Los glucocorticoides comenzaron a usarse en la artritis reumatoide (AR) hace 50 años. Su espectacular eficacia sobre pacientes invalidados por la actividad inflamatoria articular desencadenó una euforia que no tardó en desaparecer cuando comenzaron a evidenciarse los efectos tóxicos a medio y largo plazo con el uso continuado de glucocorticoides. El apasionado amor inicial de los reumatólogos hacia los corticoides se transformó en una animadversión consolidada que ha durado hasta la actualidad. Hace tan sólo 5 años, las ideas generalizadas sobre la utilización de glucocorticoides en la AR se podría resumir en los siguientes puntos: a) el uso de glucocorticoides en la artritis reumatoide es, en cierta medida, un fracaso del reumatólogo; b) la actividad inflamatoria de la artritis reumatoide debe ser suprimida con fármacos modificadores de la enfermedad y, en caso de persistir cierta actividad inflamatoria, usar antiinflamatorios no esteroides para su control; c) los glucocorticoides son muy tóxicos a medio y largo plazo, incluso a bajas dosis; d) los glucocorticoides son fármacos eficaces en el control de la sinovitis, pero es muy difícil retirarlos una vez el paciente y el reumatólogo se han acostumbrado a su efecto beneficioso; e) se debe intentar su retirada lo antes posible; f) para prevenir en lo posible sus efectos tóxicos se deben administrar en dosis únicas matutinas, y g) por supuesto, los glucocorticoides no son fármacos modificadores de la enfermedad y no tienen capacidad de prevenir el daño radiológico.
Pero en años recientes, la evidencia científica que se ha ido generando parece cuestionar estos aparentes paradigmas clásicos. En las siguientes líneas revisaremos las últimas evidencias científicas sobre el posible papel de los glucocorticoides a dosis bajas como fármacos modificadores de enfermedad e intentaremos delimitar la toxicidad de estos fármacos a su justo término.
¿Son los glucocorticoides útiles como antiinflamatorios en la artritis reumatoide?
Es sorprendente la escasez de estudios controlados sobre el uso de glucocorticoides en la AR. De hecho, es en 1983 cuando aparece el primer estudio aleatorizado controlado con placebo1. Se trata de un estudio con escasos pacientes en el que se comparaban 5 mg de prednisona diaria con placebo. Se evidenció una mejoría en el número de articulaciones dolorosas, que no en las tumefactas, a la duodécima semana de seguimiento. Es más, a la vigesimo cuarta semana no existían diferencias tampoco en este parámetro. De todas formas, los pacientes que habían recibido prednisona empeoraban al suspender la medicación en estudio, lo que fue interpretado por los autores como un signo indirecto de eficacia. Lo que más llamó la atención de este estudio fue que se evidenció, en tan sólo 24 semanas de seguimiento, una progresión de las erosiones radiológicas en uno de los 18 pacientes que recibieron prednisona, frente a 4 de los 16 pacientes que recibieron placebo.
Recientemente, Saag et al han publicado un metaanálisis sobre la utilidad de los esteroides en la AR2. Los autores recopilaron los estudios en los que los glucocorticoides habían sido comparados con placebo o con algún otro fármaco activo y en los que era posible recoger el número de articulaciones dolorosas, tumefactas y la velocidad de sedimentación globular al inicio y al final del estudio. Se seleccionaron 9 estudios de 34 localizados, con un total de 472 pacientes incluidos y un seguimiento medio de 7 meses. La dosis media de prednisona utilizada basalmente fue de 10,2 mg/día. Las conclusiones del metaanálisis fueron que los glucocorticoides son más eficaces que el placebo, de eficacia similar a la sulfasalazina o metotrexato, y más eficaces que el oro parenteral o la hidroxicloroquina.
Sin duda, es una satisfacción para cualquier clíni co constatar que los datos de la bibliografía corroboran una impresión fuertemente establecida entre nosotros y nuestros pacientes: que los esteroides son unos fármacos muy útiles en el manejo de la AR.
¿Son los glucocorticoides fármacos modificadores de la enfermedad?
En 1995, Kirwan et al publicaron los resultados de un estudio en el que la hipótesis de trabajo era que los glucocorticoides son realmente fármacos capaces de modificar el curso de la enfermedad y no sólo de disminuir la inflamación articular3. En dicho estudio se seleccionaron 128 pacientes con AR activa de menos de 2 años de evolución. Aleatoriamente se asignó tratamiento con 7,5 mg de prednisolona diaria o placebo. Los pacientes podían, además, recibir el fármaco modificador de enfermedad (FME) que su médico considerara oportuno. Los resultados del estudio demostraron que los glucocorticoides eran capaces de frenar el desarrollo de erosiones, cuantificadas mediante el método de Larsen. Tras 2 años de seguimiento, el 20% de los pacientes que habían recibido prednisolona presentaban erosiones radiológicas, frente al 45% en el grupo placebo, a pesar de que ambos grupos eran comparables en condiciones basales y de que la utilización de fármacos modificadores de enfermedad era similar en ambos grupos. Curiosamente, los glucocorticoides sólo presentaban efecto sobre parámetros de inflamación, como el número de articulaciones tumefactas o reactantes de fase aguda durante las primeras semanas de tratamiento, no siendo posible encontrar diferencias entre ambos grupos al cabo de 6 semanas y en controles posteriores. Otro dato interesante del estudio fue la práctica ausencia de efectos secundarios: en el grupo prednisolona, 2 pacientes desarrollaron hipertensión arterial frente a un paciente en el grupo placebo, aunque es cierto que 2 años de seguimiento es un tiempo claramente insuficiente para evidenciar los efectos secundarios atribuidos clásicamente al uso de glucocorticoides a dosis bajas. En una minoría de pacientes se realizó una exploración mediante densitometría ósea de la columna lumbar y el cuello femoral4. En el cuello femoral se evidenció una disminución de densidad mineral ósea (DMO) en ambos grupos que, aunque era menor en el grupo de prednisolona, no alcanzaba significación estadística. En cambio, en la columna lumbar, durante el primer año la DMO se redujo en un 3% en el grupo prednisolona, frente a un 1,3% en el grupo placebo, mientras que a los 24 meses la pérdida acumulada en el grupo prednisolona fue de un 6%, frente a un 5% en el grupo placebo, debido a que durante el segundo año perdió más masa ósea el grupo placebo.
En el último congreso del American College of Rheumatology se han comunicado los resultados de otros dos estudios que investigan el papel de los glucocorticoides como fármacos capaces de prevenir el deterioro radiológico en la AR5-8. En el estudio del grupo de Rau5-7, el diseño es especialmente atractivo porque se asemeja a nuestra práctica clínica diaria. Se seleccionaron pacientes con AR activa de menos de 2 años de evolución a los que su médico había decidido iniciar tratamiento con metotrexato o sales de oro parenterales. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir 5 mg/día de prednisolona o placebo y fueron seguidos durante 2 años. Los resultados cuestionan de nuevo la idea de que los esteroides a dosis bajas son meramente antiinflamatorios efectivos pero incapaces de modificar el curso radiológico de la AR. A pesar de que en ambos grupos el tratamiento con otros FME fue comparable, a los 2 años de seguimiento el 35% de los pacientes que recibían prednisolona se encontraban en remisión, frente a tan sólo un 16% en el grupo placebo5. En cuanto al daño radiológico tras 2 años de seguimiento, el índice de Sharp modificado fue de 23 en el grupo placebo frente a 15 en el grupo prednisolona6. La DMO sobre la columna lumbar demostró nuevamente que, durante el primer año de tratamiento, el grupo que fue tratado con prednisolona presentó una mayor pérdida de masa ósea, pero que se compensa en gran medida durante el segundo año de tratamiento hasta hacerse prácticamente similar la pérdida de masa ósea acumulada a los 2 años cuando se comparan ambos grupos7. Es más, el análisis de la pérdida de masa ósea por subgrupos de pacientes sugería que la disminución de la masa ósea dependía más de la actividad inflamatoria de la enfermedad que del tratamiento con esteroides7.
En un diseño aún más radical, Everdingen et al exploraron el papel de los glucocorticoides como único FME en AR de menos de un año de evolución y que nunca habían sido tratadas con FME8. Se seleccionaron 40 pacientes por grupo y, aleatoriamen te fueron asignados a tratamiento con prednisona, 10 mg/día, frente a placebo, durante 2 años. Aunque los médicos que controlaban a los pacientes podían decidir iniciar el tratamiento con sulfasalazina durante el tiempo de seguimiento, dos tercera partes de los pacientes no recibieron FME clásicos al final del estudio. El daño radiológico, cuantificado mediante el índice de Sharp, fue significativamente menor en el grupo tratado con prednisona (25 frente a 45 puntos en el grupo placebo).
Otros estudios han examinado la utilidad de los glucocorticoides a dosis bajas como FME, pero con períodos de tiempo de un año o menos. Hansen et al9 no fueron capaces de evidenciar diferencias significativas en el daño radiológico tras un año de tratamiento con prednisona (dosis media de 6 mg/día) frente a placebo. En el mismo sentido, Van Gestel et al10 tampoco identificaron ningún efecto beneficioso sobre el daño radiológico tras 18 semanas de tratamiento con prednisona a dosis bajas en pacientes con AR en los que se inició tratamiento con sales de oro parenterales tras el fracaso de un FME.
Tomados en su conjunto, estos estudios sugieren que el tratamiento con dosis bajas de prednisona en la AR, siempre y cuando dure al menos 2 años, retrasa el daño radiológico. Respecto al tiempo que debe ser mantenido el tratamiento con glucocorticoides, aún no está dilucidado, pero probablemente la interrupción del tratamiento hace que se acelere el daño radiológico. En este sentido, cuando los pacientes seleccionados en el estudio de Kirwan dejaron de recibir prednisolona, la evolución del daño radiológico se aceleró y comenzó a deteriorarse la radiología con una velocidad similar a la del grupo que no recibió nunca prednisolona11.
¿Son tan tóxicos a medio y largo plazo los glucocorticoides?
Las listas de efectos secundarios de los glucocorticoides es muy amplia en su extensión y gravedad. Existe la tendencia a mezclar los efectos secundarios independientemente de la enfermedad de base, comorbilidad, medicación concomitante, dosis empleadas y duración del tratamiento, generándose un cuadro de conjunto que creemos que poco tiene que ver con la realidad de la práctica diaria en AR. Si realmente fueran fármacos tan tóxicos, la única conclusión posible, a la vista del porcentaje de pacientes con AR que reciben glucocorticoides a dosis bajas en los EE.UU. y Europa, sería que los reumatólogos del planeta somos unos inconscientes. Simplemente observando el porcentaje de pacientes que reciben glucocorticoides en los ensayos multicéntricos más recientes publicados sobre AR y realizados por los grupos más prestigiosos queda claro que todos los reumatólogos, independientemente del país de origen, tratan a un porcentaje significativo de pacientes con glucocorticoides a dosis bajas. Cuando un fármaco resulta ser especialmente tóxico en la práctica diaria, su uso es abandonado porque se convierte en un fármaco incómodo de utilizar. Esto, es obvio, no ha ocurrido con los glucocorticoides a dosis bajas en la AR.
En un estudio de casos y controles, con 122 pacientes por grupo, llevado a cabo por McDougall et al12, la única toxicidad demostrada con significación estadística de los glucocorticoides tras 10 años de uso fue una incidencia incrementada de cataratas (el 28% en el grupo tratado frente a un 17% en el grupo que nunca recibió esteroides). Ni siquiera existía una diferencia estadísticamente significativa en cuanto al desarrollo de fracturas de cadera, de radio distal o aplastamientos vertebrales. Saag et al13, en otro estudio de casos y controles, encontraron una mayor incidencia de fracturas (de cualquier localización), infecciones graves, úlcera/hemorragia digestiva, cataratas, complicaciones diabéticas y herpes zoster. Desafortunadamente, estos estudios de casos y controles se encuentran limitados por un factor de confusión relevante: aquellos pacientes con una AR más grave tienen más posibilidades de ser tratados con glucocorticoides así que, en sentido estricto, atribuir los efectos adversos al uso de esteroides cuando la asignación del tratamiento no ha sido aleatoria no puede considerarse como una evidencia fuerte. Existe la posibilidad de que los pacientes que reciben glucocorticoides presenten una enfermedad más grave, con más comorbilidades y con una AR más evolucionada, por lo que atribuir un determinado efecto al uso de los glucocorticoides es cuestionable.
Es más, algunos efectos secundarios clásicamente atribuidos a los glucocorticoides no pueden ser extrapolados a la población con AR tratada con dosis bajas de esteroides. Así, Stuck et al14 no encontraron un riesgo de infección incrementado en su metaanálisis sobre 2.111 pacientes tratados con esteroides en estudios aleatorizados ni en el subgrupo de pacientes tratados con esteroides por procesos reumáticos, así como tampoco en el subgrupo de pacientes tratados con dosis inferiores a 20 mg al día de prednisona, independientemente del proceso de base.
Otro tanto se puede decir de la creencia de que los glucocorticoides per se son gastroerosivos. La conclusión que se obtiene tras examinar 3 metaanálisis al respecto es que no son gastroerosivos si se utilizan de manera aislada, pero que potencian el efecto gastroerosivo de los antiinflamatorios no esteroides15-17.
En definitiva, cuando decidimos iniciar tratamiento con dosis bajas de esteroides en casos de AR debemos informar al paciente de que está claro que va a desarrollar cataratas con mayor frecuencia que la población sana y que, probablemente, durante el primer año de tratamiento su densidad mineral ósea disminuirá18, pero que este efecto se verá compensado posteriormente por la reducción de la actividad inflamatoria. El resto de los efectos tóxicos atribuidos a los esteroides son la extrapolación de una visión de conjunto a un marco clínico determinado: pacientes con AR tratados con dosis bajas de esteroides. No existen en la bibliografía evidencias directas procedentes de estudios aleatorizados que apoyen la atribución de efectos tóxicos comúnmente asumida respecto a los esteroides.
¿Deben ser administrados en dosis única matutina?
Otro paradigma que hemos aprendido es la administración en dosis única matutina. La razón sería una menor inhibición del eje hipofisario-adrenal y una menor toxicidad general. Con respecto al primer punto, el estudio más completo publicado al respecto, de Schlaghecke et al19, en el que estudiaron a 279 pacientes en tratamiento esteroide mediante estimulación con CRH y prueba de hipoglucemia con insulina, no fue capaz de identificar a los pacientes con inhibición del eje atendiendo a la dosis, duración o posología del tratamiento esteroide. Las conclusiones de este estudio son que todo paciente en tratamiento con esteroides, independientemente de la dosis, duración o pauta de administración debe ser considerado como portador de un eje hipotálamo-hipófisis-adrenal inhibido hasta que no se demuestre lo contrario, y que la administración en una única dosis matutina no es especialmente segura. Es más, en un reducido estudio de Kowako et al20, la administración vespertina no se acompañaba de supresión adrenal. Con respecto a la idea de que una dosis única matutina es menos tóxica que dosis fraccionadas, simplemente no existen datos en la bibliografía que contrasten esta hipótesis.
Lo que sí parece claro es el efecto beneficioso sobre la rigidez matutina y el índice articular de Ritchie derivados de la administración vespertina de los glucocorticoides en AR21,22. Estas observaciones son plenamente coherentes, tanto con la vida media farmacológica de la prednisona como con el ritmo circadiano de actividad inflamatoria de la AR23-25.
Nuestra opinión actual
Una persona humilde como yo no dará contestación tajante a tan importante pregunta como es la del título de este artículo. Pero no es menos cierto que nos parece un requerimiento básico de honradez compartir con los lectores qué es lo que hacemos con los pacientes en el día a día de la consulta, ya que el estudio detenido de la bibliografía médica no ha de tener fin más noble que el de intentar mejorar nuestra actividad clínica.
Creemos que los glucocorticoides a dosis bajas son FME y que sólo un prejuicio nos impide considerarlos y manejarlos como tal. Son fármacos que han demostrado, en estudios aleatorizados doble ciego, que previenen la aparición de erosiones radiológicas, disminuyen la rigidez, el dolor y la tumefacción articular, así como los niveles de reactantes de fase aguda. Opinamos que la meta terapéutica en la AR es suprimir la actividad inflamatoria de la forma más contundente y con la mayor rapidez posibles, ya que es muy probable la relación entre actividad inflamatoria actual y daño radiológico futuro. Los glucocorticoides suprimen de forma contundente la actividad inflamatoria en la AR y con un perfil de toxicidad perfectamente asumible.
En AR temprana grave utilizamos la pauta preconizada por Boers et al de inducción de remisión26, junto con el FME elegido, generalmente metotrexato. No creemos que, por el momento, sea conveniente utilizar los glucocorticoides aisladamente, sin asociar otros FME clásicos. En AR de inicio sin alto recuento articular comenzamos con metotrexato y prednisona a dosis de 7,5 mg/día como terapia combinada modificadora de enfermedad. En caso de necesitar más de 10 mg de prednisona al día para mantener controlada la enfermedad, asumimos que el tratamiento modificador es insuficiente y los modificamos, manteniendo en todo caso la prednisona. Si el paciente presenta por las mañanas rigidez y artritis relevante, fraccionamos la dosis, pasando un tercio de ésta a inmediatamente antes de acostarse. Sistemáticamente utilizamos bifosfonatos, calcio y vitamina D como prevención de osteoporosis inducida por esteroides y, si el paciente necesita antiinflamatorios no esteroides, utilizamos omeprazol como profilaxis de la gastropatía inducida por AINE, pero en absoluto consideramos a los glucocorticoides como fármacos gastroerosivos cuando se usan sin antiinflamatorios no esteroides.