El topiramato es un antiepiléptico clasificado como monosacárido sulfamato sustituido y se considera un fármaco seguro, con escasa toxicidad sistémica. Aprobado en EE.UU. en 1996 para el tratamiento de la epilepsia, actualmente se han ampliado sus indicaciones al tratamiento de la migraña refractaria, al trastorno limítrofe de personalidad y los trastornos bipolares. Es un fármaco bien tolerado, con escasos efectos adversos, de predominio al inicio del tratamiento y relacionados con el rápido escalonamiento de dosis. Los efectos secundarios más frecuentes son somnolencia, fatiga, pérdida de peso/anorexia, nerviosismo, cefaleas, astenia y alteraciones conductuales. La hepatotoxicidad es excepcional por lo que nos parece interesante comunicar un caso de colestasis disociada asociada a topiramato.
Describimos el caso de un varón de 70 años, sin hábitos tóxicos, hipertenso, diabético, con enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria y diagnosticado de polimialgia reumática 4 meses antes. En la entrevista clínica, constamos que desde hacía más de un año su tratamiento consistía en eprosartán/hidroclorotiazida, furosemida, doxazosina, glimepirida, metformina, sitagliptina, carbidopa/levodopa, primidona y parches de oxibutinina, al que se le había agregado topiramato (5 meses antes) y metilprednisolona (4 meses antes). Negaba consumo de otros fármacos. Ingresó en nuestro servicio para estudio de síndrome constitucional, con hiporexia y adelgazamiento de 10kg en los últimos meses, presentando deterioro del estado general progresivo y encamamiento en la última semana. La exploración física era normal, destacando en el examen neurológico bradicinesia, con imposibilidad para la deambulación, temblor postural bilateral leve y rigidez en «rueda dentada». Presentaba anemia normocítica y normocrómica (Hb 11,3g/dl), elevación de la proteína C reactiva (13,7; VN:<1mg/dl), colestasis disociada (aspartato aminotransferasa [AST]: 59 [VN: 13-40U/l], alanina aminotransferasa [ALT]: 39 [VN: 7-40U/l], gamma glutamil transpeptidasa [GGT]: 3.868 [VN: 0-73U/l], fosfatasa alcalina [FA]: 1031 [VN: 46-116U/l], bilirrubina total 0,72 [VN: 0,3-1,2mg/dl]) y aumento de fibrinógeno (601; VN: 276-471mg/dl). Los virus hepatotropos, serologías bacterianas, estudio autoinmune y determinación de marcadores metabólicos (ferritina, índice de saturación de transferrina, ceruloplasmina, cobre sérico y alfa-1 antitripsina) fueron normales. La colangiorresonancia hepática no mostró obstrucción de la vía biliar y se descartaron neoplasias sólidas, hematológicas y enfermedades granulomatosas. Recibió fluidoterapia y se suspendieron todos los fármacos, iniciando insulinización y prednisona con evolución clínica favorable, y mejoría progresiva de la colestasis. El paciente había iniciado 5 meses antes tratamiento con topiramato (50mg/día) como estabilizador del estado de ánimo, presentando desde entonces empeoramiento clínico progresivo y, 2 meses antes del ingreso, coincidiendo con el aumento de la dosis a 100mg/día se había detectado en la analítica de control un aumento aislado de la GGT (185U/l). Se consideró este fármaco como responsable probable del cuadro clínico de la hepatotoxicidad, dado que el período de latencia era compatible. Fueron descartadas otras causas de colestasis y hubo una rápida mejoría clínica y analítica, así como normalización de la función hepática 6 meses después de la retirada del mismo.
En los últimos años se han desarrollado varias escalas que permiten valorar la probabilidad de enfermedad hepática inducida por fármacos. La más usada y validada es la CIOMS/RUCAM1; que clasifica el diagnóstico como definitivo, probable, posible, poco probable y descartado, según el patrón de lesión hepática (hepatocelular o colestásica/mixta), criterios cronológicos, curso de la enfermedad, factores de riesgo, información disponible sobre hepatotoxicidad del medicamento, la exclusión de otras causas y la respuesta a la readministración del medicamento. Tras aplicar esta escala en nuestro paciente, la puntuación obtenida fue de 7 puntos (probable), ya que por razones éticas decidimos no reintroducir el fármaco (tabla 1).
Escala Council for the International Organization of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method para la evaluación de la causalidad fármaco/hepatitis tóxica
| Parámetro | Valor | Puntuación de nuestro paciente |
|---|---|---|
| Cronología | ||
| Relación temporal desde la ingesta hasta la aparición de la clínica | +1 → +2 | 1 (patrón colestásico/mixto: >90 días) |
| Desde la retirada del fármaco hasta la aparición) | +1 → 0 | |
| Curso de la reacción (normalización tras la retirada) | −2 → +3 | 2 (mejoría >50% en 180 días) |
| Otros factores | ||
| Edad | +1 → 0 | 1 (edad >50 años) |
| Alcohol | +1 → 0 | |
| Embarazo | +1 → 0 | |
| Medicación concomitante | −3 → 0 | |
| Otras causas no farmacológicas (hepatitis virales, autoinmunitarias, infecciones, enfermedades genéticas, tumores...) | −3 → +2 | 2 (descartada) |
| Existencia de casos descritos en la literatura | 0 → +2 | 1 (publicada; no etiquetada en el medicamento) |
| Respuesta frente a una nueva exposición | −2 → +3 | (no efectuada) |
Puntuación ≤0: muy improbable; 1-2: improbable; 3-6: posible; 6-8: probable; ≥8: muy probable.
El mecanismo implicado en la hepatotoxicidad por topiramato está relacionado con sus efectos en la inducción del CYP 3A4 o la inhibición del CYP 2C19, por lo que puede interferir con fármacos metabolizados por esta vía. La hepatotoxicidad clínicamente aparente es rara, presentando elevación de las transaminasas menos del 1% de los pacientes durante el tratamiento a largo plazo. Han sido comunicados varios casos de hepatotoxicidad en tratamiento concomitante con otros anticomiciales como carbamazepina2, valproato3,4, en asociación con fenobarbital, diazepam y baclofeno5 y en monoterapia6. En ficha técnica están descritas además, interacciones con otros fármacos, entre los que se encuentra la hidroclorotiazida, que aumenta la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC) del topiramato en un 27 y un 29%, respectivamente7. Nuestro paciente estaba tratado con hidroclorotiazida, lo que podría haber requerido el ajuste de dosis de topiramato, no obstante, al encontrarse polimedicado, no podemos descartar otras interacciones farmacológicas. Una vez excluidas de forma sistemática causas alternativas de daño hepático y presentando además una cronología compatible y una puntuación de probable en la escala de causalidad de CIOMS, atribuimos la colestasis disociada al topiramato.
A pesar de que el topiramato es un fármaco con muy baja probabilidad de provocar hepatotoxicidad, queremos alertar para vigilar clínicamente al paciente en las primeras semanas de tratamiento y evitar interacciones farmacológicas.
Esta reacción adversa fue notificada al Sistema Nacional de Farmacovigilancia.
