad de procedimiento invasivo urgente &#40;202&#47;503&#41;&#44; sin detectarse reacciones adversas atribuibles directamente al f&#225;rmaco&#46; De los 503 pacientes tratados con idarucizumab incluidos en el estudio REVERSE-AD&#44; 35 fallecieron en los 5 primeros d&#237;as tras el tratamiento &#40;19 y 16 respectivamente en cada uno de los grupos&#41;&#46; La mayor&#237;a de estas muertes se podr&#237;an relacionar con el empeoramiento de la enfermedad de base y comorbilidades ya previamente presentes&#46; Se comunicaron eventos tromb&#243;ticos en 24 &#40;4&#44;8&#37;&#41; y 34 &#40;6&#44;8&#37;&#41; pacientes a los 30 y 90 d&#237;as&#44; respectivamente&#44; siendo similar entre los 2 grupos de pacientes a los 30 d&#237;as &#40;5&#44;0 y 4&#44;6&#37;&#41;&#46; Esta tasa de eventos tromb&#243;ticos se considera consistente con las de los pacientes hospitalizados por sangrado incontrolado o tras cirug&#237;a mayor&#46; En la discusi&#243;n del estudio se hace referencia a que a un porcentaje elevado de pacientes no se les reinstaur&#243; la anticoagulaci&#243;n&#44; sobre todo en el grupo de pacientes con hemorragia&#44; lo que pudo contribuir a la aparici&#243;n de los eventos tromb&#243;ticos&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se comunicaron s&#237;ntomas leves de posible hipersensibilidad &#40;pirexia&#44; broncoespasmo&#44; hiperventilaci&#243;n&#44; exantema o prurito&#41;&#46; Otros efectos adversos comunicados con una frecuencia igual o superior al 5&#37; fueron hipopotasemia &#40;9&#47;123&#59; 7&#37;&#41;&#44; delirio &#40;9&#47;123&#59; 7&#37;&#41;&#44; estre&#241;imiento &#40;8&#47;123&#59; 7&#37;&#41;&#44; pirexia &#40;7&#47;123&#59; 6&#37;&#41; y neumon&#237;a &#40;7&#47;123&#59; 6&#37;&#41;&#46; En ninguno de los casos pudo establecerse una relaci&#243;n causal con idarucizumab&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; idarucizumab se une espec&#237;ficamente a dabigatr&#225;n y a sus metabolitos revirtiendo su efecto anticoagulante&#44; lo que expone al paciente al riesgo tromb&#243;tico de su enfermedad subyacente&#46; Por ello&#44; es fundamental la reinstauraci&#243;n de la terapia anticoagulante una vez alcanzada la estabilidad en los tiempos de coagulaci&#243;n 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la administraci&#243;n de idarucizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Precauciones especiales de empleo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben tomar precauciones particulares para su administraci&#243;n en situaciones como&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Intolerancia hereditaria a la fructosa</span></p></li></ul></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El contenido en sorbitol de la dosis recomendada de idarucizumab es de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#46; En pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa&#44; esta cantidad de sorbitol se ha asociado a casos de hipoglucemia&#44; hipofosfatemia&#44; acidosis metab&#243;lica&#44; aumento del &#225;cido &#250;rico&#44; insuficiencia hep&#225;tica aguda con fracaso de la funci&#243;n excretora y sint&#233;tica&#44; y muerte&#46; En estos pacientes se debe valorar el beneficio-riesgo del tratamiento&#46; Si se administra idarucizumab&#44; se requiere monitorizar al paciente exhaustivamente durante las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">-</span></span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Complicaciones tromboemb&#243;licas</span></p></li></ul></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que est&#233;n recibiendo tratamiento con dabigatr&#225;n presentan enfermedades subyacentes que los predisponen a eventos tromboemb&#243;licos&#46; Para reducir este riesgo&#44; se debe considerar la reanudaci&#243;n del tratamiento anticoagulante tan pronto como sea m&#233;dicamente apropiado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;24</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis de prote&#237;nas en orina</span></p></li></ul></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Idarucizumab provoca proteinuria transitoria como reacci&#243;n fisiol&#243;gica por la llegada de una concentraci&#243;n elevada de prote&#237;nas a nivel renal tras la administraci&#243;n r&#225;pida de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de idarucizumab por v&#237;a intravenosa&#46; La proteinuria transitoria no es indicativa de da&#241;o renal&#44; lo que se debe tener en cuenta en los an&#225;lisis de orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Contenido en sodio</span></p></li></ul></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este medicamento contiene 2&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol &#40;o 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; de sodio por dosis&#44; lo que deber&#225; tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Indicaciones de uso de idarucizumab</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante destacar que la gran mayor&#237;a de las hemorragias en los pacientes en tratamiento con ACOD&#44; debido a su corta vida media&#44; pueden manejarse de una forma conservadora mediante la suspensi&#243;n temporal del f&#225;rmaco y medidas de soporte&#44; con lo que los agentes de reversi&#243;n se usar&#225;n con poca frecuencia&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Idarucizumab ha sido autorizado mediante un procedimiento acelerado por la <span class="elsevierStyleItalic">U&#46; S Food and Drug Administration</span> y por la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> para su uso en pacientes adultos en tratamiento con dabigatr&#225;n y que requieren una reversi&#243;n r&#225;pida del efecto anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera indicado en&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemorragia aguda grave&#44; con inestabilidad hemodin&#225;mica&#44; que no responde a las medidas generales y que persiste a pesar de las medidas hemost&#225;ticas locales&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemorragia que presenta riesgo vital o que se localiza en un &#243;rgano cr&#237;tico por su sensibilidad al sangrado&#44; por ser incontrolable o por el posible riesgo de secuelas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Intervenciones quir&#250;rgicas urgentes asociadas a alto riesgo de sangrado que no puedan demorarse al menos 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">T&#233;cnicas invasivas diagn&#243;sticas o terap&#233;uticas de urgencia y cuyo procedimiento se asocia a un alto riesgo de sangrado&#46;</p></li></ul></p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La frecuencia con que se producen las hemorragias graves es dif&#237;cil de estimar&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica se han descrito incidencias de hemorragia mayor con dabigatr&#225;n muy variables&#44; que oscilan entre un 3&#44;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y un 9&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; posiblemente condicionadas por las comorbilidades asociadas que presentan los pacientes&#46; Hasta ahora&#44; el manejo de las hemorragias graves asociadas a dabigatr&#225;n se ha limitado a terapia de soporte&#44; administraci&#243;n de hemoderivados&#44; hemodi&#225;lisis o administraci&#243;n de agentes prohemost&#225;ticos &#40;concentrado de complejo protromb&#237;nico&#41;&#46; La utilizaci&#243;n de concentrado de complejo protromb&#237;nico puede reducir el sangrado asociado a los ACOD al proporcionar grandes cantidades de factores <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span>&#44; estando su uso recomendado cuando no se dispone de un ant&#237;doto espec&#237;fico&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la incorporaci&#243;n del idarucizumab se deben establecer protocolos con sus indicaciones y forma de administraci&#243;n y definir el papel que este agente de reversi&#243;n espec&#237;fico tiene en el manejo cl&#237;nico de la hemorragia aguda asociada a dabigatr&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Consideraciones para la reversi&#243;n con idarucizumab</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que tener siempre en cuenta que el manejo de una complicaci&#243;n hemorr&#225;gica en los pacientes que reciben dabigatr&#225;n debe ser individualizado con base en la localizaci&#243;n de la hemorragia&#44; su severidad y las condiciones m&#233;dicas coexistentes del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Cuando est&#233; disponible&#44; idarucizumab ser&#225; el tratamiento de elecci&#243;n para la reversi&#243;n urgente del efecto anticoagulante de dabigatr&#225;n&#44; siguiendo una propuesta o gu&#237;a de actuaci&#243;n adaptada a cada instituci&#243;n&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de idarucizumab merece ciertas consideraciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lin0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;Es necesaria la reversi&#243;n&#63;</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#205;&#44; en</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">hemorragia en territorio no compresible que presenta riesgo vital o de lesi&#243;n irreversible &#40;hemorragia en sistema nervioso central&#44; intraespinal&#44; intraocular&#44; intrapulmonar&#44; retroperitoneal o intramuscular con s&#237;ndrome compartimental&#41;&#44;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">hemorragia severa que no responde a medidas habituales&#44;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">cirug&#237;a urgente o procedimientos invasivos urgentes que no pueden demorarse al menos 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y que requieren una adecuada hemostasia por alto riesgo de sangrado&#46; Se puede incluir la hemorragia por politraumatismo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">NO&#44; en</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">caso de sangrado que responde a maniobras habituales de soporte&#44; que no es potencialmente mortal o en pacientes en los que la cirug&#237;a o el procedimiento invasivo puede retrasarse m&#225;s de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Confirmar la presencia de dabigatr&#225;n</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Interrogar la dosis prescrita de dabigatr&#225;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Interrogar la hora de la &#250;ltima dosis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Valorar una sobredosis accidental o deliberada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estimar la vida media del f&#225;rmaco en cada caso&#44; teniendo en cuenta&#44; principalmente&#44; la funci&#243;n renal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Evaluar coagulaci&#243;n</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Disponibilidad de test espec&#237;ficos cuando sea posible &#40;TCE&#44; TTd&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">TPTA ratio es la herramienta m&#225;s &#250;til y sencilla&#44; con las limitaciones ya comentadas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Considerar la administraci&#243;n de idarucizumab inmediatamente</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las indicaciones previstas&#44; idarucizumab debe administrarse de forma inmediata sin esperar a los resultados de las pruebas de laboratorio&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Mantener las medidas generales de soporte</span> para el control de la hemorragia y la administraci&#243;n de hemoderivados y agentes adyuvantes seg&#250;n la evoluci&#243;n&#46; Idarucizumab no es un sustituto de estas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se podr&#237;a considerar la administraci&#243;n de una <span class="elsevierStyleItalic">segunda dosis</span> de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de idarucizumab si los par&#225;metros de coagulaci&#243;n contin&#250;an alterados y solo si persiste la necesidad cl&#237;nica de revertir r&#225;pidamente el efecto anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Valorar en cada paciente el <span class="elsevierStyleItalic">reinicio de la terapia anticoagulante</span> dependiendo del riesgo de sangrado y del riesgo tromb&#243;tico&#46; La corta vida media de idarucizumab permitir&#237;a la reintroducci&#243;n de dabigatr&#225;n a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de su administraci&#243;n&#44; salvo en pacientes con insuficiencia renal en los que la vida media puede verse alargada&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Implicaciones futuras</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Podr&#237;a indicarse en el futuro el uso de idarucizumab en pacientes con un sangrado moderado en los que fracasen las medidas habituales de control de la hemorragia&#46; Se necesitan m&#225;s estudios y an&#225;lisis de la eficacia de una dosis menor del ant&#237;doto&#46; Podr&#237;a estar potencialmente indicado en los casos en que se necesite cirug&#237;a urgente en pacientes con fallo renal agudo&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se ha utilizado sin complicaciones para revertir el efecto de dabigatr&#225;n previo al tratamiento trombol&#237;tico en ictus isqu&#233;mico&#44; no existen datos de seguridad suficientes para poderlo dar como una indicaci&#243;n&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento cl&#237;nico del f&#225;rmaco permitir&#225; con el tiempo completar el papel de idarucizumab en otros grupos de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Protocolo de manejo de dabigatr&#225;n en cirug&#237;a urgente</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el desarrollo de las indicaciones de uso de idarucizumab&#44; se recomienda el protocolo de manejo de dabigatr&#225;n en los pacientes que van a ser sometidos a una cirug&#237;a o procedimiento invasivo urgente que se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; La aplicaci&#243;n del protocolo se realizar&#225;&#44; en todo caso&#44; tras los pasos iniciales necesarios que se recomiendan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conclusi&#243;n</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo del paciente anticoagulado que presenta una hemorragia o que requiere una intervenci&#243;n urgente&#44; con un moderado-alto riesgo de sangrado&#44; es una situaci&#243;n siempre controvertida&#46; Esta situaci&#243;n es m&#225;s delicada&#44; si cabe&#44; cuando el f&#225;rmaco es un ACOD&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No cabe duda de que la incorporaci&#243;n al arsenal terap&#233;utico de idarucizumab&#44; agente de reversi&#243;n espec&#237;fico de dabigatr&#225;n&#44; puede facilitar en gran medida el manejo de estos pacientes&#46; No obstante&#44; son necesarios protocolos de actuaci&#243;n&#44; adaptados a las caracter&#237;sticas locales&#44; y aprobados de forma multidisciplinar&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">R&#46; Ferrandis&#58; participaci&#243;n en conferencias o proyectos educacionales patrocinados por Octapharma&#44; CSL Behring&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Rovi&#59; ayuda para asistencia a congresos Octapharma&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#46;J&#46; Colomina&#58; ayuda para asistencia a congresos y participaci&#243;n en conferencias patrocinada por Baxter&#59; ayuda para asistencia a reuniones a cargo de Vifor&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#46;V<span class="elsevierStyleSmallCaps">&#46;</span> Llau&#58; participaci&#243;n en asesoramiento cient&#237;fico&#44; cursos educacionales o conferencias patrocinadas por Boehringer Ingelheim&#44; Octapharma&#44; Sanofi&#44; Rovi&#44; CSL Behring&#46;</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resto de los autores declara no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Dabigatr&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Rivaroxaban&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Apixaban&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Edoxab&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibidor FIIa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibidor FXa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibidor FXa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibidor FXa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Biodisponibilidad&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3-7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66-80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cm&#225;x&#44; h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">T1&#47;2&#44; h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12-17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5-9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8-15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10-14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Uni&#243;n a prote&#237;nas&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">87&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Volumen de distribuci&#243;n&#44; l&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50-70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">107&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Excreci&#243;n renal &#40;f&#225;rmaco activo&#41;&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25-27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Metabolismo hep&#225;tico&#44; &#37; &#40;interacciones&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20 &#40;P-gp&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66 &#40;CYP3A4&#44; P-gp&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">75 &#40;CYP3A4&#44; P-gp&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10-30 &#40;CYP3A4&#44; P-gp&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable evaluada en el estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo A<br>Pacientes con hemorragia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo B<br>Pacientes que requieren cirug&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Resultado principal</span><br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Porcentaje de reversi&#243;n del efecto anticoagulante de dabigatr&#225;n&#44; bas&#225;ndose en la determinaci&#243;n del TTd&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><br>98&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><br>98&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Resultados secundarios de inter&#233;s</span><br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Restauraci&#243;n de la hemostasia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><br>La restauraci&#243;n de la hemostasia se alcanz&#243; en el 100&#37; de los pacientes evaluables que presentaron sangrado grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><br>Hemostasia normal en el 93&#44;4&#37; de los pacientes que necesitaron un procedimiento urgente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Conocer la funci&#243;n renal&#44; preferentemente mediante el c&#225;lculo del aclaramiento de creatinina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Solicitar pruebas de hemostasia en funci&#243;n de la disponibilidad&#58; TPTAr&#44; TTd&#44; TCE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Clasificar el riesgo hemorr&#225;gico del procedimiento quir&#250;rgico&#58; alto&#47;moderado&#47;bajo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 00349356
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.redar.2018.09.004

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2023 Septiembre	184	8	192
2023 Agosto	271	10	281
2023 Julio	768	6	774
2023 Junio	195	5	200
2023 Mayo	299	9	308
2023 Abril	219	1	220
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