En décadas pasadas, la artritis reumatoide (AR) era tratada por diferentes especialidades médicas y quirúrgicas, ofreciéndose en la mayoría de los casos como única alternativa terapéutica un tratamiento sintomático, mientras se observaba como la enfermedad avanzaba y destruía las articulaciones, sometiendo a los pacientes que la padecían a una incapacidad funcional y a la invalidez.
El mejor conocimiento de los mecanismos patogénicos y la sospecha de una etiología infecciosa, junto con el descubrimiento de las alteraciones estructurales en la membrana sinovial que conducen a la destrucción articular, así como la disección actual del proceso inflamatorio y los hallazgos de laboratorio para valorar su actividad, han conducido a un cambio de actitud con la enfermedad1,2.
Igualmente, han influido en este cambio la valoración cuidadosa de la morbilidad de la AR, en el pasado considerada una enfermedad relativamente benigna y no letal, y actualmente ponderada como una enfermedad grave y progresiva, que presen ta una probabilidad seis veces superior de presentar una limitación considerable en su actividad laboral y cuatro veces superior para actividades de la vida diaria, comparadas con una población sin AR, y el conocimiento de que aumenta la mortalidad entre quienes la padecen, comparándose la supervivencia a los 5 años para los pacientes con una forma poliarticular persistente con deformidades, a la enfermedad de Hodgkin en estadio IV previo a la quimioterapia, o a pacientes con enfermedad coronaria que afecte a tres vasos, y para todo el conjunto de la población de pacientes con AR se valora una disminución de la esperanza de vida de 7 años para los varones y 3 años para las mujeres.
Junto a ello, la prolongación de la esperanza de vida de la población, especialmente del sexo femenino, donde la AR es más prevalente, nos conduce a un aumento de la incidencia de la enfermedad en este grupo poblacional, denominada AR de inicio tardío, que requiere unas medidas terapéuticas especiales, con el menor grado posible de efectos indeseables, por tratarse de una población más lábil, pero que a la vez exige una efectividad rápida por las menores expectativas de supervivencia por la edad3,4.
Finalmente, el impacto socioeconómico de la enfermedad deriva de unos costes directos, comparados con una población para el mismo sexo y edad, tres veces superiores en cuanto al gasto por asistencia médica; se producen el doble de ingresos hospitalarios y se multiplican por cuatro el número de veces que deben acudir a la consulta del médico. En relación con los gastos indirectos, basados fundamentalmente en una disminución de la productividad, así como en la existencia de una vida laboral más corta, se calcula que los pacientes con AR presentan 10 veces más incapacidad laboral que la población general. Se ha calculado que después de 10 años de enfermedad, menos del 50% de los pacientes con AR permanecen en actividad laboral.
Todo esto ha llevado a un cambio de actitud de la sociedad y de los médicos, tanto especialistas como generalistas, para considerar la importancia de la AR en un contexto de asistencia médica, terapéutica y de servicios sociales, pero también ha condicionado que los encargados de pagar la asistencia de los pacientes busquen la forma de reducir el coste de la enfermedad, así como a la necesidad de contar con tratamientos más efectivos y de aplicar medidas de prevención, y ha implicado a las compañías farmacéuticas en la búsqueda de tratamientos específicos para la AR5.
En este contexto, dentro del programa de desarrollo de nuevos fármacos para tratar la inflamación de Hoechst durante 1980, se descubrió un derivado isoxazólico, la leflunomida, observándose que posee actividad antiproliferativa de los linfocitos estimulados con mitógenos, y se estudió su actividad en el control de diferentes enfermedades autoinmunes en modelos animales, como los modelos murinos MRL/lpr de lupus eritematoso6, la enfermedad injerto contra huésped7, la artritis inducida por proteoglicanos8, la diabetes experimental autoinmune9, la artritis por adyuvante10, la nefritis tubulointersticial11, la glomerulonefritis por anticuerpos antimembrana basal12 y la miastenia grave13.
Estructura química y farmacocinética
La leflunomida es un derivado isoxazólico que no se relaciona desde el punto de vista químico con otros preparados inmunomoduladores conocidos. Se trata de un profármaco con un peso molecular de 270, que después de su absorción es rápidamente transformado en su forma activa, el A77-1726, que según los estudios in vitro es el responsable de la inhibición de la artritis inducida por colágeno y de la inhibición de la enzima dihidro-orotato-deshidrogenasa (DHOD). La transformación en el principio activo tendría lugar en la mucosa intestinal y en el plasma de forma no enzimática, pero después de un primer paso por el hígado, también tendría lugar.
El A77-1726 se une en un 95,5% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, no encontrándose que presente interacción con los hipoglucemiantes orales, los anticonceptivos ni con los anticoagulantes. No presenta interacción con los alimentos y guarda poca relación en su actividad con el sexo, peso corporal o la edad.
La vida media plasmática es de aproximadamente 15 días, con un rango de 5 a 40 días. Se excreta fundamentalmente con la bilis y presenta reabsorción a través de la circulación enterohepática. Esto permite acelerar su eliminación en caso de efecto tóxico o si se desea un embarazo mediante la utilización de colestiramina. Un 60-70% se elimina por la orina14.
El A77-1726 es teratogénico en la rata y el conejo y puede provocar daño fetal en el ser humano. Debido a la larga semivida (aproximadamente de 2 semanas), se utiliza una dosis de carga inicial de 100 mg/día durante 3 días para facilitar la rápida obtención de concentraciones estacionarias. Sin esta dosis de carga se pueden requerir hasta 2 meses de tratamiento para obtener una dosis plasmática estable.
Mecanismo de acción y efecto inmunomodulador
El efecto inmunomodulador de la leflunomida se debe a su capacidad de inhibir la enzima DHODH en las células activadas.
La síntesis de novo de las pirimidinas es prácticamente indetectable en los linfocitos en reposo, fase (G0) del ciclo celular, ya que durante la misma adquieren sus ribonucleoproteínas utilizando la vía de salvamento, tomando la uridina (UMP) y la citosina (CMP) del plasma y, posteriormente, la convierten intracelularmente en rUMP y rCMP. Después que los linfocitos son estimulados por las células presentadoras de antígenos, o por mitógenos, inician la progresión desde la fase G0 a la fase G1 del ciclo celular, y posteriormente hasta la fase S, donde se realiza la duplicación del ADN. Durante la primera parte de la fase G1 (denominada fase G1 temprana) se produce una movilización intracelular de iones de calcio y se activan los factores de transcripción, como la IL-2 y el NFAT (factor de transcripción de la interleucina 2 y el factor nuclear de activación de células T, respectivamente). En la parte media de la fase G1 se induce la síntesis de novo de ribonucleoproteínas. El protooncogén p53 se encuentra en circunstancias normales en una concentración baja, pero en circunstancias de estrés celular, como sería una disminución de la síntesis de ribonucleoproteínas, puede inducirse un aumento de sus valores. Si la integridad celular durante la fase G1 del ciclo es adecuada, la célula progresa hasta la fase S, y un subgrupo de linfocitos T y B presentan acoplamientos entre inmunoglobulinas y genes receptores de antígenos de células T (TCAR) .
Los linfocitos activados requieren un aumento de sus necesidades de ribonucleótidos de pirimidina, que aumenta hasta unas 8 veces, y ocurre durante la fase G1 como resultado de la inducción de enzimas para la síntesis de novo.
Después de la activación de los linfocitos, la progresión del ciclo celular se encuentra regulada por un grupo de proteínas, que actúan como sensores, y que incluyen el protooncogén p53 y las ciclinas D y E. Después de su liberación, donde se encuentra en forma latente, el p53 emigra hacia el núcleo, donde permanece estabilizado, o se une a otros factores nucleares e inicia la transcripción de nuevos genes adicionales. El mecanismo preciso por el cual el p53 ejerce su acción en el núcleo no se conoce, aunque se le han atribuido tres posibles efectos: a) interrupción del ciclo en la fase G1; b) inducción de la apoptosis, y c) algún papel en la reparación del ADN (fig. 1).
El metabolito activo de la leflunomida A77-1726 posee capacidad de inhibir la enzima dihidro-orotato-deshidrogenasa, lo que conduce a una disminución de las concentraciones de orotato que, a su vez, conduce a una reducción de los valores de rUMP. Esta situación activa al p53, el cual induce la estabilización del linfocito T en la fase G1 del ciclo e impide su progresión.
Como tal, la leflunomida ejerce su acción como un fármaco inmunomodulador, ya que su acción preferencial tiene lugar sobre los linfocitos autoinmunes, comparado con otros linfocitos y otras estirpes celulares.
Los estudios en pacientes con AR indican que ejerce su actividad clínica en dosis que no se encuentran asociadas con capacidad significativa de inducir leucopenia, linfopenia o mucositis, manifestando su actividad preferencial sobre los linfocitos autoinmunes y no sobre células de estirpe hematopoyética o del tracto digestivo en continua división.
Además, no se ha encontrado un riesgo aumentado de infecciones oportunistas, como ocurre con frecuencia con los agentes alquilantes.
En las células, la activación del p53 previene la activación de otros factores de transcripción y, por consiguiente, de las ciclinas D y E, induciendo a la interrupción del ciclo celular. El metotrexato actúa como un mecanismo independiente de p53, a través de la inhibición de la timidilato-sintetasa o de la dihidrofolato-reductasa. Esto permite hipotetizar de forma racional sobre un posible tratamiento combinado que produciría una acción aditiva o sinérgica; al igual que con la ciclosporina A, o con los antagonistas del receptor del factor de necrosis tumoral, que actuarían en los estadios iniciales de las señales transmembrana (fig. 2)15,16.
En el momento actual se propone que la leflunomida después de convertirse en su metabolito activo, el A77-1726, ejerce su actividad inmunomoduladora inhibiendo la síntesis de novo de las pirimidinas, y disminuyendo los valores de rUMP. Esta disminución induce la emigración hacia el núcleo celular del protooncogén p53 y bloquea la progresión celular en la fase G1. Como el rUMP sirve como precursor para la obtención de la energía necesaria para la glucosilación de la membrana celular, la acción del A77-1726 interfiere con la modificación del endotelio de las vénulas, que facilita la traslación de los linfocitos activados hacia la membrana sinovial (homing), a la vez que disminuye la expresión de las moléculas de adhesión en esta localización, habiéndose descrito la capacidad para inhibir ICAM-1 y las metaloproteinasas de matriz MMP-1. Esta actividad sobre el ICAM-1 no era ejercida por el metotrexato. Clínicamente, esto se manifestaba por una disminución en la vascularización de las vellosidades sinoviales en pacientes con AR17. Así mismo, en pacientes con artritis reumatoide se ha observado la capacidad de la leflunomida para inhibir la migración de los neutrófilos hacia la articulación inflamada y se observa este efecto de forma temprana, lo que explicaría en parte la rapidez de acción del fármaco sobre los síntomas de la enfermedad18.
Como resultado de la disminución del rUMP, además ejerce un efecto antiinflamatorio aumentando la síntesis de citocinas inmunomodepresoras como la TGFß 119. Se ha observado también la capacidad de la leflunomida para inhibir la actividad de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), lo que le confiere actividad antiinflamatoria directa asociada, efecto que también se ha observado para otros inmunomoduladores en estudios experimentales en artritis inducida por antígenos en conejos20. Estos diferentes mecanismos de acción quedan resumidos en la tabla 1.
Uso clínico de la leflunomida
La leflunomida es un fármaco inmunomodulador, cuyo desarrollo clínico ha sido conducido para el tratamiento de la artritis reumatoide.
Un estudio en fase II investigó los resultados de diferentes dosis. Se estudiaron pacientes con AR activa, comparándose dosis de 5 mg/día (95 pacientes) frente a 10 mg/día (101 pacientes) frente a 25 mg/ día (104 pacientes) y frente a placebo (102 pacientes). Se permitió continuar con AINE o corticoides a dosis < 10 mg/día, y se obtuvo un período de blanqueo de fármacos inductores de remisión previos entre 6 y 12 semanas. La mayoría de los pacientes eran mujeres (83%), con una edad media de 51 años y una duración media de la enfermedad de 8,3 años.
Del total de 402 pacientes estudiados, 45 suspendieron el tratamiento de forma precoz, 23 por efectos secundarios, 17 por falta de eficacia y 5 por otras razones. De los 300 pacientes tratados con leflunomida, 7 (2,3%) suspendieron el tratamiento por falta de eficacia, frente a 10/102 (9,8%) del grupo placebo.
La leflunomida resultó ser clínicamente eficaz a las dosis de 10 y 25 mg, claramente superior al placebo para las variables estudiadas (FDA, criterios de Paulus, criterios del ACR), pero fue prácticamente igual que placebo a la dosis de 5 mg.
La actividad del fármaco se puso de manifiesto a las 4 semanas de iniciado el tratamiento, continuando una mejoría progresiva hasta la semana 20, en que se estabilizó.
En total, 195 pacientes (48,5%) experimentaron algún efecto adverso, siendo los más frecuentes alteraciones gastrointestinales que incluían: a) dolor abdominal; b) anorexia; c) diarrea; d) dispepsia, y e) gastroenteritis.
El 2,9% en el grupo placebo, el 15,8% en el grupo de 5 mg, el 9,9% en el grupo de 10 mg y el 11,5% en el grupo de 25 mg presentaron alguna alteración gastrointestinal. Solamente el dolor abdominal (6,7%) y la diarrea (5, 8%) presentes en el grupo de 25 mg se observaron con una frecuencia > 5%.
Reacciones alérgicas se describieron con mayor frecuencia en los pacientes con leflunomida (3,9-7,7%) que en los que tomaron placebo (4,9%).
Se encontró una pérdida de peso en el grupo de tratamiento activo en un 3,8% frente a un 1,9% del placebo.
Por último, la presencia de alopecia reversible fue claramente superior en el grupo con 25 mg de leflunomida (6,7%), mientras que se observó una incidencia similar para los otros tres grupos (1%).
En conclusión, este estudio en fase II confirmó la eficacia de la leflunomida para el tratamiento de la AR en comparación con el placebo, y mantuvo unos niveles aceptables de tolerancia, comparándose con los resultados obtenidos frente a placebo para otros inductores de remisión de la AR21,22.
Un estudio en fase III, multicéntrico y realizado en Europa comparó la eficacia y la tolerancia de la leflunomida en pacientes con AR, comparándola con un grupo tratado con sulfazalacina y otro grupo tratado con placebo. En total se incluyeron 358 pacientes, de los cuales 133 recibieron una dosis inicial de 100 mg/día durante 3 días de leflunomida, seguidas de una dosis de mantenimiento de 20 mg/día. Igualmente, 133 pacientes recibieron sulfazalacina, a dosis de 2 g/día y 92 recibieron placebo. El objetivo primario fue valorar el número de articulaciones dolorosas e inflamadas, así como la opinión del paciente y del médico.
Los resultados demostraron que la leflunomida, al igual que la salazopirina, fue superior al placebo (p < 0,001) en mejorar el número de articulaciones dolorosas e inflamadas. De especial interés resultó la observación de que ambos fármacos presentaron un enlentecimiento de la evolución radiológica comparados con el placebo (p < 0,01).
Los efectos adversos más comúnmente observados en el grupo tratado con leflunomida fueron: a) diarrea (17%); b) náuseas (10%); c) alopecia (8%), y d) reacciones alérgicas cutáneas (10%). Así mismo, una alteración transitoria de las transaminasas se encontró en 3 pacientes con leflunomida y en 5 pacientes con sulfazalacina; se describieron también 2 casos de agranulocitosis reversible en el grupo de sulfazalacina.
Se concluyó que la leflunomida era claramente superior al placebo y tan efectiva como la sulfazalacina en el tratamiento de los pacientes con AR, y que presentaba un buen perfil de tolerancia, considerándose como una nueva opción terapéutica al ser un fármaco modificador de la enfermedad23.
Un segundo estudio multicéntrico en fase III, realizado en los EE.UU., comparaba leflunomida frente a placebo y frente a metotrexato en pacientes con más de 6 meses de evolución de la enfermedad y que no hubieran recibido previamente metotrexato (fig. 3).
Los pacientes incluidos eran predominantemente mujeres con una edad media de 54 años y un tiempo de evolución de la enfermedad de 6,7 años. Se utilizaron como variable principal los criterios de remisión del ACR, así como la progresión radiológica de la enfermedad y la calidad de vida.
La dosis de leflunomida utilizada fue similar al estudio europeo, y para metotrexato se empleó una dosis entre 7,5 y 15 mg/semana.
Se obtuvo una mejoría del ACR 20 en el 52% del grupo tratado con leflunomida y del 46% del grupo metotrexato, a las 52 semanas de tratamiento, comparado con el 26% del grupo placebo (p < 0,001), observándose el inicio medio de la mejoría a las 8 y 4 semanas de tratamiento en el grupo leflunomida, y a las 9,5 semanas en el grupo metotrexato (tabla 2). Así mismo, se comprobó una disminución en la progresión radiológica de los grupos con tratamiento activo, comparados con el grupo placebo (p < 0,001). Tanto la leflunomida como el metotrexato consiguieron una mejoría en la capacidad funcional o en la calidad de vida mayor que los pacientes del grupo placebo (p < 0,001).
Las reacciones adversas observadas son similares a las de estudios previos, e incluyen: a) alteraciones gastrointestinales; b) lesiones alérgicas cutáneas, y c) alopecia reversible. Elevaciones asintomáticas de las transaminasas, que aconsejaron la suspensión del tratamiento, se observaron en el 7,1% de los tratados con leflunomida, el 3,3% del grupo metotrexato y el 1,7% del grupo placebo.
Los autores concluyen que la leflunomida es un tratamiento tan efectivo como el metotrexato, y que resultó ser eficaz en reducir la progresión radiológica de la enfermedad24,25.
Por último, un estudio combinado utilizó leflunomida en pacientes previamente tratados con metotrexato y en los cuales la respuesta al mismo no había sido satisfactoria.
Se trataba de un estudio abierto de 52 semanas de duración realizado en 30 pacientes con AR tratados con metotrexato a dosis de 17 ± 4 mg/semana durante, por lo menos, 6 meses, y permanecían a pesar de ello con manifestaciones de enfermedad activa. Después de dos días de añadir leflunomida a dosis de 100 mg/día se mantuvieron a una dosis de 10 mg/día (40%). En 16 pacientes (53%) se elevó la dosis a 20 mg/día por falta de respuesta. Se estableció como criterio de respuesta el ACR 20%.
Veintitrés pacientes completaron un año de tratamiento. No se observaron interacciones farmacocinéticas entre ambos tratamientos administrados. Clínicamente se observó una buena tolerancia, con excepción de elevaciones de las transaminasas. Siete pacientes abandonaron el estudio, dos de forma voluntaria, 3 por elevaciones de las transaminasas y dos más por falta de eficacia. De todos los tratados, 16 (53%) cumplieron criterios de remisión del ACR 20%. El estudio concluye que la combinación de ambos fármacos es potencialmente útil en el tratamiento de los pacientes con AR26.
Otras evidencias de la efectividad clínica de la leflunomida han sido presentadas de forma preliminar en forma de resúmenes a congresos, destacando un estudio en 82 pacientes que habían recibido una media de 4,5 tratamientos previos inductores de remisión, y en quienes se inició tratamiento con leflunomida, presentando una respuesta positiva inicial en el 73%27.
Así mismo, se presentan tres estudios de 2 años de duración, comparando leflunomida con metotrexato, leflunomida con sulfazalacina y un estudio que compara leflunomisa, con metotrexato y con placebo. Los resultados confirman los obtenidos en los estudios previos de fase III, manteniéndose después de 2 años similares parámetros de mejoría28-30.
De los diferentes estudios realizados se observan unos efectos adversos que se clasifican según la frecuencia de presentación (tabla 3).
Conclusión
La leflunomida es un nuevo fármaco inductor de remisión de la artritis reumatoide. Es un derivado del isoxazol, que actúa inhibiendo la enzima dihidro-orotato-deshidrogenasa y, de esta forma, impide la síntesis de novo de las pirimidinas, produciendo la activación del protooncogén p52, que induce la inhibición de la duplicación celular en los linfocitos T activados, comportándose como un inmunomodulador y actuando sobre la base patogénica de la AR. Por su peculiar mecanismo de acción, es un fármaco hipotéticamente compatible para utilizar en tratamientos combinados, tanto con metotrexato, ciclosporina como con anti-TNF, como algunos estudios clínicos preliminares parecen confirmar. Ha demostrado ser eficaz para inducir remisión en los pacientes con AR, según los ensayos clínicos realizados, contra placebo, sulfazalacina y metotrexato, a la vez que ha sido útil para retrasar la evolución radiológica de la enfermedad y mejorar la capacidad funcional y la calidad de vida. Destaca su rapidez de acción, que hace que a las 4-8 semanas de iniciado el tratamiento ya se obtenga una respuesta clínica positiva. Presentan el perfil de seguridad como un fármaco de baja toxicidad, especialmente hematológico y de infecciones oportunistas, aunque requiere una vigilancia continuada de los pacientes, tanto clínico como analítico.