Tratamientos combinados en la artritis reumatoide
La terapéutica piramidal tradicional de la artritis reumatoide (AR) se ha basado en estudios epidemiológicos que, aunque identifican a pacientes que cumplen los criterios del American College of Rheumatology (ACR), han sido incapaces de distinguir entre individuos con una enfermedad benigna y aquéllos con enfermedad agresiva, de mayor riesgo, cuya sinovitis intensa y mantenida provocará daños irreversibles.
Está ya demostrado1-4 que este subgrupo de pacientes desarrolla lesiones articulares radiológicamente evidentes en los primeros 2 años de su dolencia, casi el 50% se encuentra incapacitado a los 5 años y el 90% lo está a los 30 años del inicio de la enfermedad.
En 1994, Pincus1 demostró que la AR no es una enfermedad tan benigna como puede parecer. Si se compara con otras dos enfermedades de gravedad bien conocida, como el linfoma de Hodgkin y la enfermedad coronaria, se puede apreciar que la supervivencia a los 10 años es superponible en las tres entidades (figs. 1 y 2).
En las últimas 2 décadas se ha podido comprobar que en la terapéutica de la AR, una respuesta clínica a corto plazo no equivale al control de la enfermedad a largo plazo. Salvo los esteroides y el metotrexato®, menos del 20% de los pacientes permanecen con un solo fármaco más allá de los primeros 3 años, bien por ineficacia o por toxicidad.
La remisión clínica de la AR agresiva es infrecuente y el control mantenido de la inflamación, raro. Su pronóstico funcional no ha cambiado en los últimos 15 años, salvo el atribuible al reemplazo articular.
En los últimos años, las unidades de reumatología se han tenido que enfrentar a un grupo de pacientes con AR que no respondían a las terapéuticas empleadas o que desarrollaban toxicidad a algunas de ellas. Paulatinamente, se han ido asociando fármacos con el objeto de obtener una mejoría significativa de la sintomatología clínica y un enlentecimiento de la progresión de los daños articulares. Esta práctica ha sido literalmente copiada de la experiencia adquirida en la terapia oncológica, sobre todo. El éxito alcanzado en estas parcelas entusiasmó a los reumatólogos que, rápidamente, empezaron a utilizar la combinación de dos o más medicamentos de «segunda línea» (en la notación antigua) en aquellos pacientes no controlados con la terapéutica habitual.
Las razones para elegir fármacos combinables son, principalmente, dos: que posean diferente mecanismo de acción o que tengan distintos perfiles de toxicidad.
En la década de los noventa, coincidiendo con el incremento del conocimiento sobre las citocinas implicadas en el desarrollo de la enfermedad, se introduce en el tratamiento de la misma un nuevo fármaco, la ciclosporina A que, prácticamente desde un principio, se empieza a utilizar en terapia combinada con metotrexato en pacientes refractarios a diferentes tratamientos tanto únicos como combinados.
Mecanismos de acción
El metotrexato® es un análogo del ácido fólico. Actúa, por tanto, por inhibición competitiva de la dihidrofolato-reductasa (DHFR) a través de una poliglutamilación intracelular que sufren tanto él como su metabolito, el 7-OH-MTX, que conduce no sólo a la supresión de la DHFR, sino también de otras enzimas distales como la timidalato sintetasa y las enzimas de la biosíntesis de las purinas.
El mecanismo de acción del metotrexato® en la AR no está aún totalmente aclarado. Es muy probable que su actuación se ejerza a través de la inhibición del paso de ácido fólico a folínico, pues se pierde absolutamente su eficacia cuando se administran suplementos de leucovorin® a altas dosis. Sin embargo, no está claro por qué los folatos disminuyen la toxicidad sin alterar la eficacia en la respuesta clínica, aunque es probable que sean vías bioquímicas diferentes.
Kremer5, en 1994, revisó todos los efectos in vivo e in vitro del metotrexato®, observando que puede inhibir la producción de factor reumatoide (ex vivo) y también la proliferación celular linfocitaria (interfiriendo la síntesis de ARN). Otros mecanismos propuestos y confirmados en varios estudios son la inhibición del sistema monocito macrófago, la actividad de la interleucina (IL1) por competencia sobre su receptor, de la IL-6, la IL- 8, así como la proliferación de los fibroblastos sinoviales y células endoteliales, la colagenasa y la angiogénesis.
La ciclosporina A es un endecapéptido cíclico obtenido a partir de los hongos Tolipocladium inflatum y Cylindrocarpon lucidium. Fue descubierta en 1972 e introducida muy posteriormente en la prevención del rechazo de trasplantes gracias a su importante inhibición de la IL-2 y de la síntesis de su receptor. Ejerce su acción a través de la unión a las inmunofilinas. De esta manera inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina y la transcripción del gen de varias citocinas, sobre todo la IL-2, pero también la IL-3, IL-4, IL-12 y el IFN-*. También inhibe la upregulation del CD-69, mediada por la IL-15. En la figura 3 observamos un resumen de la actividad de estos 2 fármacos frente a las citocinas, según diversos autores6-10.
Trabajos publicados
Yocum11, en 1988, publicó los resultados del primer ensayo realizado con ciclosporina en pacien tes con AR refractaria, obteniendo resultados esperanzadores. Inmediatamente, él mismo y otros autores comenzaron a utilizarla en combinación con el metotrexato, basándose en las dos premisas ya citadas: diferente diana terapéutica y distinto perfil de toxicidad. Así, aparecen publicados los trabajos de Yocum12, Tugwell13, etc. Pronto, se forma el Grupo de Estudio de la Combinación Metotrexato-Ciclosporina que publica, en julio de 1995, en el New England Journal of Medicine14, un estudio doble ciego, aleatorizado, de 6 meses de duración, comparando dicha combinación con metotrexato más placebo. Este mismo grupo15 publicó en 1997 la prolongación a 24 semanas de dicho estudio. En las tablas 1 y 2 se resumen los resultados. La conclusión es que la combinación es superior al metotrexato, y la toxicidad, aceptable.
Experiencia propia
En nuestro servicio, en 1994 empezamos a utilizar la combinación de ciclosporina y metotrexato en algunos pacientes con AR con refractaria que no habían respondido a otros fármacos, solos o en combinación. A la vista de los resultados, iniciamos un protocolo de comparación de la combinación metotrexato-ciclosporina A con metotrexato en pacientes con AR que habían tenido una respuesta parcial a metotrexato solo. A continuación se exponen los resultados obtenidos a los 4 años de inicio del estudio.
Iniciaron el protocolo 63 pacientes, de los que 40 completaron 48 meses de tratamiento. En 14 casos hubo de suspenderse por toxicidad y en 9 por ineficacia. En las tablas 3 a 5 y en la figura 4 se expone un resumen del estudio.
Se observa una mejoría significativa de los índices de actividad de la enfermedad, tanto el índice articular como el índice global de actividad, así como del recuento de articulaciones inflamadas y dolorosas (tabla 1) ya desde los 6 meses de iniciado el tratamiento.
Esta mejoría se mantiene durante los primeros 2 años y medio de tratamiento, para ir perdiendo poco a poco su diferencia con los datos basales.
Desde el punto de vista de los parámetros biológicos se observa también la misma tendencia: mejoría significativa en la cifra de hemoglobina que, en los últimos 18 meses, pierde la significación estadística.
La creatinina plasmática se eleva progresivamente para, en la última revisión, alcanzar significación estadística. No se observan cambios valorables en la VSG ni en las cifras de presión arterial.
Con respecto a la toxicidad, en la tabla 4 se exponen los efectos no deseados. Hubo que suspender el tratamiento en 14 pacientes, en siete por elevación de la creatinina plasmática que no se controló con la disminución de la dosis de ciclosporina A, en tres por hipertensión que no respondió tampoco a antihipertensivos y disminución de la ciclosporina A, dos por cefalea incontrolable que cesó al suspender el tratamiento, y los dos restantes por intensa gingivitis. En nueve casos adicionales se suspendió por ineficacia.
En conclusión, consideramos que la terapia combinada ciclosporina A y metotrexato en este estudio es eficaz en los primeros 2 años y aceptablemente segura; reduce de manera significativa los índices clínicos y biológicos de la actividad de la AR en dichos años y a las dosis utilizadas es escasamente tóxica.
Hay que tener en cuenta el tipo de pacientes en los que fue empleada: todos ellos con una enfermedad muy avanzada, por lo que, a la vista de los resultados obtenidos, consideramos que sería aconsejable utilizarla en estadios más precoces de la enfermedad.
Para finalizar, a la luz de los conocimientos actuales sobre terapia combinada, estamos convencidos de que la utilización precoz de asociaciones de fármacos constituye una necesidad para el control de la enfermedad que presenta un subgrupo de pacientes con artritis reumatoide de especial agresividad.