La investigación sobre los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer (EA) en los últimos 25 años ha mejorado el conocimiento de la biología de dicha enfermedad y de los mecanismos relacionados con los procesos de envejecimiento cerebral y neurodegeneración1. La incierta y heterogénea patogenia de la EA de inicio en edades avanzadas1 y la no siempre concordante relación entre neuropatología tipo Alzheimer (placas amiloides y ovillos neurofibrilares)2 y la biología de la misma (biomarcadores de amiloidosis cerebral y taupatía)3 con la clínica de deterioro cognitivo y demencia en las personas mayores, entre otros aspectos, han conducido a un cambio conceptual de la EA4 y del deterioro cognitivo y demencia en los ancianos.
Es importante conocer que los estudios de correlación clínico-patológico muestran que entre un 10 y un 30% de los pacientes diagnosticados de demencia por EA no tenían cambios neuropatológicos de EA en la necropsia, y en similar proporción carecían de biomarcadores de la misma en estudios in vivo4. Por otro lado, entre un 30 y un 40% de personas mayores de 80 años sin deterioro cognitivo tienen cambios neuropatológicos de la EA en la autopsia y en los biomarcadores de la EA in vivo4. Desde el punto de vista clínico, el síndrome definido como característico de la EA (demencia con afectación de memoria y otros dominios cognitivos o conductuales) no es específico de la misma4, y puede tener otros sustratos patológicos5, mientras que síndromes no amnésicos, con afectación de otros dominios cognitivos (lenguaje, funciones ejecutivas, capacidad visuoespacial, por ejemplo) sí pueden ser debidos a la EA4.
En este contexto, ciertamente confuso, recientemente se ha propuesto una clasificación descriptiva de biomarcadores de la EA1 y neurodegeneración, independiente de la expresión clínica, buscando mejorar la especificidad de la biología de la EA y una aproximación a la complejidad del envejecimiento cerebral y la neurodegeneración. Recientemente el grupo de expertos del Instituto Nacional de Envejecimiento (NIA) de EE. UU. y la Asociación Alzheimer para la investigación de la EA han hecho una propuesta de definición de la EA para su uso en el marco de la investigación, como una enfermedad de base biológica (definida por biomarcadores de la EA in vivo o cambios neuropatológicos post mortem), al margen de la situación clínica4. El término síndrome clínico tipo Alzheimer (asimilable al concepto de EA usado hasta ahora en clínica) se recomienda para su uso en la práctica clínica y no sería ni sensible ni específico de la EA, sino que podría ser causado por múltiples enfermedades, una de la cuales sería la EA4.
Ante esta situación de diversidad terminológica6, y sin entrar en las controversias creadas7 por su posible influencia en la práctica clínica diaria, nos parece importante abordar el síndrome demencia en las personas mayores como un síndrome geriátrico8, esto es, como la expresión final común de múltiples causas (la EA entre ellas) que inciden en un sustrato común, el cerebro envejecido, y conducen a la neurodegeneración, lo que abre la posibilidad de establecer medidas preventivas y de intervención multicomponente, a diferentes niveles.
Fenómenos presentes en el envejecimiento cerebral4, algunos más novedosos como la senescencia celular9, otros más conocidos como la inflamación crónica, la disfunción vascular, las pérdidas sinápticas o el deterioro de los mecanismos de autofagia y aclaramiento cerebral10 son postulados como dianas estratégicas de neuroprotección o resistencia cerebral a los procesos que conducen a la neurodegeneración, de resiliencia o adaptación a los mismos, o de ambos11.
El umbral de expresión clínica (deterioro cognitivo, demencia) de determinados procesos neuropatológicos cerebrales, la EA incluida, es modificable y el proceso de transición de la biología a la clínica dinámico, dependiendo de la interacción de factores de riesgo y protectores12. Clásicamente se ha considerado que la comorbilidad, predominantemente vascular, pero también de otros procesos neurodegenerativos, era determinante en la disminución del umbral de expresión clínica13 de las lesiones cerebrales tipo Alzheimer. Independientemente de diferencias metodológicas, prácticamente todos los estudios de correlación clínico-patológica han mostrado la neuropatología mixta predominante y el efecto aditivo o sinérgico de las diferentes enfermedades en la expresión clínica del deterioro cognitivo13.
Recientemente se ha postulado el síndrome de fragilidad como el hecho determinante que modularía la expresión clínica del deterioro cognitivo y demencia en las personas mayores con neuropatología tipo Alzheimer14. El síndrome de fragilidad es un síndrome clínico definido por una disminución de la capacidad de reserva multiorgánica y una vulnerabilidad aumentada ante estresores lo que determina un riesgo aumentado de dependencia y/o muerte15. Puede ser identificado, prevenido y tratado15. En una reciente publicación sobre el Rush Memory and Aging Project, estudio de cohorte longitudinal de correlación clínico-patológica en personas de 60 o más años, Wallace L. et al.16 analizan la relación de la fragilidad con la neuropatología de la EA y la demencia como expresión clínica de la misma. La fragilidad se relacionaba positivamente con la edad, con la neuropatología tipo Alzheimer y con la demencia16. La fragilidad debilitaba y modulaba la relación entre neuropatología tipo Alzheimer y demencia, de forma que los sujetos frágiles expresaban demencia con una menor carga lesional que los no frágiles16. Los mecanismos implicados pueden ser diversos, bien porque la fragilidad disminuya el umbral de expresión clínica (menor resiliencia) o por ser marcador de daños en los mecanismos de reparación (menor resistencia) o por ambas16. Los autores abogan por la consideración de la demencia en las personas mayores como una enfermedad compleja del envejecimiento, y no una enfermedad determinada por un proteinopatía en concreto o un determinado riesgo genético16.
El principal factor de riesgo para padecer demencia es la edad17. Poner en foco en el envejecimiento, considerar las características diferenciales de la demencia que afecta a las personas de edades avanzadas y realizar un abordaje geriátrico integral son estrategias realistas y obligadas18. La promoción de la salud cognitiva, la mejora de la resiliencia neurocognitiva, la prevención y el tratamiento de la fragilidad, el manejo de la comorbilidad, el diagnóstico temprano y el tratamiento multicomponente y continuado de los problemas que aquejan al paciente anciano con demencia y a su familia forman parte de ese abordaje geriátrico que encuentra su justificación a la luz de los conocimientos actuales17.
