Algoritmo de reversión para los pacientes anticoagulados con dabigatrán en cirugía urgente

Ferrandis, R.; Colomina, M.J.; Durán, L.; Gómez-Luque, A.; Hidalgo, F.; Llau, J.V.
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y profilaxis del ictus y embolismo sist&#233;mico en la fibrilaci&#243;n auricular no valvular&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como con el resto de los agentes antitromb&#243;ticos&#44; la hemorragia es el efecto adverso m&#225;s frecuente asociado al uso de ACOD&#46; Adem&#225;s de poder presentarse de forma espont&#225;nea por el propio uso del anticoagulante&#44; tambi&#233;n es relevante su eventual aparici&#243;n en relaci&#243;n con un traumatismo o con la realizaci&#243;n de un procedimiento invasivo&#46; En estas circunstancias&#44; tanto la falta de un m&#233;todo anal&#237;tico rutinario que permita valorar de forma cuantitativa y efectiva el efecto anticoagulante como la ausencia de ant&#237;dotos espec&#237;ficos que neutralicen su efecto han supuesto cierta desventaja y preocupaci&#243;n sobre su manejo&#46; Todo ello ha impulsado el desarrollo de agentes que revierten espec&#237;ficamente el efecto de estos f&#225;rmacos y cuya disponibilidad facilita el tratamiento de estos pacientes en las situaciones de urgencia&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha aprobado un ant&#237;doto espec&#237;fico de dabigatr&#225;n&#44; idarucizumab&#44; para su uso en pacientes que requieran una reversi&#243;n urgente del efecto anticoagulante&#46; En esta situaci&#243;n&#44; y ante la evidente falta de experiencia cl&#237;nica&#44; el presente documento recoge la informaci&#243;n disponible y&#44; con base en ella&#44; plantea un protocolo de actuaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conceptos farmacol&#243;gicos de los anticoagulantes orales directos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conjunto&#44; los ACOD poseen una serie de caracter&#237;sticas comunes que conviene resaltar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#58; se administran por v&#237;a oral&#44; ejercen su acci&#243;n de forma directa &#40;no precisan de la antitrombina&#41;&#44; tienen un r&#225;pido inicio de acci&#243;n&#44; escasas interacciones con f&#225;rmacos y un efecto anticoagulante predecible&#46; Todo ello hace posible su administraci&#243;n a dosis fijas &#40;una o 2 veces al d&#237;a seg&#250;n el f&#225;rmaco y la indicaci&#243;n&#41; y evita&#44; por innecesaria&#44; la monitorizaci&#243;n rutinaria de su acci&#243;n anticoagulante&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; presentan algunas diferencias significativas en sus caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas&#44; lo que hace recomendable el an&#225;lisis individual de cada f&#225;rmaco para su uso adecuado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;6</span></a>&#46; Todos los ACOD&#44; en mayor o menor medida&#44; se ven afectados por el deterioro de la funci&#243;n renal &#40;dabigatr&#225;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>edoxab&#225;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rivaroxaban<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>apixaban&#41;&#44; por la presencia de una insuficiencia hep&#225;tica moderada-severa &#40;rivaroxaban<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>apixaban<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>edoxab&#225;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dabigatr&#225;n&#41; y por la presencia de medicaci&#243;n concomitante&#46; Estas caracter&#237;sticas justifican la necesidad de ajuste de dosis o limitaciones de uso de los diferentes f&#225;rmacos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los beneficios de los ACOD es el bajo potencial de interacciones farmacol&#243;gicas significativas que presentan&#46; La mayor&#237;a de estas se relacionan con f&#225;rmacos inhibidores o inductores del CYP3A4 o la P-gp&#44; por lo cual se recomienda evitar el tratamiento concomitante&#46; Entre los m&#225;s destacados se hallan&#58; antiarr&#237;tmicos &#40;dronedarona&#44; amiodarona&#44; propafenona&#44; verapamilo&#44; digoxina&#44; etc&#46;&#41;&#44; antihipertensivos &#40;carvedilol&#44; propranolol&#44; labetalol&#44; diltiazem&#44; nifedipino&#44; etc&#46;&#41;&#44; estatinas &#40;atorvastatina&#44; lovastatina&#41;&#44; antiinfecciosos &#40;claritromicina&#44; rifampicina&#44; fluconazol&#44; ketoconazol&#44; etc&#46;&#41; o inhibidores de proteasas &#40;ritonavir&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; como es razonable&#44; debe evitarse su administraci&#243;n conjunta con f&#225;rmacos que interfieran sobre la hemostasia &#40;antiagregantes plaquetarios&#44; fibrinol&#237;ticos&#44; etc&#46;&#41;&#44; por el elevado riesgo de complicaciones hemorr&#225;gicas&#46; Sin embargo&#44; todos los compuestos pueden utilizarse con total seguridad en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina&#44; siempre que la indicaci&#243;n cl&#237;nica sea adecuada&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al no disponer de datos de su empleo durante la gestaci&#243;n&#44; todos ellos est&#225;n contraindicados durante el embarazo&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Monitorizaci&#243;n de dabigatr&#225;n</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con dabigatr&#225;n&#44; a diferencia de lo que ocurre con los antivitamina K&#44; no se precisa monitorizar su efecto de forma rutinaria&#46; Este hecho ha determinado que la mayor&#237;a de los laboratorios de nuestro pa&#237;s no dispongan de un m&#233;todo relativamente f&#225;cil&#44; econ&#243;mico y fiable de cuantificar su concentraci&#243;n plasm&#225;tica o su efecto anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Sin embargo&#44; esta determinaci&#243;n puede ser necesaria en diversas circunstancias&#44; tales como sangrado&#44; trombosis&#44; procedimientos invasivos urgentes&#44; en caso de necesidad de realizar trombolisis&#44; como gu&#237;a en procedimientos o cirug&#237;a electiva &#40;en poblaciones espec&#237;ficas o cuando la eliminaci&#243;n del ACOD puede estar alterada&#41;&#44; en casos de sobredosis o para asegurar niveles terap&#233;uticos en pacientes con m&#250;ltiples factores que puedan interferir con la farmacocin&#233;tica de los ACOD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ausencia de test de monitorizaci&#243;n espec&#237;ficos&#44; se han utilizado test tradicionales basados en la velocidad de formaci&#243;n del co&#225;gulo&#44; aunque con importantes limitaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; El tiempo parcial de tromboplastina activado &#40;TPTA&#41; o de cefalina puede proporcionar una valoraci&#243;n cualitativa de la actividad de dabigatr&#225;n&#44; pero la sensibilidad depende del reactivo y del coagul&#243;metro usado&#44; lo que complica la interpretaci&#243;n de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los pacientes tratados con dabigatr&#225;n presentan un TPTA prolongado &#40;TPTA ratio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2&#41;&#46; Un valor normal de TPTA &#40;TPTA ratio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2&#41; excluye niveles de dabigatr&#225;n por encima del rango terap&#233;utico&#44; pero no excluye la presencia de niveles inferiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Contrariamente&#44; un valor normal de tiempo de trombina excluye la presencia de dabigatr&#225;n con un alto valor predictivo negativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; debido a su alta sensibilidad&#44; un valor prolongado de TT podr&#237;a evidenciar la presencia de niveles de dabigatr&#225;n&#44; bien cl&#237;nicamente relevantes&#44; bien triviales&#44; debido a que el tiempo de trombina se alarga en presencia de peque&#241;as concentraciones plasm&#225;ticas de dabigatr&#225;n&#46; El tiempo de coagulaci&#243;n con ecarina &#40;TCE&#41; se altera de forma muy sensible y espec&#237;fica en presencia de dabigatr&#225;n&#59; sin embargo&#44; la ausencia de kits espec&#237;ficos y estandarizados para dabigatr&#225;n determina que su utilizaci&#243;n no se recomiende de forma sistem&#225;tica para su monitorizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los test espec&#237;ficos disponibles destaca el test de trombina diluido &#40;TTd&#59; Hemoclot<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span><span class="elsevierStyleItalic">thrombin inhibitor assay</span>&#41;&#44; que determina los niveles de dabigatr&#225;n con una relaci&#243;n lineal y buena sensibilidad en un rango de concentraciones de 50-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Existen modificaciones del TTd que permiten determinar niveles inferiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Tambi&#233;n existe un test de ecarina cromatog&#233;nico que puede medir de forma adecuada la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de dabigatr&#225;n tanto en el rango bajo &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng mL&#8722;1&#41; como en el rango habitual &#40;50-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng mL&#8722;1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los test de ecarina no son sensibles a las heparinas&#44; por lo que pueden ser &#250;tiles en caso de administraci&#243;n concomitante &#40;terapia puente desde heparinas a dabigatr&#225;n y viceversa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha propuesto un test cromog&#233;nico anti-IIa&#44; pero requiere ser validado en estudios cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Caracter&#237;sticas de idarucizumab</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Idarucizumab es un agente de reversi&#243;n espec&#237;fico para el dabigatr&#225;n&#46; Concretamente es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado que se une a dabigatr&#225;n y a sus metabolitos con una afinidad muy alta&#44; aproximadamente 300 veces m&#225;s potente que la afinidad de uni&#243;n de dabigatr&#225;n a la trombina&#46; Esta uni&#243;n a dabigatr&#225;n y a sus metabolitos es potente&#44; espec&#237;fica y&#44; por ello&#44; neutraliza de forma inmediata su efecto anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; El complejo idarucizumab-dabigatr&#225;n se caracteriza por una constante de asociaci&#243;n r&#225;pida y una constante de disociaci&#243;n extremadamente lenta&#44; lo que da lugar a un complejo muy estable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Este mecanismo de acci&#243;n hace que el inicio de la reversi&#243;n de la acci&#243;n anticoagulante sea pr&#225;cticamente instant&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La uni&#243;n de idarucizumab a dabigatr&#225;n incluye no solo el f&#225;rmaco libre&#44; sino tambi&#233;n el f&#225;rmaco unido a trombina y los metabolitos activos del mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#46; Tras dicha uni&#243;n y formaci&#243;n de los complejos correspondientes &#40;idarucizumab-dabigatr&#225;n&#41;&#44; la acci&#243;n anticoagulante de dabigatr&#225;n se neutraliza completamente&#46; Estos complejos son estables e irreversibles&#44; y solo se ha descrito una m&#237;nima disociaci&#243;n de dabigatr&#225;n del complejo&#44; sin repercusi&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La especificidad del ant&#237;doto es exclusiva para dabigatr&#225;n&#46; Esto implica que idarucizumab no tiene ning&#250;n efecto sobre la trombina que no est&#233; unida al anticoagulante y&#44; por lo tanto&#44; no hay efectos adversos que pudieran implicar a las acciones de la trombina sobre las plaquetas o el fibrin&#243;geno&#44; y ni siquiera existe interacci&#243;n que altere la capacidad de generaci&#243;n de trombina&#46; Esta es la raz&#243;n que justifica que idarucizumab no posea efectos procoagulantes ni anticoagulantes propios ni derivados de su administraci&#243;n que no sean los que afectan exclusivamente a dabigatr&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;21</span></a>&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Farmacocin&#233;tica</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La farmacocin&#233;tica de idarucizumab se investig&#243; en 224 individuos sanos en estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; de los cuales se presentan datos de un subgrupo representativo de 6 individuos sanos de entre 45 y 64 a&#241;os de edad que recibieron una dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g en perfusi&#243;n intravenosa para el an&#225;lisis farmacocin&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Idarucizumab present&#243; una cin&#233;tica de disposici&#243;n multifase y una distribuci&#243;n extravascular limitada&#46; Tras la perfusi&#243;n intravenosa de una dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#44; su vida media inicial de eliminaci&#243;n fue de alrededor de 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;22&#44;23</span></a>&#46; Solo alrededor del 4&#37; del f&#225;rmaco estaba presente a las 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de su administraci&#243;n&#59; a las 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la administraci&#243;n de idarucizumab su concentraci&#243;n plasm&#225;tica era m&#237;nima y a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h era pr&#225;cticamente indetectable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;23</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos pacientes se ha observado que la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de dabigatr&#225;n a las 12-24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la administraci&#243;n de idarucizumab muestra un discreto repunte&#44; junto con un peque&#241;o aumento de los test de coagulaci&#243;n TTd y TCE&#46; Este efecto se ha explicado por la redistribuci&#243;n del dabigatr&#225;n existente en el espacio extravascular &#40;por lo tanto&#44; no neutralizado inicialmente tras la administraci&#243;n de idarucizumab&#41; hacia el compartimento intravascular&#59; este incremento de dabigatr&#225;n no alcanza niveles terap&#233;uticos y por ello no implica&#44; por &#233;l mismo&#44; la necesidad de administraci&#243;n de una nueva dosis del ant&#237;doto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Despu&#233;s de la administraci&#243;n intravenosa de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de idarucizumab&#44; se recuper&#243; en la orina el 32&#44;1&#37; de la dosis en las primeras 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; mientras que en las 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h siguientes se recuper&#243; menos del 1&#37;&#46; Se supone que la parte restante de la dosis se elimina mediante el catabolismo de prote&#237;nas&#44; principalmente en el ri&#241;&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha observado proteinuria transitoria tras el tratamiento con idarucizumab&#44; reacci&#243;n fisiol&#243;gica a la llegada de una concentraci&#243;n elevada de prote&#237;nas a nivel renal con reversi&#243;n en las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h siguientes al tratamiento&#46; La proteinuria transitoria suele alcanzar su m&#225;ximo aproximadamente 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h tras la administraci&#243;n de idarucizumab y se normaliza entre las 12 y 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; En casos particulares&#44; la proteinuria transitoria persisti&#243; durante m&#225;s de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Posolog&#237;a&#44; forma de preparaci&#243;n y administraci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis recomendada de idarucizumab es de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#46; Se recomienda la administraci&#243;n por v&#237;a intravenosa en 2 perfusiones consecutivas de 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de entre 5 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min cada una o en una inyecci&#243;n r&#225;pida a modo de bolo&#44; sin mezclar con otros medicamentos&#46; Para su administraci&#243;n&#44; se puede utilizar una v&#237;a venosa preexistente que debe aclararse con una soluci&#243;n inyectable de cloruro s&#243;dico &#40;0&#44;9&#37;&#41; antes y al final de la perfusi&#243;n&#46; No se debe administrar ninguna otra perfusi&#243;n en paralelo a trav&#233;s del mismo acceso venoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha comentado en el apartado anterior&#44; en algunos pacientes se ha visto un incremento de las concentraciones plasm&#225;ticas de dabigatr&#225;n libre y la prolongaci&#243;n concomitante de las pruebas de coagulaci&#243;n &#40;TTPa&#44; TTd o TCE&#41; hasta 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la administraci&#243;n de idarucizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Hasta el momento no se ha investigado una dosis m&#225;xima diaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;19</span></a>&#44; pero&#44; desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; se puede considerar la administraci&#243;n de una segunda dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de idarucizumab en las siguientes situaciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si existe recurrencia de sangrado cl&#237;nicamente relevante junto con tiempos de coagulaci&#243;n prolongados&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si existe recurrencia de sangrado potencialmente mortal y con tiempos de coagulaci&#243;n prolongados&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes que precisan de una segunda intervenci&#243;n quir&#250;rgica de urgencia o procedimiento urgente y muestran una prolongaci&#243;n de los tiempos de coagulaci&#243;n que se considere probablemente relacionada con la presencia de dabigatr&#225;n&#46;</p></li></ul></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al manejo de idarucizumab en poblaciones especiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; no requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hep&#225;tica ni en mayores de 65 a&#241;os&#46; En poblaci&#243;n pedi&#225;trica no se dispone de datos y&#44; por tanto&#44; no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de idarucizumab en ni&#241;os menores de 18 a&#241;os&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Evaluaci&#243;n de la eficacia</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de la eficacia de idarucizumab como agente reversor del efecto anticoagulante de dabigatr&#225;n se puede valorar a partir de los resultados del estudio REVERSE-AD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; que muestra una casi completa normalizaci&#243;n del TTd y del TCE en los 2 grupos de pacientes del estudio &#40;pacientes con hemorragia activa y pacientes en los que se considera necesaria la reversi&#243;n de la acci&#243;n de dabigatr&#225;n porque requieren cirug&#237;a urgente&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Igualmente&#44; el estudio mostraba que se alcanzaba la competencia hemost&#225;tica en los pacientes con hemorragia y en algo m&#225;s del 90&#37; de los que recibieron el reversor antes de una cirug&#237;a urgente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; desde su aprobaci&#243;n por la FDA&#44; se han comunicado diversos casos de su empleo en pacientes&#44; fundamentalmente para el control de la hemorragia cr&#237;tica&#44; donde se demuestra igualmente su eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Evaluaci&#243;n de la seguridad</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La seguridad se evalu&#243; en 224 pacientes sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y en los 503 pacientes del estudio REVERSE-AD &#40;fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> con hemorragia grave no controlada &#40;301&#47;503&#41; o con necesidad de procedimiento invasivo urgente &#40;202&#47;503&#41;&#44; sin detectarse reacciones adversas atribuibles directamente al f&#225;rmaco&#46; De los 503 pacientes tratados con idarucizumab incluidos en el estudio REVERSE-AD&#44; 35 fallecieron en los 5 primeros d&#237;as tras el tratamiento &#40;19 y 16 respectivamente en cada uno de los grupos&#41;&#46; La mayor&#237;a de estas muertes se podr&#237;an relacionar con el empeoramiento de la enfermedad de base y comorbilidades ya previamente presentes&#46; Se comunicaron eventos tromb&#243;ticos en 24 &#40;4&#44;8&#37;&#41; y 34 &#40;6&#44;8&#37;&#41; pacientes a los 30 y 90 d&#237;as&#44; respectivamente&#44; siendo similar entre los 2 grupos de pacientes a los 30 d&#237;as &#40;5&#44;0 y 4&#44;6&#37;&#41;&#46; Esta tasa de eventos tromb&#243;ticos se considera consistente con las de los pacientes hospitalizados por sangrado incontrolado o tras cirug&#237;a mayor&#46; En la discusi&#243;n del estudio se hace referencia a que a un porcentaje elevado de pacientes no se les reinstaur&#243; la anticoagulaci&#243;n&#44; sobre todo en el grupo de pacientes con hemorragia&#44; lo que pudo contribuir a la aparici&#243;n de los eventos tromb&#243;ticos&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se comunicaron s&#237;ntomas leves de posible hipersensibilidad &#40;pirexia&#44; broncoespasmo&#44; hiperventilaci&#243;n&#44; exantema o prurito&#41;&#46; Otros efectos adversos comunicados con una frecuencia igual o superior al 5&#37; fueron hipopotasemia &#40;9&#47;123&#59; 7&#37;&#41;&#44; delirio &#40;9&#47;123&#59; 7&#37;&#41;&#44; estre&#241;imiento &#40;8&#47;123&#59; 7&#37;&#41;&#44; pirexia &#40;7&#47;123&#59; 6&#37;&#41; y neumon&#237;a &#40;7&#47;123&#59; 6&#37;&#41;&#46; En ninguno de los casos pudo establecerse una relaci&#243;n causal con idarucizumab&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; idarucizumab se une espec&#237;ficamente a dabigatr&#225;n y a sus metabolitos revirtiendo su efecto anticoagulante&#44; lo que expone al paciente al riesgo tromb&#243;tico de su enfermedad subyacente&#46; Por ello&#44; es fundamental la reinstauraci&#243;n de la terapia anticoagulante una vez alcanzada la estabilidad en los tiempos de coagulaci&#243;n 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la administraci&#243;n de idarucizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Precauciones especiales de empleo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben tomar precauciones particulares para su administraci&#243;n en situaciones como&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Intolerancia hereditaria a la fructosa</span></p></li></ul></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El contenido en sorbitol de la dosis recomendada de idarucizumab es de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#46; En pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa&#44; esta cantidad de sorbitol se ha asociado a casos de hipoglucemia&#44; hipofosfatemia&#44; acidosis metab&#243;lica&#44; aumento del &#225;cido &#250;rico&#44; insuficiencia hep&#225;tica aguda con fracaso de la funci&#243;n excretora y sint&#233;tica&#44; y muerte&#46; En estos pacientes se debe valorar el beneficio-riesgo del tratamiento&#46; Si se administra idarucizumab&#44; se requiere monitorizar al paciente exhaustivamente durante las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">-</span></span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Complicaciones tromboemb&#243;licas</span></p></li></ul></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que est&#233;n recibiendo tratamiento con dabigatr&#225;n presentan enfermedades subyacentes que los predisponen a eventos tromboemb&#243;licos&#46; Para reducir este riesgo&#44; se debe considerar la reanudaci&#243;n del tratamiento anticoagulante tan pronto como sea m&#233;dicamente apropiado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;24</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis de prote&#237;nas en orina</span></p></li></ul></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Idarucizumab provoca proteinuria transitoria como reacci&#243;n fisiol&#243;gica por la llegada de una concentraci&#243;n elevada de prote&#237;nas a nivel renal tras la administraci&#243;n r&#225;pida de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de idarucizumab por v&#237;a intravenosa&#46; La proteinuria transitoria no es indicativa de da&#241;o renal&#44; lo que se debe tener en cuenta en los an&#225;lisis de orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Contenido en sodio</span></p></li></ul></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este medicamento contiene 2&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol &#40;o 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; de sodio por dosis&#44; lo que deber&#225; tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Indicaciones de uso de idarucizumab</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante destacar que la gran mayor&#237;a de las hemorragias en los pacientes en tratamiento con ACOD&#44; debido a su corta vida media&#44; pueden manejarse de una forma conservadora mediante la suspensi&#243;n temporal del f&#225;rmaco y medidas de soporte&#44; con lo que los agentes de reversi&#243;n se usar&#225;n con poca frecuencia&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Idarucizumab ha sido autorizado mediante un procedimiento acelerado por la <span class="elsevierStyleItalic">U&#46; S Food and Drug Administration</span> y por la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> para su uso en pacientes adultos en tratamiento con dabigatr&#225;n y que requieren una reversi&#243;n r&#225;pida del efecto anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera indicado en&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemorragia aguda grave&#44; con inestabilidad hemodin&#225;mica&#44; que no responde a las medidas generales y que persiste a pesar de las medidas hemost&#225;ticas locales&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemorragia que presenta riesgo vital o que se localiza en un &#243;rgano cr&#237;tico por su sensibilidad al sangrado&#44; por ser incontrolable o por el posible riesgo de secuelas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Intervenciones quir&#250;rgicas urgentes asociadas a alto riesgo de sangrado que no puedan demorarse al menos 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">T&#233;cnicas invasivas diagn&#243;sticas o terap&#233;uticas de urgencia y cuyo procedimiento se asocia a un alto riesgo de sangrado&#46;</p></li></ul></p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La frecuencia con que se producen las hemorragias graves es dif&#237;cil de estimar&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica se han descrito incidencias de hemorragia mayor con dabigatr&#225;n muy variables&#44; que oscilan entre un 3&#44;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y un 9&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; posiblemente condicionadas por las comorbilidades asociadas que presentan los pacientes&#46; Hasta ahora&#44; el manejo de las hemorragias graves asociadas a dabigatr&#225;n se ha limitado a terapia de soporte&#44; administraci&#243;n de hemoderivados&#44; hemodi&#225;lisis o administraci&#243;n de agentes prohemost&#225;ticos &#40;concentrado de complejo protromb&#237;nico&#41;&#46; La utilizaci&#243;n de concentrado de complejo protromb&#237;nico puede reducir el sangrado asociado a los ACOD al proporcionar grandes cantidades de factores <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span>&#44; estando su uso recomendado cuando no se dispone de un ant&#237;doto espec&#237;fico&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la incorporaci&#243;n del idarucizumab se deben establecer protocolos con sus indicaciones y forma de administraci&#243;n y definir el papel que este agente de reversi&#243;n espec&#237;fico tiene en el manejo cl&#237;nico de la hemorragia aguda asociada a dabigatr&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Consideraciones para la reversi&#243;n con idarucizumab</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que tener siempre en cuenta que el manejo de una complicaci&#243;n hemorr&#225;gica en los pacientes que reciben dabigatr&#225;n debe ser individualizado con base en la localizaci&#243;n de la hemorragia&#44; su severidad y las condiciones m&#233;dicas coexistentes del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Cuando est&#233; disponible&#44; idarucizumab ser&#225; el tratamiento de elecci&#243;n para la reversi&#243;n urgente del efecto anticoagulante de dabigatr&#225;n&#44; siguiendo una propuesta o gu&#237;a de actuaci&#243;n adaptada a cada instituci&#243;n&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de idarucizumab merece ciertas consideraciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lin0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;Es necesaria la reversi&#243;n&#63;</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#205;&#44; en</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">hemorragia en territorio no compresible que presenta riesgo vital o de lesi&#243;n irreversible &#40;hemorragia en sistema nervioso central&#44; intraespinal&#44; intraocular&#44; intrapulmonar&#44; retroperitoneal o intramuscular con s&#237;ndrome compartimental&#41;&#44;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">hemorragia severa que no responde a medidas habituales&#44;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">cirug&#237;a urgente o procedimientos invasivos urgentes que no pueden demorarse al menos 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y que requieren una adecuada hemostasia por alto riesgo de sangrado&#46; Se puede incluir la hemorragia por politraumatismo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">NO&#44; en</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">caso de sangrado que responde a maniobras habituales de soporte&#44; que no es potencialmente mortal o en pacientes en los que la cirug&#237;a o el procedimiento invasivo puede retrasarse m&#225;s de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Confirmar la presencia de dabigatr&#225;n</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Interrogar la dosis prescrita de dabigatr&#225;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Interrogar la hora de la &#250;ltima dosis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Valorar una sobredosis accidental o deliberada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estimar la vida media del f&#225;rmaco en cada caso&#44; teniendo en cuenta&#44; principalmente&#44; la funci&#243;n renal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Evaluar coagulaci&#243;n</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Disponibilidad de test espec&#237;ficos cuando sea posible &#40;TCE&#44; TTd&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">TPTA ratio es la herramienta m&#225;s &#250;til y sencilla&#44; con las limitaciones ya comentadas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Considerar la administraci&#243;n de idarucizumab inmediatamente</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las indicaciones previstas&#44; idarucizumab debe administrarse de forma inmediata sin esperar a los resultados de las pruebas de laboratorio&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Mantener las medidas generales de soporte</span> para el control de la hemorragia y la administraci&#243;n de hemoderivados y agentes adyuvantes seg&#250;n la evoluci&#243;n&#46; Idarucizumab no es un sustituto de estas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se podr&#237;a considerar la administraci&#243;n de una <span class="elsevierStyleItalic">segunda dosis</span> de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de idarucizumab si los par&#225;metros de coagulaci&#243;n contin&#250;an alterados y solo si persiste la necesidad cl&#237;nica de revertir r&#225;pidamente el efecto anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Valorar en cada paciente el <span class="elsevierStyleItalic">reinicio de la terapia anticoagulante</span> dependiendo del riesgo de sangrado y del riesgo tromb&#243;tico&#46; La corta vida media de idarucizumab permitir&#237;a la reintroducci&#243;n de dabigatr&#225;n a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de su administraci&#243;n&#44; salvo en pacientes con insuficiencia renal en los que la vida media puede verse alargada&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Implicaciones futuras</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Podr&#237;a indicarse en el futuro el uso de idarucizumab en pacientes con un sangrado moderado en los que fracasen las medidas habituales de control de la hemorragia&#46; Se necesitan m&#225;s estudios y an&#225;lisis de la eficacia de una dosis menor del ant&#237;doto&#46; Podr&#237;a estar potencialmente indicado en los casos en que se necesite cirug&#237;a urgente en pacientes con fallo renal agudo&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se ha utilizado sin complicaciones para revertir el efecto de dabigatr&#225;n previo al tratamiento trombol&#237;tico en ictus isqu&#233;mico&#44; no existen datos de seguridad suficientes para poderlo dar como una indicaci&#243;n&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento cl&#237;nico del f&#225;rmaco permitir&#225; con el tiempo completar el papel de idarucizumab en otros grupos de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Protocolo de manejo de dabigatr&#225;n en cirug&#237;a urgente</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el desarrollo de las indicaciones de uso de idarucizumab&#44; se recomienda el protocolo de manejo de dabigatr&#225;n en los pacientes que van a ser sometidos a una cirug&#237;a o procedimiento invasivo urgente que se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; La aplicaci&#243;n del protocolo se realizar&#225;&#44; en todo caso&#44; tras los pasos iniciales necesarios que se recomiendan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conclusi&#243;n</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo del paciente anticoagulado que presenta una hemorragia o que requiere una intervenci&#243;n urgente&#44; con un moderado-alto riesgo de sangrado&#44; es una situaci&#243;n siempre controvertida&#46; Esta situaci&#243;n es m&#225;s delicada&#44; si cabe&#44; cuando el f&#225;rmaco es un ACOD&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No cabe duda de que la incorporaci&#243;n al arsenal terap&#233;utico de idarucizumab&#44; agente de reversi&#243;n espec&#237;fico de dabigatr&#225;n&#44; puede facilitar en gran medida el manejo de estos pacientes&#46; No obstante&#44; son necesarios protocolos de actuaci&#243;n&#44; adaptados a las caracter&#237;sticas locales&#44; y aprobados de forma multidisciplinar&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">R&#46; Ferrandis&#58; participaci&#243;n en conferencias o proyectos educacionales patrocinados por Octapharma&#44; CSL Behring&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Rovi&#59; ayuda para asistencia a congresos Octapharma&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#46;J&#46; Colomina&#58; ayuda para asistencia a congresos y participaci&#243;n en conferencias patrocinada por Baxter&#59; ayuda para asistencia a reuniones a cargo de Vifor&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#46;V<span class="elsevierStyleSmallCaps">&#46;</span> Llau&#58; participaci&#243;n en asesoramiento cient&#237;fico&#44; cursos educacionales o conferencias patrocinadas por Boehringer Ingelheim&#44; Octapharma&#44; Sanofi&#44; Rovi&#44; CSL Behring&#46;</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resto de los autores declara no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Dabigatr&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Rivaroxaban&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Apixaban&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Edoxab&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibidor FIIa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibidor FXa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibidor FXa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibidor FXa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Biodisponibilidad&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3-7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66-80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cm&#225;x&#44; h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">T1&#47;2&#44; h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12-17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5-9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8-15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10-14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Uni&#243;n a prote&#237;nas&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">87&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Volumen de distribuci&#243;n&#44; l&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50-70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">107&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Excreci&#243;n renal &#40;f&#225;rmaco activo&#41;&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25-27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Metabolismo hep&#225;tico&#44; &#37; &#40;interacciones&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20 &#40;P-gp&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66 &#40;CYP3A4&#44; P-gp&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">75 &#40;CYP3A4&#44; P-gp&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10-30 &#40;CYP3A4&#44; P-gp&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo A<br>Pacientes con hemorragia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo B<br>Pacientes que requieren cirug&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Resultado principal</span><br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Porcentaje de reversi&#243;n del efecto anticoagulante de dabigatr&#225;n&#44; bas&#225;ndose en la determinaci&#243;n del TTd&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><br>98&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><br>98&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Resultados secundarios de inter&#233;s</span><br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Restauraci&#243;n de la hemostasia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><br>La restauraci&#243;n de la hemostasia se alcanz&#243; en el 100&#37; de los pacientes evaluables que presentaron sangrado grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><br>Hemostasia normal en el 93&#44;4&#37; de los pacientes que necesitaron un procedimiento urgente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Conocer la funci&#243;n renal&#44; preferentemente mediante el c&#225;lculo del aclaramiento de creatinina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Solicitar pruebas de hemostasia en funci&#243;n de la disponibilidad&#58; TPTAr&#44; TTd&#44; TCE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Clasificar el riesgo hemorr&#225;gico del procedimiento quir&#250;rgico&#58; alto&#47;moderado&#47;bajo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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