Las expectativas de disponer de una nueva clase de antinflamatorios no esteroides (AINE) más seguros, cuya innovación está por vez primera relacionada con su mecanismo de acción, ha renovado el interés hacia esta clase de fármacos y sus efectos biológicos y clínicos. Los nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) han sido presentados con optimismo por los medios de comunicación como fármacos más eficaces y seguros para el tratamiento de las enfermedades reumáticas, mientras que en medios especializados se han planteado algunas dudas acerca de las verdaderas ventajas de estos fármacos. Tanto los estudios básicos como los clínicos, junto a la ya amplia experiencia clínica acumulada en países donde estos fármacos están disponibles, ofrecen respuestas válidas a muchas de estas cuestiones, aunque la intensa investigación realizada desde frentes tan diversos como el cáncer, o las enfermedades neurológicas o vasculares, no deja de generar nuevas e interesantes preguntas sobre el sistema de las COX.
Funciones diferenciales de COX-1 y COX-2
El descubrimiento de dos isoenzimas de la COX, muy similares en estructura y actividad enzimática, pero diferentes en su patrón de expresión1,2, condujo a una hipótesis que atribuía funciones diferentes para ambas isoenzimas: COX-1 sería una isoenzima constitutiva y «fisiológica» y COX-2 inducible y «patológica». Como consecuencia de esta hipótesis, la inhibición específica de la COX-2 aparecía como un arma terapéutica mejor dirigida, mientras la inhibición no específica de ambas COX por los AINE clásicos se presentaba como una espada de doble filo capaz de inhibir de forma similar la síntesis de prostaglandinas (PG) «fisiológicas» y «patológicas»3.
Los estudios de expresión confirmaron que la COX-1 es una isoenzima constitutiva, cuyo nivel de expresión en la mayoría de las células es constante y difícil de modificar. Por el contrario, la COX-2 tiene un gen con características similares a los de las citocinas y otros genes denominados «de respuesta inmediata», con gran capacidad de regulación por numerosos factores que inducen la aparición de esta isoenzima en diferentes tipos celulares en situaciones como la respuesta inflamatoria4. Entre estas situaciones también están los mecanismos normales de reproducción (ovulación, fertilización o inducción del parto), la transformación cancerosa, la transmisión de algunos estímulos en el sistema nervioso central (SNC) o la regulación renal5-7. Esto define a la COX-2 más que como una isoenzima patológica, como una isoenzima modulable o de respuesta, que también participa en las respuestas fisiológicas dependientes de las PG. La COX-2 está universalmente presente en lesiones inflamatorias, incluyendo la sinovial reumatoide o las lesiones artrósicas. Es interesante el diferente patrón de expresión de la COX-2 en ambas enfermedades. Mientras que en la artrosis la COX-2 está presente en los condrocitos8, en la artritis reumatoide (AR), sinoviocitos, fibroblastos, endotelio y monocito-macrófagos expresan la COX-29,10.
No existen dudas en atribuir exclusivamente a la COX-1 funciones como la homeostasis de la mucosa digestiva o la agregación plaquetaria, ya que ésta es la única isoenzima presente en la mucosa normal o en las plaquetas. Sin embargo, no es tan fácil probar que la COX-2 es la única responsable de la síntesis de PG en el foco inflamatorio, donde ambas isoenzimas están presentes10,11. La cuestión es si un AINE debería inhibir ambas isoenzimas para inhibir eficazmente la síntesis de PG en el foco inflamatorio12. Se ha demostrado cierta independencia funcional entre la COX-1 y la COX-2 que, además de localizarse en diferentes compartimentos intracelulares13, disponen de sistemas independientes de acoplamiento del ácido araquidónico (AA) generado por las fosfolipasas14. Algunas isomerasas terminales también funcionan acopladas preferentemente a una de las dos isoenzimas, como la sintetasa del tromboxano A2 (TXA2) con la COX-1 o la PGE2 isomerasa con la COX-2, de forma que los productos terminales de ambas isoenzimas pueden ser diferentes15. Tal vez la prueba más contundente de que la COX-1 no participa de forma significativa en la inflamación es la ausencia completa de efectos antiinflamatorios de los inhibidores específicos de la COX-1, como la aspirina a baja dosis16. Por el contrario, los inhibidores específicos de la COX-2 han demostrando una potencia antiinflamatoria similar a la de los fármacos no selectivos en numerosos estudios17-19.
Inhibidores COX-2 específicos
La selectividad con la que un fármaco inhibe una u otra isoenzima se expresa como un cociente entre las dosis necesarias para inhibir una u otra en un sistema in vitro. Lo más sencillo consiste en calcular esta dosis sobre proteínas COX-1 o COX-2 purificadas o sobre células que sólo expresan una u otra isoforma de manera artificial. Estos métodos aseguran que sólo una de las isoenzimas está presente, pero no la uniformidad en factores relacionados con la cinética de liberación del AA o con el modo de interacción intracelular de los fármacos con las proteínas COX, de manera que diferentes ensayos de selectividad han conducido a resultados muy diferentes, incluso contradictorios. El «patrón oro» de selectividad de un fármaco sería el cociente entre la dosis necesaria para inhibir la síntesis de PG en el foco inflamatorio y la dosis que la inhibe en la mucosa gástrica, que son los dos puntos de relevancia clínica. Actualmente, el ensayo que mejor correlación tiene con esta selectividad ideal es el de la sangre completa ex vivo, en el que se analiza una muestra de sangre de individuos a los que se administra un fármaco a dosis terapéuticas, y se compara la síntesis de TXB2 durante la agregación plaquetaria espontánea (COX-1), con la de PGE2 por los monocitos estimulados con lipopolisacárido (LPS) (COX-2)20. Este ensayo ha demostrado una buena correlación con la síntesis de PG en biopsias gástricas de voluntarios21.
De acuerdo con estos ensayos, se ha propuesto recientemente el concepto de inhibidores COX-2 específicos para definir a la nueva clase de fármacos capaces de inhibir eficazmente COX-2 in vivo sin interferir con la función COX-1 a dosis terapéuticas22. Los primeros fármacos que cumplen estos requerimientos de especificidad son celecoxib y rofecoxib, y existen otros en desarrollo, que como grupo se han denominado COXIBS.
Seguridad gastrointestinal de los COXIBS
Las primeras dudas sobre la correlación terapéutica de la hipótesis COX-2 se plantearon con los primeros fármacos COX-2 selectivos, ya que ni en los ensayos ni en la práctica clínica redujeron suficientemente la toxicidad gastrointestinal. Esto parece debido a que, a dosis terapéuticas, la selectividad de estos primeros fármacos es probablemente insuficiente para garantizar la integridad de la síntesis de PG dependiente de COX-1 in vivo23,24. Los nuevos COXIBS no sólo han demostrado su especificidad COX-2 en el ensayo de la sangre completa ex vivo, sino que tanto en estudios diseñados para evaluar su capacidad lesiva sobre la mucosa gastrointestinal mediante endoscopia como en los análisis de complicaciones clínicas relevantes han demostrado un perfil similar al del placebo18,25-27.
Recientemente se han publicado comunicaciones aisladas de individuos con complicaciones digestivas graves mientras tomaban un inhibidor COX-2 específico28. Esto, junto con la existencia de las mismas complicaciones en los grupos placebo o en individuos que no toman AINE, infectados o no por Helicobacter pylori, plantea una interesante cuestión epidemiológica: ¿cuál es la incidencia de estas complicaciones en la población que no toma AINE? No existe una respuesta completamente válida a esta pregunta, y la dificultad más importante es identificar a la población que no recibe AINE. El uso sin prescripción de aspirina u otros AINE como analgésicos, y la frecuente prescripción de aspirina como antiagregante, están tan extendidos que es necesario un interrogatorio exhaustivo para averiguar si un individuo ha tomado o no algún AINE. De acuerdo con algunos estudios realizados en pacientes con enfermedades reumáticas en períodos en que no toman AINE, la tasa «de fondo» de complicaciones digestivas graves podría estar en torno al 0,2-0,3% anual, y es muy similar a la que se desprende de los estudios con los nuevos COXIBS27,29.
Por último, existen dudas sobre la posible contribución de COX-2 a los mecanismos de reparación de la mucosa digestiva. Estas cuestiones se han planteado sobre la base de modelos experimentales de lesión aguda del tubo digestivo en los que se ha demostrado que durante la respuesta inflamatoria que acompaña a estas lesiones se expresa COX-2 y que su inhibición específica se acompaña de un retardo en la curación de las lesiones30. Hasta que dispongamos de datos similares en humanos, deberemos tener precaución en aquellos pacientes con lesiones inflamatorias, como las úlce ras activas y particularmente aquellas causadas por H. pylori, o la enfermedad inflamatoria intestinal activa. Un dato alentador en este sentido es la ausencia de un incremento de las lesiones endoscópicas en el subgrupo de pacientes tratados con COXIBS e infectados por H. pylori18,25.
Eficacia de los COXIBS en la artritis reumatoide
De acuerdo con lo señalado anteriormente, la eficacia de un fármaco se relaciona con su potencia de inhibición de la COX-2, ya que la inhibición específica de COX-1 carece de efectos analgésicos o antiinflamatorios. Por tanto, no cabe esperar una eficacia mayor de los COXIBS respecto a los AINE clásicos, ya que ambos grupos de fármacos tienen una potencia similar de inhibición de la COX-2 a dosis terapéuticas. Los ensayos realizados, tanto en el tratamiento del dolor en general como en el de las enfermedades reumáticas, han demostrado una eficacia de los COXIBS similar a la de los AINE clásicos. En la artritis reumatoide (AR) también se han realizado ensayos que demuestran la eficacia de estos fármacos en estudios con placebo o comparativos con otros AINE16-18. Una ventaja adicional de estos fármacos puede ser el amplio margen de tolerancia respecto a las dosis terapéuticas. La seguridad a dosis muy superiores de las terapéuticas se mantiene, por lo que no hay un límite tan estricto para la dosis máxima, como ocurre con los AINE clásicos. Aunque no existe una demostración absoluta de que los pacientes con AR sufran una tasa mayor de complicaciones digestivas que otros individuos, algunos estudios así lo indican29, lo cual, junto al frecuente uso de esteroides y la necesidad de tratamientos muy prolongados, sugiere que estos pacientes pueden beneficiarse de manera especial del perfil de seguridad de los COXIBS.
Relevancia clínica de otras funciones dependientes de COX-2
Tanto desde el punto de vista de la seguridad como de la eficacia se han planteado nuevas cuestiones a la luz de la información sobre la biología de la COX-2. Considerando que hemos utilizado potentes inhibidores de la COX-2, al menos desde que usamos la aspirina o los AINE clásicos, no cabe esperar que los nuevos fármacos tengan efectos cuantitativa o cualitativamente diferentes derivados de la inhibición de la COX-2.
Una de las cuestiones planteadas es la relativa a la participación de la COX-2 en los mecanismos de reproducción y de parto31. Es bien conocido el efecto tocolítico de los AINE, pero conocemos peor sus efectos sobre la fertilidad32. El uso de los nuevos fármacos está desaconsejado durante el embarazo. En animales se ha demostrado que la inhibición específica de la COX-2 interfiere con el desarrollo renal del feto; sin embargo, este efecto no se ha descrito en mujeres que han tomado AINE durante el embarazo33.
La COX-2 se expresa en el riñón adulto con un patrón diferente al de la COX-1, y se induce por la restricción hidrosalina en la mácula densa en paralelo con la renina-angiotensina II6. Existen importantes conexiones entre ambos sistemas, de las que conocemos el efecto de la angiotensina II inhibiendo la expresión renal de COX-2, y la de la COX-2 inhibiendo la síntesis de renina34,35. Los COXIBS disminuyen la natriuresis y pueden inducir edemas, pero parecen relativamente seguros respecto al mantenimiento del filtrado glomerular, y hasta ahora no se han descrito efectos graves sobre la función renal, como ocurre ocasionalmente con los AINE, en particular en grupos de riesgo. Sin embargo, este aspecto requiere más estudios, ya que estos efectos son infrecuentes.
Otra observación interesante es la expresión de la COX-2 en el SNC, de forma tanto constitutiva como inducible por diferentes estímulos7. Uno de éstos es la transmisión del dolor, lo que explica en parte los efectos analgésicos centrales de los AINE. No se han descrito otros efectos neurológicos significativos de la inhibición de COX-2 con los nuevos fármacos ni con los clásicos. Un aspecto relacionado es la expresión y participación de COX-2 en algunas enfermedades del SNC, como la enfermedad de Alzheimer, en la que parece que los inhibidores de la COX-2 tienen utilidad terapéutica36.
Por último, la inhibición de la COX-2 podría tener efectos vasculares. La COX-2 induce y aumenta la síntesis de prostaciclina (PGI2) en el endotelio en respuesta a estímulos como la fricción endotelial37. Así, mientras los AINE clásicos inhibían este fenómeno, pero también la síntesis de TXA2 plaquetario manteniendo un equilibrio, los COXIBS no inhiben la síntesis de TXA2 , y se especula sobre su posible perfil protrombótico. Existen datos que sugieren que la aspirina a dosis bajas (COX-1) previene la trombosis, mientras que a dosis más altas pierde este efecto favorable y, tal vez, este fenómeno esté relacionado con la inhibición de la COX-2 por las dosis más altas38. Sin embargo, el componente inflamatorio de las placas arteriosclerosas o de las trombosis se han asociado con más complicaciones y también con la expresión local de COX-239,40. Por tanto, los efectos vasculares clínicamente relevantes de la inhibición específica de COX-2 no son aún predecibles según los conocimientos experimentales.
Otros efectos terapéuticos de la inhibición de COX-2 en la artritis reumatoide
Las funciones celulares de la COX-2 son mucho más amplias que las relacionadas con la respuesta inflamatoria. La COX-2 interviene, por ejemplo, en el control del crecimiento celular, regulando mecanismos de proliferación o apoptosis. La inducción de la COX-2 que acompaña a la transformación cancerosa participa en numerosos mecanismos relacionados con la progresión del cáncer, y la inhibición de la COX-2 es una nueva diana terapéutica en la prevención y tratamiento del cáncer digestivo41,42.
Entre las numerosas funciones celulares en que participa la COX-2 están la regulación de la formación ósea, el metabolismo del cartílago, la angiogénesis y la inmunorregulación43,44. Se ha especulado sobre efectos tanto positivos como negativos de la inhibición de COX-2 en relación con todos estos mecanismos, generalmente según su significado biológico en modelos in vitro. Desde un efecto «modificador de la enfermedad» de la inhibición de COX-2, hasta efectos «proinflamatorios», se han planteado numerosas hipótesis43,45. Lo cierto es que hasta el momento existen escasas pruebas clínicas de que el uso de inhibidores de la COX-2, tanto no específicos como específicos, modifiquen de forma clínicamente relevante, bien en sentido positivo bien negativo, alguno de estos factores en la AR. No obstante, la confirmación de algunos de estos efectos puede requerir estudios amplios y con un diseño específico, como se desprende de los estudios de los efectos de los AINE sobre las enfermedades cardiovasculares o el cáncer de colon46.