En el año 1987, Scott et al publicaron los resultados del pronóstico a largo plazo de una serie hospitalaria de 112 pacientes con artritis reumatoide (AR) seguidos hasta un período de 20 años1. Al observar una tasa de mortalidad del 35% y de un 19% de grandes discapacitados al final del seguimiento, los autores llegaron a las siguiente conclusión: «el concepto de fármacos inductores de remisión es una falacia, el tratamiento temprano puede ser ventajoso, pero el pronóstico de la AR no es bueno». En este estudio los pacientes lograron una mejoría de la capacidad funcional durante los primeros años, pero sufrieron un significativo empeoramiento durante la segunda década. Los pacientes mayores, con factor reumatoide positivo y mayor duración de la artritis, tenían un peor pronóstico final. Éste es quizás uno de los artículos más significativos, en el que se demuestra, a pesar de que se trata de una población con sesgos importantes, que, efectivamente, la AR es una enfermedad grave y, para muchos enfermos, muy discapacitante e incluso mortal. Otros estudios corroboran el mal pronóstico de la AR a largo plazo en términos de morbilidad y mortalidad2,3. Así pues, los estudios epidemiológicos realizados en la comunidad hace 30-40 años4, basados en los criterios diagnósticos de la ARA (American Rheumatism Association), en los que se concluía que al cabo de pocos años la mayoría de pacientes estaba libre de enfermedad, y por tanto, que la AR era una enfermedad de naturaleza benigna, están muy lejos de la realidad.
A pesar de que existen ciertas evidencias en la actualidad de que el pronóstico de la AR ha mejorado, posiblemente gracias a una mejor atención médica y en especial a la introducción precoz de la terapia modificadora de la enfermedad5,6, no cabe duda de que sigue existiendo hoy día un grupo de pacientes con una enfermedad altamente discapacitante. Es la que denominaríamos AR grave (aggressive según la terminología anglosajona) y que Young y Van der Heijde definen «como aquella enfermedad de curso clínico rápidamente progresivo que afecta a múltiples articulaciones con poca o nula respuesta a fármacos modificadores de la enfermedad y marcada discapacidad, que resulta en pérdida de trabajo y/o dependencia de otros»7. Es difícil establecer en las diferentes series qué número de pacientes encajaría dentro de esta definición. En algunas series, hasta el 50% de enfermos tienen algún grado de discapacidad laboral dentro de los primeros 10 años de evolución de la artritis2, mientras que en otras, como en las de un estudio escandinavo en el que se refuerza la idea de un mejor pronóstico actual de la AR, los pacientes con grados elevados de discapacidad no llega al 10% después de un seguimiento de hasta 16 años8. No obstante, es por todos conocido el hecho de que el curso clínico de la AR varía de un paciente a otro. Mientras unos pacientes logran un control satisfactorio de la enfermedad, e incluso con episodios de remisión completa, en otros la enfermedad tiene un curso progresivo y discapacitante. En una serie holandesa de mujeres con AR seguidas hasta un período de 6 años, los autores concluyen que aproximadamente la mitad seguiría uno u otro curso9.
Bajo estas premisas, en los últimos años se han realizado diferentes estudios para intentar establecer el pronóstico de la AR. Es indudable que aquellos pacientes con un curso más desfavorable presentan con mayor frecuencia determinados factores o variables (los denominados factores pronósticos) al inicio de la enfermedad que aquellos con una mejor evolución y respuesta favorable a la terapia antirreumática7. Pero la pregunta sobre si se puede predecir la evolución de la artritis reumatoide sigue siendo difícil de contestar, aunque podemos realizar algunas aproximaciones.
La predicción del curso evolutivo de la artritis reumatoide
La necesidad de establecer el pronóstico en la AR y en otras enfermedades incurables, aunque tratables, tiene implicaciones para el propio individuo o paciente, ya que le permitirá una mejor adaptación a los cambios sociales, económicos, laborales o emocionales que puede conllevar la enfermedad, pero también para el propio médico, ya que posiblemente repercutirá en el tratamiento del paciente, en la estrategia terapéutica a seguir y en un mejor conocimiento del famoso binomio riesgo/beneficio. No obstante, deberíamos hacer mención de algunos de los problemas que surgen a la hora de estudiar los factores pronósticos en la AR.
Definición de factor pronóstico
Como indica Kirwan10, el pronóstico relaciona la situación de la enfermedad en un momento determinado con el desenlace final en un período de tiempo futuro, teniendo en cuenta la condición actual del paciente y asumiendo que no van a influir factores adicionales. Este aspecto se puede diferenciar de lo que es puramente asociación, como sería el hecho de que la persistencia de la actividad inflamatoria medida clínica o biológicamente durante un período de tiempo se asocia a un mayor deterioro radiológico al final de dicho período. En los diferentes estudios sobre factores pronósticos se mezclan las variables pronósticas con las de asociación11. Por otra parte, es frecuente observar cómo los mismos factores pronósticos iniciales se utilizan como medidas de desenlace, (es el caso, por ejemplo, de la discapacidad medida por el Health Assessment Questionnaire [HAQ]), con lo que podríamos estar en realidad delante de una tautología.
1. Definición de medidas de desenlace (el difícilmente traducible vocablo outcome). En los distintos estudios sobre pronóstico de la AR, tanto a largo como a corto plazo, se utilizan distintas medidas de desenlace: daño estructural, en general evaluado radiológicamente (presencia de erosiones o progresión radiológica), discapacidad (clase funcional de la ARA [ahora ACR], cuestionarios como el HAQ), calidad de vida, discapacidad laboral, mortalidad, remisión de la enfermedad (o la situación inversa: persistencia de la enfermedad). No todas las variables pronósticas tendrán la misma fuerza si se utilizan distintas medidas de desenlace. Así, por ejemplo, el factor reumatoide es un factor pronóstico de primer orden si se evalúa el daño estructural12, pero no es tan evidente si se analiza el grado de discapacidad. Por otra parte, los principales factores que predicen una situación laboral desfavorable son muchas veces factores propiamente laborales (realización de esfuerzo físico, deseo de vuelta al trabajo) más que los relacionados directamente con la enfermedad13. En la tabla 1 se exponen los principales factores pronósticos en las fases iniciales de la enfermedad que se identifican con un curso más desfavorable en función de la medida de desenlace final evaluada.
2. Sesgos de selección (series hospitalarias frente a series seguidas en la comunidad), de seguimiento (tendencia a incluir en los estudios a los pacientes más graves, que acuden más a la consulta), de clasificación (relativa baja especificidad de los criterios de la ACR a la hora de analizar poliartritis de inicio14, etc. Éstos y otros sesgos pueden estar implicados en mayor o menor grado en todos los estudios sobre factores pronósticos15.
3. Influencia del tratamiento: la historia natural de la AR no puede establecerse hoy día de forma independiente a la terapia antirreumática2. Muchos de los estudios realizados sobre factores pronósticos no analizan adecuadamente la estrategia terapéutica utilizada. La introducción precoz de la terapia modificadora de la enfermedad no sólo puede ser considerada hoy día como un factor de buen pronóstico, sino que incluso puede ayudar a identificar mejor algunos factores o variables pronósticas iniciales. Un ejemplo de esto lo apunta Mottonen et al en un estudio sobre factores pronósticos al inicio de la enfermedad, que incluye a 142 pacientes con AR de inicio seguidos hasta 6 años y tratados con la estrategia swatooth; en dicho estudio, los pacientes con factor reumatoide positivo al inicio no tenían una mayor progresión radiológica, pero sí la tenían el grupo de pacientes en que el factor reumatoide era positivo al cabo de un año de iniciada la terapia16.
Factores de mal pronóstico en la artritis reumatoide
Existen algunos factores o variables presentes al inicio de la enfermedad que la práctica totalidad de estudios ha demostrado que implican un peor curso evolutivo de la AR, como es el caso del factor reumatoide, mientras que en otros existen ciertas divergencias en la bibliografía, como es el caso del genotipo DR (tabla 2).
Factor reumatoide
Las AR seropositivas para el factor reumatoide, especialmente a títulos elevados, suelen tener un curso clínico más desfavorable, con mayor daño estructural articular12 y mayor frecuencia de manifestaciones extraarticulares que las seronegativas. La mayoría de estudios analizan el factor reumatoide IgM, y no existe unanimidad en si los pacientes con FRIgA tienen aún peor pronóstico17. Cuando se analizan poliartritis con pocos meses de evolución, el factor reumatoide se constituye como el principal factor que predice persistencia de la enfermedad (y la situación contraria: la seronegatividad predice altos índices de remisión)18.
Duración de la artritis
Ésta es una de las variables que más se repite en AR establecidas y estaría relacionada en buena medida con el retraso en la introducción de la terapia antirreumática19.
Grado de discapacidad
Un grado importante de alteración de la capacidad funcional al inicio de la enfermedad es un factor de mal pronóstico y suele predecir discapacidad futura, aunque puede revertirse en parte con la terapia antirreumática. Aquellos pacientes con grados muy elevados de discapacidad al inicio de la enfermedad son los más fácilmente identificables como de peor pronóstico, y no tanto aquellos con valores intermedios7,20.
Presencia de erosiones
En la mayoría de estudios12,21, aunque no en todos16, la existencia de enfermedad erosiva precoz suele predecir una evolución más grave de la enfermedad, especialmente en cuanto a una mayor progresión del daño estructural.
Actividad inflamatoria de la enfermedad
Los pacientes con mayor actividad de la sinovitis medida por el número de articulaciones inflamadas o índices compuestos de actividad (Ritchie, Disease Activity Score, Maylla, etc.) suelen tener un peor pronóstico16,22,23. Como en el caso de la discapacidad, es difícil establecer el umbral de actividad que podría predecir una enfermedad grave o no. La participación de un número importante de articulaciones, así como de articulaciones grandes, se relacionaría con una evolución más grave; por el contrario, aquellos pacientes con pocas articulaciones inflamadas y de pequeño tamaño tendrían un mejor pronóstico24. Cabría incluir los marcadores biológicos de inflamación dentro de este contexto, ya que suelen correr paralelos a la actividad clínica de la enfermedad. La persistencia de valores elevados de proteína C reactiva (PCR) o velocidad de sedimentación globular (VSG) se asocia, más que predice, a una mayor progresión del daño estructural25.
Edad
Aunque no existe unanimidad entre los distintos estudios, no parece haber diferencias sustanciales en la gravedad de la enfermedad entre las AR de comienzo en ancianos (mayores de 60-65 años) y en adultos más jóvenes26.
Sexo
En general, la mayoría de estudios coinciden en un peor pronóstico de la AR en mujeres27, aunque existe un subgrupo de varones con una enfermedad altamente discapacitante16.
Genotipo HLA
La presencia de HLA-DR4 y/o epítopo reumatoide (o compartido) se ha asociado a un mayor daño estructural en pacientes con AR, especialmente en países anglosajones28,29. La homozigosidad para el epítopo, especialmente en los alelos DR0401 y DR404, se asocia con una mayor gravedad de la enfermedad, tanto articular como extraarticular28,30. La presencia del epítopo fuera de una molécula DR4 (como DR1) parece que implica un pronóstico algo mejor30. No obstante, no existe unanimidad sobre el valor pronóstico del genotipo HLA en la práctica clínica. Para algunos autores, su determinación en pacientes con artritis de inicio aportaría una información adicional útil, sobre todo para la predicción del daño estructural29,31. Sin embargo, en algunas poblaciones, incluyendo algunos estudios realizados en el área mediterránea32, no se ha encontrado una asociación con la gravedad de la enfermedad. En una muestra de pacientes españoles con AR seropositiva, los pacientes con epítopo reumatoide tenían una enfermedad más erosiva33. En otras poblaciones, como en los países escandinavos, el epítopo reumatoide sería más un marcador de enfermedad precoz que de gravedad16.
Otros factores
Un nivel educativo bajo (al igual que una clase social baja) se ha asociado a un peor pronóstico, aunque esta circunstancia no se cumple en todas las poblaciones34. La forma de presentación de la artritis (aguda, subaguda, aditiva) no parece que tenga relación con el pronóstico35. El valor pronóstico de otros determinantes biológicos, como las concentraciones de agalactosil IgG36, anticuerpos antifilagrina37 o valores de proteínas de degradación del cartílago articular38 están por determinar.
Combinación de variables pronósticas
Dado que no existe una única variable o factor que pueda predecir de forma fiable la evolución hacia una enfermedad grave se han realizado durante estos últimos años varios estudios dirigidos a analizar si una combinación de las distintas variables podría incrementar el poder de predicción. En la tabla 3 se detallan algunos de los más representativos39-42. La mayoría de los estudios prospectivos analizan a pacientes con AR de reciente comienzo y valoran el desenlace final al cabo de pocos años (muchos al cabo de un año) de seguimiento, mientras que los que analizan el desenlace a largo plazo suelen ser de naturaleza retrospectiva. No obstante, los resultados suelen ser parecidos. Podríamos concluir que entre el 70-80% de pacientes, es decir, aproximadamente 3 de cada 4 podrían ser identificados como de mal pronóstico, atendiendo al daño radiológico, según una combinación relativamente sencilla de variables que siempre incluye un índice clínico (o un índice compuesto) de actividad inflamatoria y el factor reumatoide, y con frecuencia el grado de discapacidad, la duración de la artritis y en ocasiones el genotipo DR7. Cuando la medida de desenlace es la discapacidad, el valor predictivo de estas variables es algo inferior, probablemente porque en la capacidad funcional influyen distintos factores no relacionados de manera directa con la enfermedad43. Por otra parte, el valor predictivo de la ausencia de dichas variables para una enfermedad de curso benigno es relativamente bajo.
Queda, pues, patente la dificultad de establecer un pronóstico fiable de la AR individual. Podríamos concluir que para un paciente concreto, el principal factor de mal pronóstico es la imposibilidad de controlar el proceso inflamatorio con la terapia antirreumática. Está bien establecido que la persistencia de la inflamación articular es la principal causa del daño estructural progresivo44 y de la discapacidad a lo largo de la enfermedad45, y que el control de la actividad inflamatoria reduce la progresión del daño estructural46. En un metaanálisis reciente se identifican cuatro factores predictivos independientes de mala respuesta a los tratamientos modificadores de la enfermedad: sexo femenino, marcada discapacidad (clase III de la ARA), uso previo de terapia modificadora y, sobre todo, la duración de la artritis47.
Será necesario, sin duda, seguir investigando sobre el pronóstico de la AR, lo que implicaría por una parte tener conocimiento de los resultados a largo plazo de los distintos estudios prospectivos que se están llevando a cabo. Asimismo, sería preciso identificar nuevas variables pronósticas como, por ejemplo, marcadores genéticos fuera del sistema HLA48, parámetros biológicos como los anticuerpos antifilagrina u otros, datos inmunohistológicos (expresión de citocinas o proteasas en la sinovial reumatoide)49, así como elaborar medidas de desenlace más fiables o que detecten de manera más precoz el daño articular, como técnicas de imagen como la ecografía o la resonancia magnética50. El objetivo final sería diseñar estrategias terapéuticas sobre la base de factores pronósticos y evaluar su eficiencia y relación riesgo/beneficio a corto y largo plazo.