Sr. Director: En relación con el artículo publicado en su Revista en el que se realiza un análisis farmacoeconómico comparando dos alternativas de tratamiento: leflunomida (LEF) + metotrexato (MTX) con infliximab (IFX) + metotrexato en artritis reumatoide (AR)1, desearíamos hacer algunas aclaraciones y cuestionar algunos de los supuestos que en él se especifican, con respecto a los estudios utilizados como base del análisis, la valoración de la eficacia de las alternativas comparadas, el tipo de evaluación económica elegida y la estimación de costes a corto plazo.
El modelo farmacoeconómico utilizado es un árbol de decisión empleado previamente por otros autores en dos publicaciones en las que se establece el ratio coste-efectividad de algunas alternativas de tratamiento de la AR2,3. Para estimar la eficacia de las opciones comparadas, los autores del artículo que nos ocupa utilizan los resultados de dos ensayos clínicos independientes, ya que reconocen la inexistencia de un ensayo clínico que compare directamente ambos tratamientos. El ensayo clínico de la opción IFX + MTX se basa en datos publicados en The Lancet4, mientras que el ensayo clínico de LEF + MTX se basa en datos preliminares de un resumen presentado a un congreso5. La escasa información contenida en el estudio de LEF + MTX, hace imposible realizar un análisis crítico sobre la metodología del estudio de referencia.
En relación con la valoración de la eficacia de ambas opciones de tratamiento, los autores utilizan sólo como criterio la respuesta ACR20 con un horizonte temporal de 6 meses. Aunque en el resumen de forma sesgada se hace referencia a la tasa de respuesta ACR50, en el artículo no se considera la utilización de los criterios ACR50 y/o ACR70 debido a la dificultad, según los autores, de encontrar diferencias estadísticamente significativas basadas en el tamaño muestral de los estudios comparados. En este sentido, cabe destacar que si bien el ACR20 es una medida de eficacia ampliamente aceptada en los ensayos clínicos en pacientes con AR, su interés no pasa de ser meramente estadístico, pues desde el punto de vista de la práctica clínica diaria, la mayoría de los especialistas aceptan que es la respuesta ACR50, y no la ACR20, la mínima respuesta clínicamente relevante. En este sentido, y en otros análisis publicados2, otras medidas como la ACR70 WR (ACR70 weighted response) han sido adoptadas para compensar el defecto potencial de la utilización única del ACR20. Además, el concepto de eficacia de un tratamiento actualmente debe incluir, según la última actualización del consenso de la Sociedad Española de Reumatología (SER) sobre la terapia con agentes inhibidores del TNF en la AR6, un conjunto mínimo de parámetros como el HAQ para evaluar la capacidad funcional y la valoración del daño estructural (medido mediante radiografías de pies y manos). Asimismo, en caso de valorarse la calidad de vida relacionada con la salud, su evaluación debería ser realizada mediante cuestionarios validados6. En el subgrupo de pacientes objeto del estudio (AR refractarias a MTX), sólo se dispone de datos publicados y contrastados de estos parámetros para la alternativa de IFX + MTX, por lo que no se han podido considerar en la valoración de la eficacia de las dos alternativas comparadas en el análisis. Aunque, de hecho, son estas medidas de calidad de vida y de respuesta a largo plazo, y no la simple evaluación clínica a corto plazo (6 meses), los factores que en definitiva determinan la verdadera eficacia de una opción terapéutica en el tratamiento de una enfermedad crónica incapacitante como es la AR.
Con respecto al tipo de análisis farmacoeconómico elegido para comparar las dos opciones terapéuticas, los autores del estudio asumen la no existencia de diferencias en eficacia de acuerdo con las respuestas ACR20 y, por este motivo, deciden realizar un análisis de minimización de costes (AMC). Antes de aplicar este tipo de análisis, es necesario demostrar científicamente con total fiabilidad que las alternativas evaluadas producen efectos clínicos iguales o sin diferencias estadísticamente significativas (a través de ensayos clínicos de referencia o metaanálisis) para grupos de pacientes en condiciones similares7. Además, es necesario describir la metodología del análisis estadístico principal. En el artículo que nos ocupa es difícil evaluar las características basales de estos pacientes y determinar cuáles fueron los criterios de inclusión y exclusión, ya que aunque establece que éstos son similares, al lector no le es posible cotejar esta realidad con la bibliografía incluida en el análisis. Los autores del artículo reconocen que existen diferencias en el diseño de los estudios de referencia. Por tanto, se nos plantea la siguiente pregunta: ¿es posible ante esta diferencia realizar un AMC? Estas deficiencias en el diseño, en nuestra opinión, cuestionan seriamente el modelo farmacoeconómico empleado (AMC), y aconsejarían utilizar un análisis de tipo coste-efectividad o coste-utilidad incremental (midiendo la eficacia en términos no sólo de cantidad sino también de calidad de vida)8. Sin embargo, estos modelos farmacoeconómicos evidentemente más adecuados en esta situación, probablemente no sean aplicables por la falta de datos en la opción de LEF + MTX. Por otra parte, la valoración de la eficacia de una alternativa terapéutica a corto plazo (6 meses) y su proyección y valoración de costes a través de un modelo de AMC a medio plazo, tal como realizan Rubio-Terrés et al1, puede conducir a graves errores de estimación. En este sentido, puede ocurrir que la opción de tratamiento menos favorable desde el punto de vista coste-efectivo en los primeros 6 meses llegue a ser rentable en ajustes posteriores. Así, el AMC presentado no contempla la posibilidad de variabilidad de la eficacia en función del tiempo en las alternativas comparadas, ni la reducción de costes médicos directos e indirectos originada por la reducción de la discapacidad de los pacientes en tratamiento (reducción del HAQ), datos que sí existen para la opción IFX + MTX9,10. A la vista de todo lo expuesto, nos parece excesivamente aventurado presuponer una eficacia similar de las dos opciones terapéuticas y fundamentar en esta hipótesis, claramente no demostrada, todo el análisis farmacoeconómico realizado.
Por último, en cuanto al análisis de costes del estudio1, aunque se especifica que se está utilizando la perspectiva social (en el resumen no se describe este hecho) y se añaden los costes indirectos (a pesar de la falta de consenso en su inclusión, según las recomendaciones españolas para la realización de análisis farmacoeconómicos a las que aluden los autores11), nuestra pregunta es: ¿cuáles son estos costes indirectos «por pérdidas de jornadas laborales» y durante cuánto tiempo se consideran? Por otra parte, la utilización del método de capital humano para la estimación de los costes indirectos plantea numerosos problemas metodológicos (a favor de otros métodos como el de fricción) que desaconsejan su aplicación, ya que puede sobrevalorar las pérdidas productivas en la sociedad7 y sesgar la cuantificación de los costes. Otro punto importante y que no se incluye en el artículo es el impacto que sobre los costes puede tener el mantenimiento de la eficacia del fármaco y/o la reducción de la discapacidad de estos pacientes a medio o largo plazo (más allá de 6 meses de tratamiento) como se ha demostrado en estudios recientes con IFX12. Por otra parte, y aunque disponemos de todos los costes unitarios utilizados en el análisis (tabla 2 del artículo comentado) y están claramente definidos los capítulos en los que los autores han desagregado los costes, son desconocidos para el lector muchos datos necesarios para reproducir el análisis. Por ejemplo: ¿qué se está incluyendo en el apartado de estancias hospitalarias y consultas?, ¿cuántas y qué tipo de pruebas de laboratorio?, ¿qué costes se incluyen en la monitorización del paciente? En relación con los costes generados por los acontecimientos adversos (AA) de ambas pautas terapéuticas, sólo desearíamos hacer algunas matizaciones. En la tabla 1 se recogen los AA y se establecen las referencias de Maini4 y Kremer5 como el origen de los datos publicados. Así, en el estudio de Kremer5, base de la estrategia LEF + MTX, sólo consideran como AA las diarreas, las infecciones respiratorias, las náuseas y los mareos, con los porcentajes respectivos. Sin embargo, en la citada referencia también se recogen como AA el incremento de las cifras de transaminasas > 3 * ULN durante algún momento en las 24 semanas de tratamiento, dato que no se recoge en la tabla citada. ¿Por qué no están incluidos estos AA? ¿Dónde están publicados los demás AA reseñados? ¿Por qué consideran como AA leves el aumento de las enzimas hepáticas > 3 * ULN? En este sentido y en una nota informativa publicada por la Agencia Española del Medicamento13, se especifica el riesgo de LEF de producir reacción hepática grave (incluso con muerte del paciente), y se aconseja evitar su asociación a otros medicamentos hepatotóxicos (como es el caso del MTX). En este contexto debe entenderse, a nuestro parecer, como AA grave toda alteración hepática en el curso de un tratamiento combinado con fármacos hepatotóxicos (caso de MTX y LEF) y proceder a la suspensión o a reajuste del tratamiento. Por otra parte, el estudio establece que la probabilidad de toxicidad para la alternativa de tratamiento LEF + MTX es del 89,2% frente al 95,0% de la alternativa IFX + MTX. ¿Dónde están referenciados estos datos? Si analizamos los estudios base de la comparación farmacoeconómica, el estudio de Maini4 establece que los AA de la combinación IFX + MTX se dan en sólo el 80% de los pacientes (y no en el 95%), pero es que además, si analizamos el estudio de Kremer5 sobre LEF + MTX, el dato de toxicidad reportado por los autores no aparece en el resumen publicado.
En conclusión, se trata de un modelo teórico basado en una hipótesis no demostrada (eficacia del infliximab equivalente a la de leflunomida en el tratamiento de la AR en pacientes refractarios al tratamiento con metotrexato), por lo que en principio es ya difícil aceptar el resto del AMC. El estudio considera como medida de eficacia terapéutica únicamente la mejora ACR20 a corto plazo. No se tiene en cuenta en el estudio otros parámetros de eficacia del tratamiento, como la mejora de calidad de vida, la discapacidad o la lesión estructural, que son de hecho los factores realmente importantes en la valoración de la eficacia de un tratamiento en una enfermedad crónica discapacitante como es el subgrupo de AR refractarias a MTX, en las que se basa el estudio. Finalmente, es necesario resaltar el hecho de que los datos de costes directos e indirectos y las probabilidades de toxicidad, base de la construcción del árbol de decisión, no son localizables en la bibliografía de referencia y, por tanto, para el lector de este artículo es imposible reproducirlo y, de esta forma, valorar críticamente la importancia de los resultados obtenidos.