CEA, CA 19.9 y CA 195 en pacientes con carcinoma colorrectal. Análisis ROC

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CA 19&#46;9 y CA 195 en 906 pacientes con carcinoma colorrectal&#44; seguidos durante un intervalo de cinco a&#241;os&#46; Adem&#225;s de calcular sensibilidad y especificidad a los l&#237;mites de normalidad habituales&#44; se ha realizado el an&#225;lisis de los resultados mediante curvas ROC&#46; Tambi&#233;n se han obtenido los valores de sensibilidad a especificidades fijas del 90 y 95&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de &#225;reas bajo la curva &#40;CEA&#58; 0&#44;887&#59; CA 19&#46;9&#58; 0&#44;802&#59; CA 195&#58; 0&#44;791&#41; y sensibilidad y especificidad a los distintos l&#237;mites de normalidad utilizados demuestran el mejor comportamiento de la determinaci&#243;n de CEA respecto de CA 19&#46;9 y CA 195&#44; marcadores que muestran unos resultados similares entre s&#237;&#46; CEA permanece como marcador de elecci&#243;n en la monitorizaci&#243;n de pacientes con carcinoma colorrectal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PALABRAS CLAVE&#58; CEA&#46; CA 19&#46;9&#46; CA 195&#46; Carcinoma colorrectal&#46; Curvas ROC&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CEA&#44; CA 19&#46;9 AND CA 195 IN PATIENTS WITH COLORECTAL CARCINOMA&#46; ROC ANALYSIS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Summary&#46;--</span>The aim of this study was to assess the utility of determining serum levels of the CEA&#44; CA 19&#46;9 and CA 195 tumor markers in 906 patients with colorectal carcinoma for a 5-year follow-up period&#46; In addition to calculating sensitivity and specificity for the common normal limits&#44; the results were analyzed with RO curves&#46; Sensitivity values for 90&#37; and 95&#37; specificity were also obtained&#46; The results of the areas under the curve &#40;CEA&#58; 0&#46;887&#59; CA 19&#46;9&#58; 0&#46;802&#59; CA 195&#58; 0&#46;971&#41; and sensitivities and specificities at different normality limits showed better behavior for CEA with respect to CA 19&#46;9 and CA 195&#44; the last two presenting similar results&#46; CEA continues to be the best tumor marker to monitor patients with colorectal carcinoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">KEY WORDS&#58; CEA&#46; CA 19&#46;9&#46; CA 195&#46; Colorectal carcinoma&#46; ROC curves&#46;</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCION</span></p><p class="elsevierStylePara">Las neoplasias del aparato digestivo constituyen un importante grupo de patolog&#237;as en el mundo occidental&#44; ocupando el segundo lugar en cuanto a mortalidad relacionada con el c&#225;ncer&#44; superadas &#250;nicamente por los tumores del tracto respiratorio<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; De este grupo&#44; los carcinomas colorrectales contin&#250;an siendo la entidad m&#225;s prevalente<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El carcinoma colorrectal es la neoplasia m&#225;s frecuentemente diagnosticada en un servicio de Cirug&#237;a&#44; representando la tercera causa de muerte por c&#225;ncer&#46; En nuestro medio la incidencia se sit&#250;a entre el 12 y 23 por cada 100&#46;000 habitantes&#44; con importante variaciones geogr&#225;ficas<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una gran variedad de enzimas&#44; hormonas&#44; prote&#237;nas plasm&#225;ticas&#44; productos de la degradaci&#243;n proteica se han usado como marcadores en el manejo de las neoplasias gastrointestinales<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46; Entre ellos destaca&#44; sin duda&#44; el ant&#237;geno carcinoembrionario &#40;CEA&#41;&#44; descrito en 1965 por Gold y Freedman como un ant&#237;geno sensible y espec&#237;fico en el carcinoma colorrectal&#46; Pero estudios posteriores han puesto de manifiesto elevaciones en m&#250;ltiples situaciones en ausencia de neoplasia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ant&#237;geno carbohidratado 19&#46;9 &#40;CA 19&#46;9&#41;&#44; relacionado con el grupo sangu&#237;neo Lewis&#44; fue descrito en 1979 por Koprowski y cols&#46; a partir de un cultivo celular de la l&#237;nea SW1116 procedente de carcinoma de colon&#44; con la que inmunizaron a ratones Balb&#47;C<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Se ha encontrado en el tracto gastrointestinal de fetos y neonatos&#44; en &#171;c&#233;lulas globet&#187; y en las c&#233;lulas que revisten los canal&#237;culos biliares y pancre&#225;ticos&#46; Del Villano y cols&#46; describieron el ensayo para la determinaci&#243;n de la concentraci&#243;n s&#233;rica del CA 19&#46;9 con elevada sensibilidad en pacientes con adenocarcinoma gastrointestinal&#44; especialmente pancre&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; A pesar de que la sensibilidad en carcinoma colorrectal es m&#225;s baja que la que proporciona la determinaci&#243;n de CEA&#44; m&#250;ltiples estudios han apoyado su utilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ant&#237;geno carbohidratado 195 &#40;CA 195&#41; se obtuvo a partir de la fusi&#243;n de c&#233;lulas de un mieloma murino con esplenocitos procedentes de rat&#243;n e inmunizados con membranas purificadas de c&#233;lulas neopl&#225;sicas procedentes de colon humano<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Bray y cols&#46; lo describen como un anticuerpo monoclonal tipo IgM que se une a los grupos sangu&#237;neos Lewis<span class="elsevierStyleSup">a</span>&#44; independientemente de su estado de sialilaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46; La mol&#233;cula de CA 195 presenta m&#250;ltiples ep&#237;topos para el anticuerpo CC3C195&#44; lo que facilita la utilizaci&#243;n del mismo anticuerpo para la fase estacionaria del ensayo &#40;unido al tubo&#41; y para la captura del ant&#237;geno<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de nuestro estudio es valorar el comportamiento de cada marcador s&#233;rico en el seguimiento de un grupo amplio de pacientes con carcinoma colorrectal&#44; durante un intervalo de cinco a&#241;os&#46; Cl&#225;sicamente&#44; la exactitud de una prueba diagn&#243;stica se ha evaluado en funci&#243;n de dos caracter&#237;sticas&#58; sensibilidad y especificidad<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Sin embargo&#44; &#233;stas var&#237;an en funci&#243;n del criterio elegido como punto de corte entre la poblaci&#243;n sana y la enferma&#46; Una forma m&#225;s global de conocer la calidad de la prueba en el espectro completo de puntos de corte es mediante el uso de curvas ROC &#40;&#171;receiver operating characteristics&#187;&#44; caracter&#237;sticas operativas o curvas de rendimiento diagn&#243;stico&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">En el intervalo comprendido entre marzo de 1990 y diciembre de 1995 hemos estudiado 906 pacientes con diagn&#243;stico de carcinoma colorrectal&#46; De ellos 492 eran varones y 414 mujeres&#46; La mayor incidencia se ha observado en la s&#233;ptima y octava d&#233;cada&#44; con un rango de edad comprendido entre 23 y 90 a&#241;os&#46; La distribuci&#243;n por edades y sexos se muestra en la figura 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v18n4-13006327fig01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;<span class="elsevierStyleItalic">--Distribuci&#243;n por edades y sexo de los pacientes incluidos</span><span class="elsevierStyleItalic">en el estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la localizaci&#243;n de la neoplasia&#44; 497 pacientes tuvieron neoplasia col&#243;nica y 409 carcinoma rectal&#46; Histol&#243;gicamente&#44; el diagn&#243;stico m&#225;s frecuente fue el adenocarcinoma con grado moderado de diferenciaci&#243;n &#40;45&#37;&#41;&#46; En conjunto&#44; el 93&#37; de los casos fueron adenocarcinomas&#46; &#40;Indiferenciado&#58; 3&#44;6&#37;&#59; moderadamente diferenciado 45&#44;0&#37;&#59; bien diferenciado&#58; 34&#44;4&#37;&#59; poco diferenciado 13&#44;7&#37;&#41;&#46; Otras histolog&#237;as han sido carcinoma mucinoso &#40;1&#44;2&#37;&#41;&#44; carcinoma indiferenciado &#40;0&#44;2&#37;&#41;&#44; carcinoma de c&#233;lulas en anillo &#40;0&#44;2&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para la valoraci&#243;n de la situaci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes se han empleado las exploraciones f&#237;sicas y complementarias estimadas por el cl&#237;nico&#44; coincidentes en la fecha de determinaci&#243;n s&#233;rica&#46; Del total de pacientes&#44; 480 se mantuvieron sin evidencia de enfermedad durante el estudio&#44; mientras que 426 presentaron enfermedad activa&#46; De estos &#250;ltimos&#44; el 65&#44;36&#37; tuvieron enfermedad metast&#225;sica&#44; predominando el h&#237;gado como lugar de asiento de las mismas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las determinaciones s&#233;ricas de los marcadores se han realizado utilizando kits comerciales de t&#233;cnicas inmunorradiom&#233;tricas&#58; CEA &#40;Cis&#41;&#44; CA 19&#46;9 &#40;Cis&#41; y CA 195 &#40;Hybritech&#41;&#46; Las concentraciones de cada marcador se expresan en ng&#47;ml &#40;CEA&#41; y U&#47;ml &#40;CA 19&#46;9 y CA 195&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La gesti&#243;n de las historias cl&#237;nicas&#44; el almacenamiento de los resultados anal&#237;ticos y la posterior generaci&#243;n de resultados se realiz&#243; utilizando un software de desarrollo propio&#44; SIEMAT&#46; Esta herramienta inform&#225;tica nos permite generar y mantener con facilidad una base de datos de pacientes&#44; pudiendo incluir los resultados de sucesivas determinaciones&#44; pudiendo presentar gr&#225;ficamente la evoluci&#243;n&#46; Con los datos obtenidos&#44; mediante el mencionado programa&#44; se han generado las curvas ROC&#44; calculando el &#225;rea bajo la curva &#40;por m&#233;todo trapezoidal&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han calculado las sensibilidades y especificidades que proporcionan cada uno de los l&#237;mites de normalidad establecidos&#44; as&#237; como las sensibilidades que&#44; para cada marcador&#44; resultan al establecer como premisa una especificidad determinada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Las curvas ROC obtenidas por cada uno de los marcadores tumorales se muestran en la figura 2&#46; las &#225;reas bajo las curvas obtenidas han sido CEA 0&#44;887&#59; CA 19&#46;9&#58; 0&#44;802&#59; CA 195&#58; 0&#44;791&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="125v18n4-13006327fig02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;<span class="elsevierStyleItalic">--Curvas ROC y &#225;reas bajo la curva para CEA&#44; CA 19&#46;9 y</span><span class="elsevierStyleItalic">CA 195 en pacientes con carcinoma colorrectal&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Al aplicar los l&#237;mites de normalidad habitualmente empleados en nuestro laboratorio &#40;CEA&#58; 5 ng&#47;ml&#59; CA 19&#46;9&#58; 37 U&#47;ml&#59; CA 195&#58; 12 U&#47;ml&#41; se obtuvieron los valores de sensibilidad &#40;S&#41; y especificidad &#40;E&#41; siguientes&#58; CEA &#40;S&#58; 79&#44;9&#37;&#59; E&#58; 88&#44;2&#37;&#41;&#59; CA 19&#46;9 &#40;S&#58; 59&#44;9&#37;&#59; E&#58; 93&#44;0&#37;&#41; y CA 195 &#40;S&#58; 63&#44;7&#37;&#59; E&#58; 89&#44;3&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dado que los par&#225;metros de eficiencia diagn&#243;stica&#44; sensibilidad y especificidad&#44; no resultan comparables directamente&#44; se calcularon las sensibilidades que se obten&#237;an para cada marcador cuando se establec&#237;a como premisa una especificidad determinada&#44; as&#237; como los l&#237;mites superiores de normalidad que proporcionaban el valor requerido de especificidad&#46; En nuestro estudio hemos realizado estas comparaciones a especificidades del 90 y 95&#37;&#46; Los resultados de sensibilidad&#44; para una especificidad del 90&#37; han sido&#58; CEA&#58; 78&#44;2&#37;&#59; CA 19&#46;9&#58; 63&#44;1&#37;&#59; CA 195&#58; 63&#44;0&#37;&#46; Al aplicar los l&#237;mites de normalidad precisos para obtener una especificidad del 95&#37;&#44; las sensibilidades obtenidas han sido&#58; CEA 71&#44;2&#37;&#59; CA 19&#46;9&#58; 57&#44;5&#37;&#59; CA 195&#58; 55&#44;3&#37;&#46; En la tabla I se resumen estos resultados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><table><tr><td colspan="8"><span class="elsevierStyleBold">Tabla I</span></td></tr><tr><td colspan="8">RESULTADOS DE SENSIBILIDAD &#40;S&#41; Y ESPECIFICIDAD &#40;E&#41; A LIMITES DE NORMALIDAD HABITUALES EN NUESTRO LABORATORIO Y SENSIBILIDADES A ESPECIFICIDADES DEL 90 Y 95&#37;</td></tr><tr><td colspan="8"><hr></hr></td></tr><tr align="CENTER"><td></td><td colspan="3"><span class="elsevierStyleItalic">L&#237;mites de normalidad habituales</span></td><td colspan="2"><span class="elsevierStyleItalic">Especificidad 90&#37;</span></td><td colspan="2"><span class="elsevierStyleItalic">Especificidad 95&#37;</span></td></tr><tr><td colspan="8"><hr></hr></td></tr><tr align="CENTER"><td></td><td><span class="elsevierStyleItalic">LSN</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">S</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">E</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">LSN</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">S</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">LSN</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">S</span></td></tr><tr align="CENTER"><td>CEA</td><td>5 ng&#47;ml</td><td>79&#44;9&#37;</td><td>88&#44;2&#37;</td><td>5&#44;5 ng&#47;ml</td><td>78&#44;2&#37;</td><td>8&#44;5 ng&#47;ml</td><td>71&#44;2&#37;</td></tr><tr align="CENTER"><td>CA 19&#46;9</td><td>37 U&#47;ml</td><td>59&#44;9&#37;</td><td>93&#44;0&#37;</td><td>31 U&#47;ml</td><td>63&#44;1&#37;</td><td>43 U&#47;ml</td><td>57&#44;5&#37;</td></tr><tr align="CENTER"><td>CA 195</td><td>12 U&#47;ml</td><td>63&#44;7&#37;</td><td>89&#44;3&#37;</td><td>12&#44;4 U&#47;ml</td><td>63&#44;0&#37;</td><td>20 U&#47;ml</td><td>55&#44;3&#37;</td></tr><tr><td colspan="8"><hr></hr></td></tr><tr><td colspan="8">LSN&#58; l&#237;mite superior de normalidad&#46;</td></tr><tr><td colspan="8"><hr></hr></td></tr></table><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSION</span></p><p class="elsevierStylePara">La patolog&#237;a neopl&#225;sica del aparato digestivo&#44; en especial el carcinoma colorrectal&#44; ocupa un lugar importante en la prevalencia de enfermedades malignas en la poblaci&#243;n general&#46; Los avances en cuanto a pron&#243;stico y supervivencia se apoyan en una mejor&#237;a significativa de las t&#233;cnicas diagn&#243;sticas&#44; lo que permite una actuaci&#243;n m&#225;s precoz&#44; tanto en patolog&#237;a primaria como en las recurrencias&#44; as&#237; como una mayor efectividad en la terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las neoplasias colorrectales han sido objeto de estudio intensivo mediante marcadores tumorales&#44; entre los que la determinaci&#243;n de CEA ha ocupado un lugar predominante&#44; tanto por ser el primero descrito como por la multitud de ensayos realizados&#44; de manera que cualquier nuevo marcador debe medir su eficacia frente al ant&#237;geno carcinoembrionario&#46; En el momento actual&#44; pese al desarrollo de numerosas t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular&#44; las determinaciones s&#233;ricas de marcadores tumorales siguen teniendo una importante presencia en la valoraci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes afectos de este grupo de neoplasias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro estudio&#44; la determinaci&#243;n s&#233;rica de CEA es la que presenta los mejores resultados de sensibilidad al aplicar los l&#237;mites de normalidad habituales en nuestro laboratorio&#46; Con este valor de &#171;cut off&#187;&#44; la determinaci&#243;n de CEA alcanza casi el 80&#37; de sensibilidad con una especificidad del 88&#37;&#46; Estos resultados son claramente inferiores a los descritos inicialmente por Gold y Freedman&#44; aunque en la serie de pacientes de estos autores la mayor&#237;a ten&#237;an enfermedad avanzada<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Resultados similares a los de nuestro grupo los han obtenido Destman y cols&#46; &#40;S&#58; 62&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; Fucini y cols&#46; &#40;S&#58; 90&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">18</span> y Lamerz &#40;S&#58; 71&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En una revisi&#243;n amplia de la literatura encontramos valores de sensibilidad que oscilan entre el 31&#37; y 90&#37; &#40;tabla II&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><table><tr><td colspan="5"><span class="elsevierStyleBold">Tabla II</span></td></tr><tr><td colspan="5">RESULTADOS EN LA LITERATURA PARA LA DETERMINACION DE CEA EN PACIENTES CON CARCINOMA COLORRECTAL</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr align="RIGHT"><td><span class="elsevierStyleItalic">Autor y a&#241;o</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">N&#250;mero pacientes</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">L&#237;mite de normalidad</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Sensibilidad</span></td><td><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Observaciones</span></p></td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr align="RIGHT"><td>Beatty &#40;1979&#41;</td><td>151</td><td>5 ng&#47;ml</td><td>65&#37;</td></tr><tr><td></td><td></td><td>10 ng&#47;ml</td><td>48&#37;</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Steele &#40;1982&#41;</td><td>223</td><td>5 ng&#47;ml</td><td>38&#44;5&#37;</td><td>Pacientes con ca&#46; col&#243;nico</td></tr><tr align="RIGHT"><td></td><td>93</td><td>5 ng&#47;ml</td><td>34&#44;4&#37;</td><td>Pacientes con ca&#46; rectal</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Gupta &#40;1984&#41;</td><td>281</td><td>5 ng&#47;ml</td><td>31&#44;3&#37;</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Lewi &#40;1984&#41;</td><td>313</td><td>5 ng&#47;ml</td><td>16-48&#37;</td><td>Variaciones en estadios</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Von Kleist &#40;1986&#41;</td><td>115</td><td>3 ng&#47;ml</td><td>50&#44;4&#37;</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Sakamoto &#40;1986&#41;</td><td>19</td><td>12&#44;5 ng&#47;ml</td><td>68&#37;</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Moertel &#40;1986&#41;</td><td>319</td><td>2&#44;5 ng&#47;ml</td><td>19-81&#37;</td><td>Var&#237;an seg&#250;n estadios y resecabilidad</td></tr><tr align="RIGHT"><td></td><td></td><td>5 ng&#47;ml</td><td>5-72&#37;</td><td>Var&#237;an seg&#250;n estadios y resecabilidad</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Denstman &#40;1986&#41;</td><td>214</td><td>6 ng&#47;ml</td><td>62&#37;</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Fletcher &#40;1986&#41;</td><td>203</td><td>2&#44;5 ng&#47;ml</td><td>36-83&#37;</td><td>Pacientes en estadio A-D</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Fucini &#40;1987&#41;</td><td>52</td><td>20 ng&#47;ml</td><td>90&#37;</td><td>Pacientes con enfermedad avanzada</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Lamerz &#40;1990&#41;</td><td></td><td>2&#44;5 ng&#47;ml</td><td>71&#37;</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Kornek &#40;1991&#41;</td><td>72</td><td>5 ng&#47;ml</td><td>54&#37;</td></tr><tr align="RIGHT"><td>V&#46; der Schouw &#40;1992&#41;</td><td>198</td><td></td><td>39&#37;</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Ward &#40;1993&#41;</td><td>33</td><td>5 ng&#47;ml</td><td>85&#37;</td><td>Pacientes con enfermedad avanzada</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Tsavaris &#40;1993&#41;</td><td>111</td><td>5 ng&#47;ml</td><td>82&#37;</td><td>Pacientes con enfermedad avanzada</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Ohlsson &#40;1994&#41;</td><td>107</td><td>5 ng&#47;ml</td><td>59&#37;</td><td>Elevada especificidad &#40;97&#37;&#41;</td></tr><tr align="RIGHT"><td>D&#237;ez &#40;1994&#41;</td><td>150</td><td>5 ng&#47;ml</td><td>55&#44;3&#37;</td></tr><tr align="RIGHT"><td colspan="5"><hr></hr></td></tr></table><p class="elsevierStylePara">Los resultados obtenidos para la determinaci&#243;n de CA 19&#46;9 son similares a los obtenidos por los grupos de Tsavaris y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span> y Kornek y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">13</span> &#40;sensibilidades del 64&#37; y 65&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; Valores de sensibilidad sensiblemente inferiores a los de nuestro estudio se recogen en varias series en la literatura &#40;tabla III&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><table><tr><td colspan="5"><span class="elsevierStyleBold">Tabla III</span></td></tr><tr><td colspan="5">RESULTADOS EN LA LITERATURA PARA LA DETERMINACION DE CA 19&#46;9 EN PACIENTES CON CARCINOMA COLORRECTAL</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr><td><span class="elsevierStyleItalic">Autor y a&#241;o</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">N&#250;mero pacientes</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">L&#237;mite de normalidad</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Sensibilidad</span></td><td><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Observaciones</span></p></td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr><td>Del Villano &#40;1983&#41;</td><td>164</td><td>37 U&#47;ml</td><td>46&#37;</td><td>Pacientes con enfermedad avanzada</td></tr><tr><td>Gupta &#40;1984&#41;</td><td>281</td><td>20 U&#47;ml</td><td>19&#44;6&#37;</td></tr><tr><td>Sakamoto &#40;1986&#41;</td><td>19</td><td>37 U&#47;ml</td><td>47&#37;</td></tr><tr><td>Von Kleist &#40;1986&#41;</td><td>115</td><td>37 U&#47;ml</td><td>21&#44;7&#37;</td></tr><tr><td>Fucini &#40;1987&#41;</td><td>52</td><td>25 U&#47;ml</td><td>20&#37;</td><td>Pacientes con enfermedad avanzada</td></tr><tr><td>Bhargava &#40;1988&#41;</td><td>69</td><td>37 U&#47;ml</td><td>45&#37;</td></tr><tr><td>Bhargava &#40;1989&#41;</td><td>149</td><td>37 U&#47;ml</td><td>35&#44;6-63&#44;3&#37;</td><td>M&#225;s elevada en met&#225;stasis</td></tr><tr><td>Piantino &#40;1991&#41;</td><td>140</td><td>37 U&#47;ml</td><td>6-53&#37;</td><td>En estadios B y D</td></tr><tr><td>Kornek &#40;1991&#41;</td><td>72</td><td>37 U&#47;ml</td><td>65&#37;</td><td>Alta tasa de elevaciones</td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td></td><td>en patolog&#237;a benigna &#40;58&#37;&#41;</td></tr><tr><td>V&#46; der Schouw &#40;1992&#41;</td><td>198</td><td></td><td>28&#37;</td><td>Al 95&#37; de especificidad</td></tr><tr><td>Tsavaris &#40;1993&#41;</td><td>111</td><td>30 U&#47;ml</td><td>64&#37;</td><td>Todos metast&#225;sicos</td></tr><tr><td>D&#237;ez &#40;1994&#41;</td><td>150</td><td>37 U&#47;ml</td><td>46&#37;</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr></table><p class="elsevierStylePara">El valor de la determinaci&#243;n de CA 195&#44; atendiendo a nuestros resultados&#44; es similar al de CA 19&#46;9&#46; En diversos estudios se ha obtenido sensibilidades distintas&#44; que se sit&#250;an en un amplio rango desde el 32&#44;2&#37; hasta el 79&#44;4&#37;&#44; aunque hay que considerar que los valores utilizados como l&#237;mites de normalidad variaron de unas series a otras&#44; as&#237; como los grupos de pacientes &#40;tabla IV&#41;&#46; Valores pr&#243;ximos a los obtenidos por nuestro grupo los han obtenido Manimekalai y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; Bhargava y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span> y Little y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><table><tr><td colspan="5"><span class="elsevierStyleBold">Tabla IV</span></td></tr><tr><td colspan="5">RESULTADOS EN LA LITERATURA PARA LA DETERMINACION DE CA 195 EN PACIENTES CON CARCINOMA COLORRECTAL</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr><td><span class="elsevierStyleItalic">Autor y a&#241;o</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">N&#250;mero pacientes</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">L&#237;mite denormalidad</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Sensibilidad</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Observaciones</span></td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr align="RIGHT"><td>Sundaram &#40;1987&#41;</td><td>34</td><td>7 U&#47;ml</td><td>71&#37;</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Little &#40;1988&#41;</td><td>85</td><td>10 U&#47;ml</td><td>25-58&#37;</td><td>Sensibilidad en estadios </td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td></td><td>A &#43; B y C &#43; D</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Gupta &#40;1988&#41;</td><td>80</td><td>15 U&#47;ml</td><td>20-56&#37;</td><td>Sensibilidad en estadio B y D</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Bhargava &#40;1988&#41;</td><td>69</td><td>10 U&#47;ml</td><td>64&#37;</td><td>Pacientes con enfermedad activa</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Manimekalai &#40;1988&#41;</td><td>52</td><td>10 U&#47;ml</td><td>54-93&#37;</td><td>En estudio global y estadio D</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Bhargava &#40;1989&#41;</td><td>149</td><td>10 U&#47;ml</td><td>48-82&#44;3&#37;</td><td>M&#225;s elevada en pacientes con</td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td></td><td>met&#225;stasis &#40;n&#58; 64&#41;</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Onetto &#40;1990&#41;</td><td></td><td>20 U&#47;ml</td><td>32&#44;2&#37;</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Madeddu &#40;1990&#41;</td><td>61</td><td>10 U&#47;ml</td><td>70&#37;</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Ruggeri &#40;1991&#41;</td><td>135</td><td>8&#44;8 U&#47;ml</td><td>28&#44;5-54&#44;4&#37;</td><td>El valor m&#225;s elevado en estadio C</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Kornek &#40;1991&#41;</td><td>72</td><td>10 U&#47;ml</td><td>70&#44;8&#37;</td></tr><tr><td>V&#46; der Schouw &#40;1992&#41;</td><td>198</td><td></td><td>34&#37;</td><td>Ajuste a especificidad del 95&#37;</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Ward &#40;1993&#41;</td><td>33</td><td>12 U&#47;ml</td><td>78&#37;</td><td>Pacientes con enfermedad avanzada</td></tr><tr align="RIGHT"><td>Verdi &#40;1993&#41;</td><td>38</td><td>8&#44;3 U&#47;ml</td><td>79&#44;4</td><td>La mayor&#237;a de pacientes en estadios avanzados</td></tr><tr><td>Kornek &#40;1995&#41;</td><td>37</td><td>10 U&#47;ml</td><td>68&#37;</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr></table><p class="elsevierStylePara">Cuando analizamos los valores de sensibilidad a especificidades determinadas del 90 y 95&#37; &#40;tabla I&#41;&#44; observamos la superioridad de la determinaci&#243;n de CEA&#44; manteniendo CA 19&#46;9 y CA 195 valores muy similares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las curvas ROC &#40;Fig&#46; 1&#41; nos presentan de manera visual el conjunto de resultados expuestos&#46; La morfolog&#237;a de la curva para la determinaci&#243;n de CEA nos traduce el mejor comportamiento de este marcador frente al CA 19&#46;9 y CA 195&#44; que muestran un trazado casi superpuesto&#46; La curva de CEA se acerca al &#225;ngulo superior izquierdo&#44; manteniendo sensibilidades superiors al 80&#37; incluso con especificidades elevadas&#46; La valoraci&#243;n del &#225;rea bajo la curva corrobora el an&#225;lisis descriptivo de las curvas&#46; Van de Schouw y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">24</span> obtienen resultados ligeramente inferiores en los valores del &#225;rea bajo la curva&#44; pero con marcada similitud en cuanto a la morfolog&#237;a de las mismas&#44; y sobre todo&#44; con los mismos valores para CA 19&#46;9 y CA 195&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilidad real de la monitorizaci&#243;n de los pacientes mediante determinaciones s&#233;ricas de marcadores tumorales est&#225; en controversia&#46; Algunos grupos cuestionan el valor de monitorizar con marcadores tumorales apoyados en que esta pr&#225;ctica no demuestra una mejor&#237;a en la supervivencia&#46; La causa parece residir en que a pesar de realizar cirug&#237;a&#44; la mayor&#237;a de situaciones que elevan marcadores&#44; especialmente el CEA&#44; se corresponden con enfermedad no tratable quir&#250;rgicamente<span class="elsevierStyleSup">25-27</span>&#46; A pesar de esto&#44; en tanto no se desarrollen nuevos tests no invasivos en el seguimiento de los pacientes&#44; la determinaci&#243;n s&#233;rica de marcadores tumorales&#44; especialmente de la asociaci&#243;n de CEA a CA 19&#46;9 o CA 195&#44; permanece como una herramienta &#250;til para seleccionar aquellos pacientes que podr&#237;an beneficiarse de la cirug&#237;a<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; en los pacientes con carcinoma colorrectal la determinaci&#243;n de CEA muestra una clara superioridad respecto de CA 19&#46;9 y CA 195&#44; que tienen un comportamiento similar&#46; En el seguimiento de los pacientes es donde la utilidad cl&#237;nica del CEA&#44; aisladamente o en asociaci&#243;n con CA 19&#46;9 o CA 195&#44; es evidente&#44; permitiendo la detecci&#243;n de alrededor del 80&#37; de recurrencias&#44; manteniendo una especificidad del orden del 90&#37;<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; CEA se sit&#250;a como el marcador de elecci&#243;n en la monitorizaci&#243;n de pacientes con carcinoma colorrectal&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIBLIOGRAFIA</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46;Thomas RM&#44; Sobin LH&#46; Gastrointestinal cancer&#46; Cancer 1995&#59;75&#58;154-70&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;Ernstoff MS&#46; Advances in the management of gastrointestinal malignancies&#46; Semin Oncol 1991&#59;18&#58;1-16&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Instituto Nacional de Estad&#237;stica&#46; Estad&#237;sticas del movimiento natural de la poblaci&#243;n&#46; Defunciones seg&#250;n la causa de muerte 1992&#46; Madrid&#44; INE 1995&#58;6-200&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Cerd&#225;n FJ&#44; Balsa T&#44; D&#237;ez M&#44; Mart&#237;nez S&#44; Torres-Melero J&#44; Balibrea JL&#46; Cancer colorrectal&#58; &#191;Ha mejorado su diagn&#243;stico en la &#250;ltima d&#233;cada&#63; Rev Esp Enf Digest 1996&#59;88&#58;26-8&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Gonz&#225;lez F&#44; Lled&#243; S&#46; Carcinoma colorrectal&#46; Encuesta nacional de los a&#241;os 1987-92&#46; Cir Esp 1994&#59;55&#58;423-9&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46;Go V&#44; Zamcheck N&#46; The role of tumor markers in the management of colorectal cancer&#46; Cancer 1982&#59;50&#58;2618-23&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46;Jessup JM&#44; Lavin PT&#44; Andrews CW&#44; Loda M&#44; Mercurio A&#44; Minsky BD y cols&#46; Sucrase-isomaltase is an independent prognostic marker for colorectal carcinoma&#46; Dis Colon Rectum 1995&#59;38&#58;1257-64&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46;Koprowski JL&#44; Steplewski Z&#44; Mitchel K&#44; Herlyn D&#44; Forher P&#46; Colorectal carcinoma antigen detected by hybridoma antiboides&#46; Somatic Cell Genet 1979&#59;5&#58;957-71&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46;Del Villano BC&#44; Brennan S&#44; Brock P&#44; Bucjer C&#44; Liu V&#44; McClure M y cols&#46; Radioimmunometric assay for a monoclonal antibody-defined tumor marker&#44; CA 19-9&#46; Clin Chem 1983&#59;29&#58;549-52&#46;</p><p class="elsevierStylePara">10&#46;Bray KR&#44; Gaur PK&#44; Stone MR y cols&#46; A monoclonal antibody that detects a tumor associated antigen in the sera of patients with colon cancer&#46; Fed Proc 1987&#59;46&#58;1059&#46;</p><p class="elsevierStylePara">11&#46;Koda J&#44; Graven L&#44; Kress B&#46; Characterization of the colon carcinoma associated CA 195&#46; Fed proc 1987&#59;45&#58;1058&#46;</p><p class="elsevierStylePara">12&#46;Fukuta S&#44; Magnani JL&#44; Gaur PK&#44; Ginsburg V&#46; Monoclonal antibody CC3C195&#44; wich detects cancer-associated antigern in serum&#44; binds to the human Le a blood group antigen and to its sialylated derivative&#46; Arch Biochem Biophys 1987&#59;255&#58;214-6&#46;</p><p class="elsevierStylePara">13&#46;Kornek G&#44; Depisch D&#44; Temsch EM&#44; Scheithauer W&#46; Comparative analysis of cancer-associated antigen CA 195&#44; Ca 19-9 and carcinoembryonic antigen in diagnosis&#44; follow-up and monitoring of response to chemotherapy in patients with gastrointestinal cancer&#46; J Cancer Res Clin Oncol 1991&#59;117&#58;493-6&#46;</p><p class="elsevierStylePara">14&#46; Jenicek M&#44; Cleroux R&#46; Epidemiolog&#237;a&#46; Principios&#46; T&#233;cnica&#46; Aplicaciones&#46; Barcelona&#58; Salvat Ed&#59; 1987&#46;</p><p class="elsevierStylePara">15&#46; Burgue&#241;o MJ&#44; Garc&#237;a Bastos JL&#44; Gonz&#225;lez-Buitrago JM&#46; Las curvas ROC en la evaluaci&#243;n de las pruebas diagn&#243;sticas&#46; Med Clin &#40;Barc&#41; 1995&#59;104&#58;661-670&#46;</p><p class="elsevierStylePara">16&#46;Gold P&#44; Freedman SO&#46; Demostration of tumor specific antigen in human colonic carcinomata bay immunologic tolerance and absorption techniques&#46; J Exp Med 1965&#59;121&#58;439-41&#46;</p><p class="elsevierStylePara">17&#46;Denstman F&#44; Rosen L&#44; Khobchandari I&#44; Sheets J&#44; Stasik JJ&#44; Riether RD&#46; Comparing predictive decision roles in postorperative CEA monitoring&#46; Cancer 1986&#59;58&#58;2089-95&#46;</p><p class="elsevierStylePara">18&#46;Fucini C&#44; Tommasi S&#44; Rosis S&#46; Follow-up of colorectal cancer resected for cure&#58; an experience with CEA&#44; TPA&#44; CA 19&#46;9 analysis and second look surgery&#46; Dis Colon Rectum 1987&#59;30&#58;273-7&#46;</p><p class="elsevierStylePara">19&#46;Lamerz R&#46; CEA in clinical practice&#46; J Nucl Med Allied Sci 1990&#59;34&#58;41-8&#46;</p><p class="elsevierStylePara">20&#46;Tsavaris N&#44; Vonorta K&#44; Tsoutsos H&#44; Kozatsani-Halividi D&#44; Mylonakis N&#44; Papagrigoriou D y cols&#46; Carcinoembryonic antigen &#40;CEA&#41;&#44; &#42;-fetoprotein&#44; CA 19-9 and CA 125 in advanced colorectal cancer &#40;ACC&#41;&#46; Int J Biol Markers 1993&#59;8&#58;88-93&#46;</p><p class="elsevierStylePara">21&#46;Manimekalai S&#44; Unni S&#44; Sundaram GS&#44; Sharma S&#44; Godstern JP&#46; Tumor markers for colorctal cancer&#46; AACC 40<span class="elsevierStyleSup">th</span> National Meeting&#46; Clin Chem 1988&#59;34&#58;1290&#46;</p><p class="elsevierStylePara">22&#46;Bhargava AK&#44; Petrelli N&#44; Karna A&#44; Parshall PL&#44; Fitzpatrick JE&#44; Douglas M y cols&#46; Serum levels of cancer-associated antigen CA-195 in gastrointestinal cancers and its comparison with CA 19-9&#46; J Clin Lab Analysis 1989&#59;3&#58;370-7&#46;</p><p class="elsevierStylePara">23&#46;Little E&#44; Suchaki KM&#44; Gaur PK&#46; Correlation of CA 195 levels to disease status in post-surgical serial serum samples from colon cancer patients&#46; AACC 40<span class="elsevierStyleSup">th</span> National Meeting&#46; Clin Chem 1988&#59;34&#58;698&#46;</p><p class="elsevierStylePara">24&#46;Van der Schouw YT&#44; Verbeek AL&#44; Wobbes T&#44; Segers MF&#44; Thomas C&#46; Comparison of four serum tumour markers in the diagnosis of colorectal carcinoma&#46; Br J Cancer 1992&#59;66&#58;142-54&#46;</p><p class="elsevierStylePara">25&#46;Ohlsson B&#44; Brelund V&#44; Ekberg H&#44; Graffner H&#44; Tranberg K&#46; Follow-up after curative surgery for colorectal carcinoma&#46; Randomized comparison with no follow-up&#46; Dis Colon Rectum 1995&#59;38&#58;619-26&#46;</p><p class="elsevierStylePara">26&#46;Moertel CG&#44; O&#39;&#39;Fallon J&#44; Go V&#44; O&#39;&#39;Connell MJ&#44; Thynne GS&#46; The preoperative carcinoembryonic antigen test in the diagnosis&#44; staging and prognosis of colorctal cancer&#46; Cancer 1986&#59;58&#58;603-10&#46;</p><p class="elsevierStylePara">27&#46;Finaly IG&#44; McArdle CS&#46; The identification of patients at high risk following curative resection for colorectal carcinoma&#46; Br J Surg 1982&#59;69&#58;583-4&#46;</p><p class="elsevierStylePara">28&#46;Hida J&#44; Yasutomo M&#44; SHindoh K&#44; Kitaoka M&#44; Fujimoto K&#44; Ieda S&#46; Second-look operation for recurrent colorctal cancer based on carcionembryonic antigen and imaging techniques&#46; Dis Colon Rectum 1996&#59;39&#58;74-9&#46;</p><p class="elsevierStylePara">29&#46;Lucha PA&#44; Rosen L&#44; Olewine JA&#44; Reed JF&#44; Riether RD&#44; Stasik JJ y cols&#46; Value of carcinoembryonic antigen monitoring in curative surgery for recurrent colorectal carcinoma&#46; Dis Colon Rectum 1997&#59;30&#58;145-9&#46;</p><p class="elsevierStylePara">30&#46; Vallejo JA&#46; Estudio de CA 195 en neoplasias digestivas&#46; Tesis doctoral&#46; Universidad de C&#243;rdoba&#44; 1997&#46;</p>"
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