Comparar la eficacia en el control del dolor postoperatorio de pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla primaria comparando catéter intraarticular versus epidural.
Material y métodoEnsayo clínico aleatorizado formado por dos grupos de pacientes: un grupo control con anestesia intradural y un catéter epidural (ropivacaína) y un grupo de intervención con la misma técnica anestésica, a la que se añadió un catéter intraarticular con bomba elastomérica (ropivacaína + dexketoprofeno). Se registraron variables demográficas, anestésicas y quirúrgicas, intensidad del dolor según Escala Verbal Numérica, consumo de opiáceos y complicaciones, balance articular, inicio de la deambulación y estancia hospitalaria.
ResultadosSe observó menor incidencia y severidad en la Escala Verbal Numérica en el grupo de intervención y mejor control del dolor postoperatorio (p<0,0014). El balance articular presentó resultados significativos en la flexión y el 74% de estos pacientes deambularon antes de las 36h cuando el grupo control aún no lo había hecho. El 54,1% de pacientes se mostraron «muy satisfechos» a favor del uso del catéter (p>0,001). Por último, la estancia hospitalaria disminuyó, siendo el 33,3% de los pacientes del grupo de intervención dados de alta a las 48h de la intervención, hecho que no sucedió en ninguno de los casos del grupo control.
Discusión y conclusionesEl uso del catéter intraarticular como analgesia postoperatoria es una alternativa válida y segura. Disminuye la aparición de efectos secundarios y mejora el balance articular, el inicio de la deambulación y el control del dolor y contribuye a una mayor satisfacción del paciente y a un alta más precoz.
This study compares the efficacy in post-operative pain control of the intraarticular catheter compared to the epidural catheter after primary total knee arthroplasty.
Material and methodRandomised clinical trial consisting of two groups of patients. A control group with intradural anaesthesia and an intraoperative epidural catheter (ropivacaine) and an intervention group using the same anaesthetic technique and an intraarticular catheter with an elastomeric pump (ropivacaine+dexketoprofen). Data such as demographic, anaesthetic and surgical variables, pain intensity according to Verbal Rating Scale, opioid use and complications, joint balance, onset of walking and hospital stay were recorded.
ResultsA lower incidence and severity on Verbal Rating Scale and a better control of postoperative pain (p<.0014) were observed in the intervention group. Joint balance also presented significant results in flexion and 74% of these patients started walking before the first 36h and the control group had not yet done so. Regarding patient satisfaction, 54.1% of the patients were “very satisfied” with the use of the catheter (p>.001). Finally, the hospital stay decreased significantly, with 33.3% of intervention group patients discharged within the first 48h compared to none of the control group.
Discussion and conclusionsThe use of the intraarticular catheter as postoperative analgesia is a useful and safe alternative. It reduces the possibility of side effects. It helps in early improvement of joint balance, onset of walking and control of pain. All of which increase patient satisfaction and result in a shorter period of hospitalisation.
La artroplastia total de rodilla (ATR) primaria es una de las cirugías ortopédicas con mayor tasa de éxito y que produce una gran satisfacción al paciente y al cirujano. Sin embargo, la ATR está asociada a un dolor postoperatorio significativo con un manejo difícil1. Se ha recogido en la literatura que el 60% de los pacientes tienen un dolor intenso y el 30% un dolor moderado tras la implantación de una ATR. Este dolor se acentúa durante la movilización de la rodilla2 y, debido a ello, los pacientes tienden a preferir el bienestar del hospital. Esto prolonga la estancia hospitalaria, aumenta los gastos médicos y el riesgo de complicaciones médicas, tales como la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar3,4.
Los avances en el manejo del dolor tras la ATR, han mejorado el alivio del dolor postoperatorio, la movilización precoz de la rodilla5 y, en algunos casos, incluso la disminución de la estancia hospitalaria6. Durante la última década, las técnicas de analgesia multimodal se han convertido en una alternativa a los opioides solos para el manejo del dolor tras ATR7,8.
Se han descrito numerosos métodos de tratamiento adyuvante del dolor postoperatorio. Estos incluyen: analgésicos orales estandarizados, infiltraciones periarticulares (con analgésicos y anestésicos locales), anestesia regional con bloqueo neuroaxial (espinal o epidural), bloqueos nerviosos periféricos (femoral, ciático o del psoas) o una combinación de estos9–11.
El objetivo del presente estudio es comparar dos modalidades en el manejo del dolor postoperatorio como parte de un protocolo de dolor multimodal después de la ATR. Además, evaluar su influencia en la estancia hospitalaria, la deambulación y el balance articular. Para ello, se comparó el uso del catéter intraarticular con infusión elastomérica (ropivacaína 0,35% + dexketoprofeno a 5ml/h) con el catéter epidural (perfusión continua de ropivacaína 0,2% a 8ml/hora).
Material y métodoSe realizó un ensayo clínico aleatorizado no cegado, en pacientes sometidos a ATR primaria unilateral divididos en dos grupos: un grupo de intervención (GI) con catéter intraarticular y otro grupo control (GC) con catéter epidural. El estudio contó con la aprobación del Comité de Bioética y la Comisión de Calidad del hospital y con el consentimiento informado firmado de los pacientes. Los pacientes incluidos en el estudio fueron aquellos diagnosticados de gonartrosis tricompartimental de rodilla con indicación de ATR. Se seleccionaron 108 pacientes que fueron aleatorizados en dos grupos: GC y GI. Los pacientes seleccionados para el GI fueron los que se intervinieron en días pares y los del GC en los días impares. Los criterios de exclusión fueron: pacientes alérgicos a AINE o a anestésicos locales, negación o contraindicación a la anestesia regional intradural y los pacientes con enfermedad mental, psiquiátrica o degenerativa-neuromuscular.
De los 108 pacientes, en el GC, dos pacientes tuvieron que salir del estudio por imposibilidad técnica de la anestesia intradural. En el GI salieron otros cinco pacientes del estudio: tres de ellos por fallo en la colocación del catéter en quirófano y dos por dudosa alergia a AINE. Esto obligó a la no colocación de la bomba elastomérica en la sala de recuperación anestésica. Un catéter perdió la esterilización en quirófano tras caer al suelo, otro se quemó con el bisturí eléctrico y en el tercer paciente, un trocar fue retirado incorrectamente y se desechó (fig. 1).
Los pacientes fueron intervenidos por el mismo grupo de cirujanos ortopédicos y en el mismo periodo de tiempo, comprendido entre enero y marzo de 2016. Se emplearon dos modelos de artroplastia de rodilla: PFC Sigma (Johnson & Johnson, Warsaw Ind.) y Advance Medial-Pivot (Wright Medical Technology, Arlington TN), utilizadas en ambos grupos del estudio. La colocación del paciente, vía de abordaje y tipo de cementación (tercera generación) fue la misma en todos los casos. En todos los pacientes se utilizó isquemia profiláctica del miembro intervenido, retirándose antes del cierre de la herida quirúrgica.
En el GC, tras la anestesia intradural (9mg de bupivacaína hiperbárica al 0,5% + 10μg de fentanilo) se colocó un catéter epidural en el quirófano con una perfusión continua de ropivacaína 0,2% a 8ml/hora. Se complementó con la administración intravenosa pautada de paracetamol y metamizol cada 8 h. Si fue necesario, se administró rescates analgésicos de petidina de 50mg en bolos intravenosos.
En el GI, con la misma anestesia intradural que el GC, el cirujano insertó un catéter intraarticular previo al cierre de la artrotomía. Tras su colocación, se inició una perfusión continua con una bomba elastomérica compuesta por ropivacaína 0,35% + dexketoprofeno con una velocidad constante de 5ml/h durante 48 h. Se complementó esta analgesia mediante la administración intravenosa pautada de paracetamol y metamizol en las mismas dosis que en el GC. Igualmente, los rescates analgésicos, estuvieron compuestos de petidina en bolos intravenosos de 50mg.
Técnica de colocación del catéter intraarticularUna vez colocados los implantes definitivos de la ATR y revisada la hemostasia tras la retirada de la isquemia profiláctica, se procedió a la colocación del catéter intraarticular (Braun Medical España). El punto de entrada se localizó en la región suprapatelar externa de la rodilla, 2-3cm proximales al polo apical de la rótula, dejando distal la salida del drenaje aspirativo. El segmento de infusión del catéter se dejó colocado en el lado contrario a donde se ubicó el drenaje, en la interlínea articular medial (fig. 2). Posteriormente, se realizó el cierre de la artrotomía, el subcutáneo y la piel. A continuación, se fijó el catéter con una sutura cutánea adhesiva Skin-fixe Strip® (3MTM) (fig. 3). En ese momento, se infundió un bolo de 10ml de bupivacaína al 0,5% y se fijó el sensor de la bomba elastomérica del catéter con apósito transparente no oclusivo. Finalmente, se colocó el elastómero On-Q Pain Buster® (Lake Forest, CA, EE. UU.), que previamente se cargó con la analgesia (fig. 4). Después de la apertura del drenaje, se inició la perfusión continua.
Se registraron las variables demográficas (sexo, edad, lateralidad). La intensidad del dolor en reposo y en movimiento fue evaluado a las 24 y 48 h mediante escala verbal numérica del 1 al 10, considerando dolor leve (menor o igual a 3), moderado (de 4 a 6) y severo (mayor de 7). Se anotó el requerimiento de opiáceos durante las primeras 48 h al igual que las complicaciones y efectos secundarios de cada técnica anestésica. También se registró el grado de flexión de la rodilla intervenida, el inicio de la deambulación, el número de días de estancia hospitalaria y la satisfacción global del paciente al alta hospitalaria (muy satisfecho, aceptable o insatisfecho).
Para el análisis de los resultados obtenidos, se empleó el programa estadístico SAS software versión 9.4 (SAS Institute Inc. Cary, NC, EE. UU.). Se ha llevado a cabo una estadística descriptiva de las variables del estudio. Las variables cuantitativas según han seguido o no una distribución normal, se ven resumidas mediante la media y la desviación típica o la mediana y el rango intercuartílico, respectivamente. Las variables cualitativas se refieren en forma de número (n) y porcentaje (%) mediante tablas de contingencia y se ha aplicado el test X2 o el exacto de Fisher en el caso de bajas frecuencias. El nivel de significación estadística se ha establecido en p<0,05.
ResultadosSe incluyó en el estudio a 101 pacientes, 51 (50,49%) en el grupo de casos y 50 (59,50%) en el grupo control. En relación a las variables demográficas estudiadas, no se encontraron diferencias significativas en sexo (p=0,511), edad (p=0,317), lateralidad (p=0,427) ni tampoco el en tiempo de isquemia (p=0,384) (tabla 1).
Datos demográficos del estudio
| Total | Catéter epidural | Catéter intraarticular | p-valor | |
|---|---|---|---|---|
| Sexo | ||||
| n | 101 | 50 | 51 | |
| Hombre | 30 (29,7%) | 13 (26,0%) | 17 (33,3%) | 0,5149 |
| Mujer | 71 (70,3%) | 37 (74%) | 34(66,7%) | |
| Edad | ||||
| n | 101 | 50 | 51 | |
| Media (DE) | 68,7 (7,7) | 69,5 (7,4) | 67,9 (7,9) | 0,3172 |
| Lateralidad | ||||
| 101 | 50 | 51 | ||
| Derecha | 47 (46, 5%) | 21 (42%) | 26(51,0%) | 0,427 |
| Izquierda | 54 (53,5%) | 29 (58,0%) | 25 (49,0%) | |
| Tiempo de isquemia | ||||
| n | 101 | 50 | 51 | |
| Media (DE) | 51,8 (11,1) | 50,8 (9,7) | 52,7 (12,3) | 0,384 |
En cuanto a la necesidad del número de rescates de opiáceos, no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos. El número de pacientes que precisaron rescate de opiáceos fue del 45,1% en el GI y del 62% en el GC con una p=0,1116.
Al comparar la aparición de efectos secundarios, se observó una menor incidencia en el GI (17,6%) que en el GC (52%), siendo resultados estadísticamente significativos (p=0,00004). Respecto a las parestesias /bloqueo motor, no se encontró ningún caso en el GI frente a 6 (12,0%) pacientes en el GC. Se encontraron diferencias significativas en la aparición de náuseas y/o vómitos, con 12 (24%) pacientes en el GC frente a 3 (5,9%) en el GI. No hubo diferencias en la incidencia de mareos, hipotensión, globo vesical, ni en la presencia de desorientación témporo-espacial, ya que los resultados no alcanzaron significación estadística (tabla 2).
Complicaciones y efectos secundarios recogidos en el estudio
| Total | Catéter epidural | Catéter intraarticular | p-valor | |
|---|---|---|---|---|
| Algún efecto secundario (incidencias) | ||||
| n | 101 | 50 | 51 | |
| Sí | 35 (34,7%) | 26 (52%) | 9 (17,6%) | 0, 00004 |
| Efectos secundarios | ||||
| n | 101 | 50 | 51 | |
| Náuseas y/o vómitos | 15 (14,9%) | 12 (24,0%) | 3 (5,9%) | 0,0124 |
| Mareos y/o hipotensión | 11(10,9%) | 7 (14,0%) | 4 (7,8%) | 0,3573 |
| Bloqueo motor y/o parestesias | 6 (5,9%) | 6 (12,0%) | 0 (0,0%) | 0,0125 |
| Globo vesical y/o retención urinaria | 2 (2,0%) | 1 (2,0%) | 1 (2,0%) | 1 |
| Desorientación | 1 (1,0%) | 1 (2,0%) | 0 (0,0%) | 0,495 |
| Otros (cefaleas, fiebre…) | 8 (7,9%) | 7 (14,0%) | 1 (2,0%) | 0,031 |
Respecto al dolor postoperatorio se observó, mediante la escala verbal numérica, en el GI una media (DE) de 1,1 (1,9) respecto al GC con 2,7 (2,4) al 2.° día postoperatorio, con p=0,0002. En la siguiente tabla, se muestran los valores recogidos al evaluar el dolor a las 24 y 48h tras la ATR (tabla 3).
Tabla con los datos recogidos del dolor postoperatorio con la EVN. Fue evaluado a las 24 y 48 h en reposo y en movimiento
| EVA en reposo | ||||
|---|---|---|---|---|
| Total | Catéter epidural | Catéter intraarticular | p-valor | |
| Día 1 | ||||
| N | 101 | 50 | 51 | 0,1947 |
| 0-3 Leve | 79 (78,2%) | 34 (68,0%) | 45 (88,2%) | |
| 4-6 Moderado | 14 (13,9%) | 13 (26,0%) | 1 (2,0%) | |
| 7-10 Severo | 8 (7,9%) | 3 (6,0%) | 5 (9,8%) | |
| Día 2 | ||||
| N | 101 | 50 | 51 | 0,0025 |
| 0-3 Leve | 75 (74,3%) | 30 (60,0%) | 45 (88,2%) | |
| 4-6 Moderado | 22 (21,8%) | 17 (34,0%) | 5 (9,8%) | |
| 7-10 Severo | 4 (4,0%) | 3 (6,0%) | 1 (2,0%) | |
| EVA en movimiento | ||||
|---|---|---|---|---|
| Total | Catéter epidural | Catéter intraarticular | p-valor | |
| Día 1 | ||||
| N | 101 | 50 | 51 | 0,3341 |
| 0-3 Leve | 51 (50,5%) | 21 (42,0%) | 30 (58,8%) | |
| 4-6 Moderado | 26 (25,7%) | 17 (34,0%) | 9 (17,6%) | |
| 7-10 Severo | 24 (23,8%) | 12 (24,0%) | 12 (23,5%) | |
| Día 2 | ||||
| N | 101 | 50 | 51 | 0,0155 |
| 0-3 Leve | 48 (47,5%) | 18 (36,0%) | 30 (58,8%) | |
| 4-6 Moderado | 36 (35,6%) | 20 (40,0%) | 16 (31,4%) | |
| 7-10 Severo | 17 (16,8%) | 12 (24,0%) | 5 (9,8%) | |
Al explorar el nivel del balance articular de las rodillas intervenidas, en GI se observó una mayor flexión de la rodilla en las primeras 24 h. Se alcanzó 21,7° más en la flexión (p<0,0001) con respecto al GC.
El 74% de los pacientes con catéter intraarticular, consiguieron deambular cuando el GC aún no lo había hecho (el 31,4% en las primeras 12 h tras la intervención y el 43,1% entre las 12 y las 24 h) con p<0,001 (fig. 5).
Respecto a la satisfacción, existe el doble de pacientes «muy satisfechos» en favor del uso del catéter intraarticular (28; 54,9%) respecto al GC (14; 28,8%).
Por último, la estancia hospitalaria disminuye de forma significativa en el GI con una media (DS) de 62,4 (12,8) h frente a las 69,2 (5,6) h del GC (p=0,001), siendo dados de alta el 33,3% de los pacientes frente al 0% del grupo control en las primeras 48h (tabla 4).
Datos de estancia hospitalaria en días y h
| Total | Catéter epidural | Catéter intraarticular | p-valor | |
|---|---|---|---|---|
| Estancia hospitalaria (días) | ||||
| n | 101 | 50 | 51 | 0,0002 a |
| 2 | 17 (16,8%) | 0 (0,0%) | 17 (33,3%) | |
| 3 | 81(80,2%) | 48(96,0%) | 33(64,7%) | |
| 4 | 2 (2,0%) | 2 (4,0%) | 0 (0,0%) | |
| 5 | 1 (1,0%) | 0 (0,0%) | 1 (2,0%) | |
| Estancia hospitalaria (horas) | ||||
| N | 101 | 50 | 51 | 0,001 b |
| Media (DE) | 65,8 (10,4) | 69,2(5,5) | 62,4 (12,8) | |
La analgesia postoperatoria tras la ATR es una parte fundamental para lograr el éxito, ya que influye en la rehabilitación posterior del paciente y en la calidad de este proceso asistencial. El resultado obtenido en este trabajo, con una menor estancia hospitalaria, indica que la utilización del catéter intraarticular, como analgesia postoperatoria, es una técnica muy apropiada para un sistema de recuperación rápida en artroplastia de rodilla. Esto supone un ahorro económico sin aumentar las complicaciones, como es reconocido internacionalmente en la actualidad12,13.
La ATR primaria es una de las cirugías ortopédicas con mayor tasa de éxito y que produce una gran satisfacción al paciente y al cirujano. Es por ello, que la analgesia postoperatoria de estos procesos es ahora una parte fundamental para lograr ese éxito, ya que influye en la rehabilitación posterior del paciente y en la calidad de este proceso asistencial.
Tras una revisión exhaustiva de la bibliografía, no hemos encontrado otro estudio en el que se compare la eficacia del control postoperatorio del dolor de pacientes sometidos a ATR primaria con el uso del catéter intraarticular y el catéter epidural. Por ello, se realizó un estudio aleatorizado para compararlos en términos de dolor postoperatorio, uso de analgésicos, funcionalidad de la rodilla intervenida, inicio de la deambulación, duración de la estancia hospitalaria y aparición de complicaciones en el postoperatorio inmediato.
Se eligió la evaluación del dolor con la escala verbal numérica en el primer y segundo día postoperatorio, pensando en que se encontrarían las mayores diferencias, puesto que tras las primeras 48h después de la intervención quirúrgica, cesarían los efectos de ambas pautas analgésicas9,14,15.
Aunque ningún otro estudio utilizó los mismos protocolos de manejo del dolor, estudios similares que compararon la inyección periarticular con bloqueos nerviosos mostraron resultados cercanos a nuestro estudio. En un reciente ensayo clínico, Chaumeron et al.16 utilizaron una infiltración periarticular de una sola dosis, que se repitió a través de un catéter intraarticular en el día 1 postoperatorio y lo comparó con un catéter femoral permanente (sin bloqueo ciático) utilizado durante 48 a 72 h. Este estudio encontró una menor puntuación de dolor durante las primeras 8 h después de la cirugía en el grupo de la infiltración periarticular y ninguna diferencia a partir de entonces, con una mejoría de la fuerza del cuádriceps y de la movilización en dicho grupo. Carli et al.17 compararon la infiltración local con el bloqueo femoral y no mostraron diferencias significativas en la intensidad del dolor en reposo o consumo de opioides tras la ATR. Sí observaron una reducción del dolor con la deambulación en los pacientes con bloqueo femoral. Por el contrario, en el estudio de Toftdahl et al.18 encontraron mejores resultados en pacientes que recibieron inyección periarticular en comparación con los que recibieron bloqueo del nervio femoral durante el primer día postoperatorio.
Cuando se compararon los estudios con inyección intraarticular y con infiltración periarticular intraoperatoria después del cierre de la cápsula, el consumo de narcóticos fue generalmente más bajo en los estudios de infiltraciones intraarticulares, aunque la diferencia tendió a ser mayor para infiltraciones periarticulares. La diferencia de las puntuaciones del dolor son, generalmente, más favorables con las infiltraciones periarticulares14,18.
Respecto a la necesidad de rescate con opiáceos, no fue significativa en el GI y en el GC de nuestro estudio en las primeras 48 h tras la cirugía. Vendittoli et al.19 compararon el consumo de morfina durante las primeras 24 h después de una ATR en 42 pacientes que habían sido asignados al azar para recibir una mezcla de infiltración articular perioperatoria con anestésico local y morfina autoadministrada o solo autoadministración de morfina. Al igual que en nuestro trabajo, observaron que en el grupo de los pacientes con infiltración articular, mejoró el dolor y se minimizaron los efectos secundarios.
El uso del catéter intraarticular, además de mejorar la analgesia postoperatoria, consigue una mejora significativa en la deambulación precoz del paciente, así como la reducción del la estancia hospitalaria (2,6 días). En un estudio transversal llevado a cabo de forma global y por comunidades autónomas de las altas por artroplastia total primaria de cadera (ATC) y por ATR realizado por Allepuz et al.20, la estancia mediana fue de 9 días en ATC y de 8 días en ATR. Brunenberg et al.19,21 estudian el coste-efectividad de pacientes sometidos a ATR y ATC. La estancia media en el hospital de los pacientes, que fueron tratados posteriormente con rehabilitación, fue inferior a la de los pacientes que no recibían dicho tratamiento (la diferencia fue de 4,1 días en cadera y 6,9 días en rodilla, con diferencias estadísticamente significativas).
Varios estudios han demostrado que no existe un mayor riesgo de infección con la colocación de un catéter intraarticular hasta 72 h19,22, e incluso estos son utilizados para el tratamiento de la infección protésica en cadera y rodilla con la infusión de antibióticos23.
En cuanto a las limitaciones del estudio, encontramos varias. No pudimos evitar que los pacientes y el personal conocieran el tratamiento analgésico que recibían, puesto que la presencia tanto del catéter intraarticular como del epidural hacía evidente al grupo de estudio al que pertenecían.
Los pacientes no fueron intervenidos por el mismo cirujano, a pesar de que todos pertenecían al mismo equipo de trabajo, lo que supone una limitación del estudio. Al igual que ocurre con los modelos de prótesis implantadas, que para este estudio se utilizaron dos diferentes: PFC Sigma (Johnson & Johnson, Warsaw Ind.) y Advance Medial-Pivot (Wright Medical Technology, Arlington TN).
Tras los resultados obtenidos con el análisis de los datos, podemos decir que el uso del catéter intraarticular en pacientes sometidos a una artroplastia total de rodilla primaria como analgesia postoperatoria es una alternativa válida y segura, con una mejora en el dolor postoperatorio inmediato. Esto se traduce en mejor rango de movimiento de la rodilla intervenida, una más precoz deambulación del paciente, una disminución en la aparición de los efectos secundarios anteriormente citados, mejoría en la satisfacción del paciente y, consiguiendo además, una reducción del tiempo de estancia hospitalaria.
Por tanto, podemos concluir que la utilización del catéter intraarticular como técnica analgésica postoperatoria mejora los resultados en comparación con el empleo del catéter epidural, por lo que es una alternativa efectiva en el tratamiento del dolor postoperatorio tras la artroplastia total de rodilla.
Nivel de evidenciaNivel de evidencia III.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
El presente trabajo ha sido posible gracias al apoyo y colaboración de todos los compañeros de los Servicios de Cirugía Ortopédica y Traumatología, Anestesiología y Enfermería del Hospital San Juan de Dios del Aljarafe, a los que expreso mi más sincero agradecimiento.
