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B) Luz de vaso de páncreas en la que se observan, a mayor aumento, células linfoides grandes con escaso citoplasma y núcleos vesiculosos hipercromáticos (Hematoxilina eosina, aprox. 400×). C) Inmunotinción para CD20 en células tumorales en vasos de glándula suprarrenal (aprox. 400×). 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A) La aurícula izquierda muestra el aspecto vacuolado de los miocardiocitos. H&E; amplificación original, ×225. B) Aurícula derecha en la que se observan miocardiocitos con vacuolas gigantes (v) con bordes limitantes que contienen un material granular PAS positivo. Amplificación original, ×1.100. C) La aurícula derecha muestra células P (pálidas) que contienen vacuolas (v). Nótese el aspecto claro del citoplasma no vacuolado y la escasez de miofilamentos. Corte semifino, azul de toluidina. 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En la cardiomiopatía inducida por cloroquina los estudios histológicos publicados se limitan a describir la histopatología ventricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,4,7,8</span></a>, existiendo una laguna informativa sobre la histopatología auricular. El objetivo de este trabajo es describir los cambios histológicos y ultraestructurales de las aurículas de una paciente con cardiomiopatía y miopatía por cloroquina que hemos descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Descripción del caso</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 59 años con lupus eritematoso discoide tratada con fosfato de cloroquina (250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) durante 25 años (dosis acumulativa total, 2.281<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g). La paciente presentó signos y síntomas de fallo cardiaco y fue ingresada en nuestro hospital. El año previo a su admisión la paciente presentó un cuadro sintomático de bloqueo completo cardiaco que requirió un marcapasos permanente. El examen físico mostró una mujer disneica sin soplos cardiacos, con aumento de la presión venosa yugular, presión arterial 100/80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg, estertores pulmonares bibasales, hepatomegalia con ascitis y edema bimaleolar. En el examen neurológico se apreció gran debilidad y atrofia de los músculos proximales de brazos y piernas. Aparentemente el examen oftalmológico no evidenció signos de retinopatía. La radiografía de tórax evidenció cardiomegalia y edema intersticial pulmonar. Marcapasos en régimen de mando, el estímulo ventricular es producido por el marcapasos incorporado permanentemente a la paciente. El hemograma fue normal, con ausencia de proteinuria y de marcadores de enfermedades del colágeno. Un corte transversal ecocardiográfico transtorácico mostró hipertrofia biventricular con reducción de las cavidades, fracción de acortamiento del 40% y ventrículo izquierdo con numerosas manchas muy brillantes. Las aurículas estaban dilatadas. No se observaron alteraciones pericárdicas.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la hospitalización de la paciente se le tomó una biopsia del músculo cuádriceps femoral. Cinco semanas más tarde la paciente falleció y la familia permitió una autopsia parcial.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hallazgos patológicos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El corazón pesó 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g, con palidez, rigidez e hipertrofia biventricular concéntrica. El espesor de la pared del ventrículo izquierdo fue de 1,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, el del ventrículo derecho de 0,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y el del tabique de 1,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm. No se observaron trombos en aurículas ni en ventrículos, ni evidencias de enfermedad valvular, enfermedad coronaria o alteraciones pericárdicas.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muestras auriculares y ventriculares fueron examinadas con el microscopio óptico. Frecuentemente se observaron miocardiocitos auriculares (granulares y agranulares, incluyendo en estos últimos las células P del sistema de conducción) con signos degenerativos más pronunciados en la aurícula derecha que en la aurícula izquierda y los ventrículos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A-C). No observamos signos de vasculitis, actividad cardiaca reumatoidea, enfermedad inflamatoria miocárdica o amiloidosis. Sin embargo, con rojo sirio existía una ligera fibrosis intersticial miocárdica. En preparaciones teñidas con H&E observamos múltiples miocardiocitos que presentaban vacuolas claras con limitación de bordes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A). En cortes transversales muchos miocardiocitos auriculares aparecían hinchados y presentaban vacuolas que abarcaban casi todo el espesor del miocardiocito, y las miofibrillas estaban distorsionadas y más separadas de lo habitual. En los cortes teñidos con ácido peryódico de Schiff (PAS) observamos, en la mayoría de los miocardiocitos auriculares, la presencia de un material granular fino PAS positivo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>B). En las zonas vacuoladas este material PAS positivo era de aspecto más grueso y desaparecía cuando el corte era tratado previamente con diastasa. Algunos núcleos de los miocardiocitos auriculares presentaban una condensación de la cromatina que les confería aspecto de núcleos picnóticos o apoptósicos. Los vasos sanguíneos parecían permeables.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la microscopia electrónica, el hallazgo más llamativo fue la presencia de vacuolas en los miocardiocitos auriculares, las cuales eran de contenido y tamaño variable, desde pequeñas vesículas endocíticas hasta vacuolas que ocupaban toda la sección transversal del miocardiocito auricular. Al observar con el microscopio electrónico los cortes finos auriculares se distinguían 2 tipos principales de miocardiocitos: miocardiocitos con granulaciones específicas, que contenían péptidos natriuréticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, y miocardiocitos sin granulaciones, que incluían las células P del sistema de conducción cardiaco.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos los tipos de miocardiocitos las vacuolas citoplasmáticas estaban limitadas por una membrana simple y por miofibrillas parcialmente preservadas. En el interior y en el exterior de las vacuolas aparecían productos de degradación lisosomal e inclusiones lipídicas complejas, globulares o lameladas, con enrollamiento en espiral de membranas formando los cuerpos mieloides, también denominados cuerpos lamelares concéntricos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>A-B). Mención especial merecen los denominados cuerpos curvilíneos que observamos generalmente agrupados fuera o dentro de las vacuolas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>A). En las vacuolas se observaron gránulos de glucógeno (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C), cuerpos densos y otros materiales amorfos y fibrilares, lo que sugiere la naturaleza autofágica de estas vacuolas (autofagosomas). Estas lesiones degenerativas vacuolares estaban asociadas a otras lesiones, como la degeneración miofibrilar, incluyendo distorsión y pérdida de miofilamentos. Las mitocondrias parecían edematosas, siendo algunas de gran tamaño, las crestas estaban distorsionadas y en la matriz mitocondrial existían áreas de densificación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>D). Ocasionalmente observamos miocardiocitos auriculares completamente necrosados.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de auriculopatía inducida por cloroquina fue establecido en función de los hallazgos histopatológicos de microscopia óptica (miocardiocitos vacuolares) y electrónica (figuras mieloides y cuerpos curvilíneos) y según la historia clínica.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No nos consta la existencia de publicaciones previas sobre la histopatología auricular en casos de cardiotoxicidad inducida por cloroquina o hidroxicloroquina. Sin embargo, la histopatología ventricular ha sido descrita por varios autores, incluyéndonos a nosotros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,4,5,7,8</span></a>. En el caso presentado, llama la atención la gran extensión, frecuencia y prominencia de las lesiones auriculares (vacuolas aparentemente autofágicas, figuras mieloides, cuerpos curvilíneos y dimorfismo mitocondrial) cuando se comparaban con las lesiones ventriculares y las del septum interventricular. Algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> consideran que el septum interventricular sería el más afectado o dañado en los pacientes con cardiopatía relacionada con la terapéutica antipalúdica. Estas alteraciones podrían ser, en parte, responsables de las arritmias que padecen algunos de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,7</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente, Lee et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> informaron sobre un caso clínico del síndrome del seno auricular debido a la administración de hidroxicloroquina. Estos autores enfatizan que la hidroxicloroquina produciría una miocardiotoxicidad en el sistema de conducción auricular. En algunos pacientes con arritmias inducidas por cloroquina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,6</span></a>, como en el caso presentado, es posible que las lesiones auriculares que hemos descrito pudieran estar implicadas, al menos parcialmente, en las alteraciones funcionales del sistema de conducción cardiaca de estos pacientes.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suzuki et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> han aportado evidencias de la formación concurrente de vacuolas ribeteadas y acumulaciones de fagosomas en la miopatía (músculo sóleo) inducida por cloroquina en la rata. Las lesiones auriculares que hemos descrito en nuestra paciente se asemejan a las lesiones descritas por Suzuki et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> en el músculo de la rata. La acumulación de vacuolas autofágicas en la miopatía por cloroquina puede ser debida a un aumento del pH lisosomal, que induciría inhibición de la fusión lisosoma-autofagosoma y degradación proteica lisosomal. Ello conduciría a un defecto patológico de la autofagia, como es el mal funcionamiento de la maduración de los autofagosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de megamitocondrias en la cardiomiopatía inducida por hidroxicloroquina ha sido descrita por Soong et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Sin embrago, su significado aún no está esclarecido y puede ser no específico, ya que se han observado raramente megamitocondrias en otras patologías: cardiomiopatía idiopática dilatable, cardiomiopatía alcohólica y enfermedad cardiaca eosinofílica.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico diferencial incluye otras miocardiopatías vacuolares, como las descritas en algunas enfermedades hereditarias de depósito lisosomal, tales como la enfermedad de Fabry y la enfermedad de Danon. Estas enfermedades muestran vacuolas autofágicas con cuerpos mieloides pero sin la presencia de cuerpos curvilíneos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,4</span></a>. En la lipofuscinosis ceroide neuronal (enfermedad muy rara de depósito lisosomal) se ha descrito en el músculo esquelético la presencia de cuerpos curvilíneos similares a los observados en la miopatía y la cardiomiopatía inducidas por cloroquina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Debemos pensar, también, en la amiloidosis cardiaca y en miocardiopatías tóxicas como la miocardiopatía por amiodarona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,4</span></a>. En estas miocardiopatías no se observan cuerpos curvilíneos.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los mecanismos de acción de la cloroquina debemos distinguir entre los implicados en la fosfolipidosis (acumulación aumentada de fosfolípidos en tejidos) y los implicados en la citotoxicidad con degeneración y muerte celular. Para explicar la fosfolipidosis producida por la cloroquina se han emitido 2 principales hipótesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. La primera considera que la cloroquina se une directamente a los fosfolípidos de los lisosomas, dando como resultado un complejo fármaco-lipídico que se acumula y almacena en forma de cuerpos lamelares lisosomales. La segunda hipótesis se basa en la observación de que la formación de los cuerpos lamelares está asociada a una inhibición de la actividad fosfolipásica, bien por un mecanismo directo de inhibición, bien por una interacción con la doble capa fosfolipídica de los lisosomas.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reasor y Kacew<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> han puesto de manifiesto la falta de evidencias sobre que la inhibición de las fosfolipasas o el simple almacenamiento de fosfolípidos produzcan toxicidad celular, de manera que la mera presencia de fosfolipidosis no sería nociva.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos implicados en la miotoxicidad y la cardiotoxicidad de la cloroquina quedan aún por esclarecer. Recientemente, Ikezoe et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> han estudiado cronológicamente los efectos de la inyección intraperitoneal de cloroquina a ratas machos. Estos autores observaron la formación de vacuolas ribeteadas en el músculo esquelético y acumulación de amiloide beta (Aβ). Esta acumulación de Aβ induciría una disfunción lisosomal y una alteración de la función mitocondrial. El aumento de Aβ produce estrés del RE, que a su vez induce apoptosis y formación de autofagosomas, con la consiguiente degeneración celular. Estos autores consideran que la citotoxicidad inducida por cloroquina en el músculo esquelético de la rata podría ser un buen modelo experimental para investigar la patogénesis de enfermedades relacionadas con el aumento de Aβ, como la enfermedad de Alzheimer.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Responsabilidades éticas</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Protección de personas y animales.</span> Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Confidencialidad de los datos.</span> Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Derecho a la privacidad y consentimiento informado.</span> Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor para correspondencia.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres91122" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec78325" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres91123" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec78326" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Descripción del caso" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Hallazgos patológicos" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Responsabilidades éticas" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2012-02-25" "fechaAceptado" => "2012-04-18" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec78325" "palabras" => array:4 [ 0 => "Cloroquina" 1 => "Aurículas" 2 => "Vacuolas autofágicas" 3 => "Cuerpos curvilíneos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec78326" "palabras" => array:4 [ 0 => "Chloroquine" 1 => "Atria" 2 => "Autophagic vacuoles" 3 => "Curvilinear bodies" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La cloroquina y sus derivados son fármacos antipalúdicos utilizados en enfermedades del colágeno y afecciones dermatológicas. Describimos un caso de cardiotoxicidad en una mujer de 59 años diagnosticada de lupus eritematoso discoide y tratada con cloroquina durante 25 años. La paciente desarrolló trastornos de la conducción y fallo cardiaco, falleciendo finalmente. El corazón mostró hipertrofia biventricular. Describimos el primer caso de auriculopatía inducida por cloroquina. La microscopia óptica y electrónica demostraron vacuolización autofágica de los miocardiocitos auriculares granulares y agranulares, presencia de cuerpos curvilíneos y figuras mieloides, alteraciones mitocondriales y de miofilamentos. La cardiotoxicidad de la cloroquina afectó más intensamente a la aurícula derecha que al resto del corazón. 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B) El miocardiocito con degeneración autofágica muestra múltiples vacuolas autofágicas (v) que contienen cuerpos mielinoides, y organelas secuestradas y parcialmente degradadas. Se observan materiales citoplasmáticos dentro de los componentes autofagosómicos. Miofilamentos desorganizados (f). Amplificación original, ×9.200. C) El miocardiocito muestra pequeños gránulos de glucógeno (cabeza de flecha) y cuerpos residuales (r) dentro de una vacuola. Miofilamentos distorsionados (flecha). Amplificación original, ×43.000. D) Miocardiocito en el que se observan alteraciones mitocondriales tales como grandes mitocondrias (M), crestas mitocondriales distorsionadas (cabeza de flecha), cuerpos densos en la matriz mitocondrial (flechas), formación intramatricial de una figura mielinoide (f), mitocondria aparentemente normal (m), fragmentación y distorsión de miofilamentos (*). 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Artículo breve
Lesiones auriculares inducidas por cloroquina: estudio histopatológico
Chloroquine-induced atrial lesions: histopathological studies
José Manuel Rojo-Ortegaa,
, Gustavo Iglesias-Cuberob, Julián Rodríguez-Reguerob, José Manuel Rojo-Manautec, José María Argüelles-Colladad
Autor para correspondencia
a Servicio de Anatomía Patológica III, Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), Departamento de Biología Funcional, Universidad de Oviedo, Oviedo, España
b Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), Oviedo, España
c Servicio de Traumatología y Ortopedia, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
d Departamento de Biología Funcional, Universidad de Oviedo, Oviedo, España
Artículo
Este artículo está disponible en español
Lesiones auriculares inducidas por cloroquina: estudio histopatológico
José Manuel Rojo-Ortega, Gustavo Iglesias-Cubero, Julián Rodríguez-Reguero, José Manuel Rojo-Manaute, José María Argüelles-Collada
10.1016/j.patol.2012.04.003Rev Esp Patol. 2013;46:117-21