El deterioro de la función renal en ancianos puede tener importantes implicaciones clínicas, especialmente en la dosificación de fármacos. No existe un consenso sobre la ecuación para estimar el filtrado glomerular (FG) en este contexto. Mientras que la de Cockcroft-Gault (CG) es la más usada durante el desarrollo de nuevos fármacos, la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) es la más utilizada por los laboratorios clínicos. Nuestro objetivo es analizar las diferencias e implicaciones de utilizar una ecuación u otra al ajustar la dosis de antibióticos.
Material y métodosEstudio transversal realizado con pacientes mayores de 80 años ingresados en una unidad geriátrica de agudos por enfermedad infecciosa. Se recogieron variables sociodemográficas, funcionales, clínicas, asistenciales y analíticas, calculándose el FG según CG y CKD-EPI. Se realizó un estudio de concordancia entre ambas fórmulas, análisis bivariante y regresión lineal múltiple.
ResultadosSe reclutaron 100 pacientes, con edad media de 88,5±4,2 años, el 54% mujeres. Se observó una sobreestimación relativa del FG según CKD-EPI en 13,63mL/min, con una concordancia baja-moderada entre ambas fórmulas. Se detectó más necesidad de ajuste de dosis de antibióticos con CG que con CKD-EPI (38 vs. 23%; p<0,001), así como discrepancias posológicas, especialmente con levofloxacino.
ConclusionesAmbas ecuaciones no son intercambiables en ancianos. Al utilizarlas para ajustar la dosis de antibióticos la CKD-EPI puede sobreestimar el FG, pudiendo condicionar un incremento de reacciones adversas. Deben realizarse más estudios con el objetivo de alcanzar un consenso respecto a la ecuación más adecuada para el paciente anciano.
In elderly, impaired kidney function may lead to relevant clinical implications, especially in drug dosage. There is no consensus on the best formula to estimate glomerular filtration rate (GFR) in this context. While the Cockcroft–Gault (CG) equation is the most used one in drug development, the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation is the most employed by clinical laboratories. The objective of this study is to analyze the differences and implications of using one or another equation when adjusting the dose of antibiotics.
Material and methodsCross-sectional study performed in patients older than 80 years admitted to an acute geriatric unit for infectious disease. Socio-demographic, functional, clinic, assistance and laboratory variables were gathered, calculating GFR according to CG and CKD-EPI. A concordance study between both equations, bivariate analysis and multiple linear regression were carried out.
Results100 patients were recruited, with mean age 88.5±4.2 years, and 54% women. A relative overestimation of 13.63mL/min was observed in GFR according to CKD-EPI, with a low-moderate concordance between both formulas. Greater need for dose adjustment of antibiotics with GC than with CKD-EPI was detected (38% vs. 23%; P<.001), as well as dosage discrepancies, especially with levofloxacin.
ConclusionsBoth equations are not interchangeable in the elderly. When used to adjust antibiotic dose, CKD-EPI may overestimate GFR and may cause an increase in adverse reactions. Further studies should be carried out with the aim of reaching a consensus on the most appropriate equation for the elderly patient.
La enfermedad renal crónica (ERC) afecta al 21,4% de los mayores de 65 años1, y se define como el filtrado glomerular (FG) menor de 60mL/min/1,73m2 y/o la presencia de daño renal persistente durante, al menos, 3 meses2. En ancianos este deterioro puede reflejar un proceso fisiológico y no patológico3, pero siguiendo la definición anterior, serían considerados enfermos renales crónicos. Esta disminución del FG tiene implicaciones clínicas, como el ajuste de dosis de antibióticos o anticoagulantes para reducir las reacciones adversas e interacciones medicamentosas.
El FG es el índice que mejor valora la función renal4, y es fundamental para el diagnóstico precoz de enfermedad renal, la clasificación de la ERC y la toma de decisiones. Puede determinarse a partir del aclaramiento de creatinina, entre otras sustancias, o estimarse mediante ecuaciones validadas en determinadas poblaciones. La creatinina sérica está influida por la masa muscular, secreción tubular, ingesta proteica y ciertos fármacos, factores especialmente relevantes en ancianos4. El aclaramiento de creatinina en orina de 24h es el método habitual para medir el FG, pero es menos fiable en el paciente mayor por presentar dificultades funcionales en su recogida y episodios de incontinencia urinaria.
Se recomienda el uso de ecuaciones basadas en la creatinina sérica para estimar el FG2, siendo la primera en crearse la de Cockcroft-Gault5 (CG), que incluye creatinina, edad, sexo y peso corporal. Es la de referencia en el desarrollo de fármacos. Del estudio Modification of Diet in Renal Disease6 (MDRD) se obtuvo otra ecuación que incluye sexo, edad, creatinina y etnia. La más reciente Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration7 (CKD-EPI) utiliza creatinina, edad, sexo y raza, con diferentes versiones según la etnia, el sexo y el valor de creatinina. Es la recomendada actualmente para la clínica al presentar mayor exactitud (especialmente en estadios leves de ERC) y capacidad predictiva de eventos adversos8.
Algunos autores9 defienden el uso de CG en el ajuste posológico para evitar fenómenos de toxicidad o sobredosificación, ya que infraestima el FG en ancianos con respecto a otras fórmulas. Requiere el peso para su cálculo, lo que supone un obstáculo en pacientes dependientes. No hay guías sobre la ERC en ancianos, ni evidencia que justifique la superioridad de ninguna de estas fórmulas en el ajuste posológico.
Nuestros objetivos son: 1) comprobar posibles diferencias en la estimación del FG según la fórmula utilizada; 2) si existen, analizar su impacto en la dosificación de antibióticos; 3) correlacionar ambas fórmulas e intentar obtener una ecuación predictora del valor del FG estimado (FGe) mediante CG a partir del FG estimado mediante CKD-EPI.
Material y métodosEstudio transversal de los pacientes mayores de 80 años ingresados en una Unidad Geriátrica de Agudos por infecciones entre el 1/10/2017 y 30/11/2017. Se recogieron variables sociodemográficas (edad, sexo, peso al ingreso, número de fármacos previos al ingreso), funcionales (índice de Barthel basal), clínicas (hipertensión arterial, diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, anemia, fibrilación auricular y ERC), asistenciales (estancia, mortalidad, antibiótico pautado) y analíticas (creatinina y urea séricas al ingreso, FG estimado mediante CG (FGeCG) y CKD-EPI (FGeCKD-EPI). Se agrupó a los pacientes según la clasificación actual de ERC2.
Análisis estadísticoDescribimos las variables cuantitativas con la media y su desviación estándar, las cualitativas mediante su número y porcentaje. Comparamos ambas fórmulas con la prueba t de Student para datos apareados. Las variables cualitativas se analizaron mediante la prueba de la Chi-cuadrado (o test de Fisher según correspondiera) para comparar entre ecuaciones la clasificación de los pacientes en grupos de FGe y la necesidad de ajuste de dosis de antibiótico. Estudiamos la concordancia mediante el índice Kappa.
Se realizó un análisis bivariante entre el FGeCG y las demás variables, utilizándose la prueba t de Student o la correlación de Pearson según correspondiera. Con las variables significativas se efectuó una regresión lineal múltiple. Para evitar colinealidad no se incluyeron creatinina, edad, sexo y peso, ya presentes en las fórmulas. La significación estadística se estableció en p<0,05. Se utilizó el paquete estadístico SPSS 15.0 (SPSS Inc. Chicago, EE. UU.).
ResultadosFueron incluidos 100 pacientes (tabla 1). El 40% tenía dependencia funcional avanzada, el 7% moderada, el 33% leve y el 20% eran independientes. El grupo de otros antibióticos incluyó fosfomicina, metronidazol, amikazina, imipenem, cefazolina, cefonicida y ceftazidima.
Características de la muestra y análisis bivariante
| Variable | Total | FGeCGr de Pearson / dif. (IC95%) | p |
|---|---|---|---|
| Edad; años (DE) | 88,5 (4,2) | r=−0,2 | 0,042* |
| Sexo mujer; n (%) | 54 (54) | −0,65 (−7,71 a 6,42) | 0,856 |
| Peso; kg (DE) | 66,5 (14) | r=0,34 | 0,001* |
| Creatinina; mg/dL (DE) | 1,31 (0,69) | r=−0,69 | <0,001* |
| FGeCKD-EPI; mL/min/1,73m2(DE) | 53,78 (26,25) | r=0,83 | <0,001* |
| Urea; mg/dL (DE) | 71,43 (42,02) | r=−0,64 | <0,001* |
| Índice de Barthel basal; punto /DE) | 56,1 (36,8) | r=0,01 | 0,9 |
| N.ofármacos previos (DE) | 7,7 (3,4) | r=−0,15 | 0,147 |
| Comorbilidad; n ((%) | |||
| HTA | 83 (83) | −11,15 (−20,25 a 2,05) | 0,017* |
| DM | 27 (27) | −4,3 (−12,18 a 3,59) | 0,282 |
| IC | 42 (42) | −9,05 (−15,95 a −2,15) | 0,011* |
| Cardiopatía isquémica | 27 (27) | −7,09 (−14,89 a 0,72) | 0,075 |
| FA | 41 (41) | −8,02 (−15 a −1,05) | 0,025* |
| EPOC | 21 (21) | 3,58 (−5,04 a 12,2) | 0,412 |
| Anemia | 32 (32) | −13,81 (−20,83 a −6,79) | <0,001* |
| ERC | 24 (24) | −17,95 (−23,98 a 11,92) | <0,001* |
| Antibiótico pautado; n (%) | |||
| Amoxicilina-clavulánico | 57 (57) | −0,13 (−7,24 a 6,98) | 0,971 |
| Levofloxacino | 25 (25) | 7,22 (−0,78 a 15,22) | 0,076 |
| Ciprofloxacino | 10 (10) | −5,09 (−16,79 a 6,6) | 0,389 |
| Otros | 20 (20) | −2,8 (−9,72 a 4,12) | 0,419 |
| Estancia; días (DE) | 9,2 (4,3) | r=0,01 | 0,937 |
| Mortalidad; n (%) | 3 (3) | −13,2 (−36,68 a 7,27) | 0,2 |
DM: diabetes mellitus; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ERC: enfermedad renal crónica; FA: fibrilación auricular; FGeCG: filtrado glomerular estimado según Cockcroft-Gault (mL/min); FGeCKD-EPI: filtrado glomerular estimado según CKD-EPI (mL/min/1,73m2); HTA: hipertensión arterial; IC: insuficiencia cardiaca.
El FGeCG fue menor que FGeCKD-EPI (diferencia 13,63mL/min [IC95%: 10,62-16,63]). Con FGeCG se clasifican más pacientes en estratos de menor filtrado, mientras que FGeCKD-EPI clasifica más en estratos de mayor filtrado. La concordancia de ambas ecuaciones en cada subgrupo de FGe (tabla 2) fue baja-moderada, excepto para FGe menor de 15mL/min donde resultó muy alta (k=0,85).
Concordancia entre FGeCG y FGeCKD-EPI y adecuación posológica de amoxicilina-clavulánico y levofloxacino
| Variable | FGeCKD-EPI | FGeCG | k | p |
|---|---|---|---|---|
| Grupos de FGe; n (%) | ||||
| ≥90 | 8 (8) | 1 (1) | 0,21 | 0,08 |
| 60-89 | 24 (24) | 14 (14) | 0,3 | 0,004* |
| 45-59 | 28 (28) | 19 (19) | -0,13 | 0,188 |
| 30-44 | 23 (23) | 36 (36) | 0,03 | 0,722 |
| 15-29 | 13 (13) | 27 (27) | 0,52 | <0,001* |
| <15 | 4 (4) | 3 (3) | 0,85 | <0,001* |
| Necesidad de ajuste; n (%) | ||||
| Global | 23 (23) | 38 (38) | 0,61 | <0,001* |
| Amoxicilina-clavulánico | 11 (19,3) | 17 (29,8) | 0,63 | <0,001* |
| Levofloxacino | 8 (32) | 16 (64) | 0,42 | 0,01* |
| Ciprofloxacino | 1 (10) | 3 (30) | 0,41 | 0,3 |
| Otros | 5 (25) | 7 (35) | 0,77 | 0,001* |
| Amoxicilina-clavulánico; n (%) | Requiere ajuste (CG) | No requiere ajuste (CG) | ||
|---|---|---|---|---|
| Requiere ajuste (CKD-EPI) | 10 (17,5) | 1 (1,8) | ||
| No requiere ajuste (CKD-EPI) | 7 (12,3) | 39 (68,4) | ||
| Requiere ajuste (CG) | No requiere ajuste (CG) | |||
| Levofloxacino; n (%) | ||||
| Requiere ajuste (CKD-EPI) | 8 (32) | 0 | ||
| No requiere ajuste (CKD-EPI) | 8 (32) | 9 (36) |
FGeCG: filtrado glomerular estimado según Cockcroft-Gault (mL/min); FGeCKD-EPI: filtrado glomerular estimado según CKD-EPI (mL/min/1,73m2).
El 23% de nuestros pacientes requeriría ajustar el antibiótico si se utiliza CKD-EPI y un 38% según CG (p<0,001, k=0,61). Más enfermos tratados con amoxicilina-clavulánico necesitarían ajuste de dosis con CG que con CKD-EPI (29,8 vs. 19,3%; k=0,63; p<0,001), igual sucede con levofloxacino (64 vs. 32%; k=0,42; p=0,02) y con el grupo resto de antibióticos (35 vs. 25%; k=0,77; p=0,001). Sin embargo, para ciprofloxacino no encontramos diferencias significativas. Esto provoca que, al utilizar CKD-EPI y no CG para ajustar dosis de amoxicilina-clavulánico, un 14,1% de los pacientes recibirían dosis inadecuadas (tabla 2). Para el levofloxacino serían el 32%, en este caso todos por sobredosificación (tabla 2).
El análisis bivariante mostró diferencias significativas en el FGeCG en presencia de hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular, anemia o ERC (tabla 1). Se observó una correlación significativa entre el FGeCG y el FGeCKD-EPI y la concentración de urea plasmática. En el análisis multivariante solo permanecieron en el modelo la urea plasmática y el FGeCKD-EPI, obteniéndose esta ecuación (R2 ajustado=0,71; p<0,001):
FGeCG (mL/min)=20,08 (IC95%: 11,72 a 28,45)+[0,48 (IC95%: 0,39 a 0,57)×FGeCKD-EPI]–[0,08 (IC95%: −0,14 a −0,02)×Urea]
DiscusiónNuestros resultados muestran, como otros autores10, que ambas ecuaciones no son intercambiables en ancianos, y que utilizar una u otra tiene repercusiones clínicas. FGeCG infraestima el FG en ancianos con respecto a FGeCKD-EPI, hallazgo ya descrito9,11, con una pobre concordancia entre ambas fórmulas. FGeCG clasifica más pacientes en estadios avanzados. Existe evidencia que indica que CKD-EPI podría ser la ecuación más precisa, especialmente la versión con cistatina C12.
La Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)2 desaconseja usar FGeCG, al ser anterior a la estandarización de la creatinina, recomendando utilizar CKD-EPI para valoración, clasificación y seguimiento de la ERC. Para el ajuste de dosis, afirma que no hay suficiente evidencia sobre la superioridad de una fórmula sobre las demás13. Por ello, surgen controversias: La mayoría de los ensayos emplean FGeCG para establecer las recomendaciones posológicas, pero FGeCKD-EPI es la fórmula más utilizada por los laboratorios clínicos. Esta discordancia hace dudar sobre qué ecuación debería elegirse para el ajuste de dosis. Guerville et al.11 encontraron discrepancias de dosis en función del uso de FGeCG o FGeCKD-EPI en más del 30% de los pacientes, siendo los fármacos más afectados las benzodiacepinas, los anticoagulantes y los antibióticos. Pocos estudios han analizado este problema con los antibióticos. Algunos autores comparan el ajuste de dosis con CKD-EPI o CG en antibióticos nefrotóxicos como los aminoglucósidos14.
Nuestro trabajo es el primero en España en analizar las diferencias en la dosificación de antibióticos en ancianos en la práctica clínica. Recientemente, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios publicó una alerta sobre las quinolonas y sus efectos adversos15. Esta notificación aporta más relevancia a nuestro estudio, donde prácticamente uno de cada 3 pacientes tratados con levofloxacino estaría sobredosificado, al utilizar FGeCKD-EPI.
En la regresión lineal, la urea se asoció negativamente al FGeCG, al acumularse en sangre al disminuir el FG. No obstante, nuestra fórmula debe ser valorada con precaución. Solo podría considerarse como herramienta de apoyo en poblaciones similares y ante sospechas de discrepancia posológica y cuando no se pueda calcular el FGeCG, por ejemplo, por imposibilidad para medir el peso.
Este estudio presenta limitaciones. No hemos encontrado trabajos similares con los que compararnos. Nuestros resultados podrían no ser extrapolables a otros centros. Hemos utilizado las fórmulas para calcular el FGe en pacientes agudos con posible inestabilidad del FG, aunque solo deberían usarse en situación estable13, porque durante una hospitalización son la herramienta disponible para ajustar dosis. No hemos expresado el FGeCKD-EPI en mL/min (ajustando por superficie corporal/1,73m2) a pesar de ser lo recomendado para ajustar dosis2, es un cálculo no realizado en la clínica diaria.
ConclusionesLas ecuaciones para estimar el FG no son intercambiables en ancianos, dependen del objetivo: control de la función renal o ajustes posológicos. La fórmula CKD-EPI da una sobreestimación relativa del FG en ancianos. Si la utilizamos para ajustar los antibióticos, u otros fármacos de eliminación renal, podemos provocar un aumento de reacciones adversas. Con valores de FGe cercanos al límite de cambio de posología según las fichas técnicas deberíamos usar FGeCG o, si no disponemos del peso, aproximar su valor mediante herramientas similares a la que proponemos. Son necesarios más estudios que permitan alcanzar una mejor aproximación en la estimación del FG en ancianos.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
