Introducción
La enfermedad ósea de Paget (EP) es una enfermedad aparentemente focal del esqueleto, que comienza por una resorción osteoclástica muy activa a la que se superpone una formación osteoblástica de igual intensidad aunque desorganizada1,2. El tejido óseo resultante tiene una estructura anómala, con abundante hueso de tipo fibrilar, y su resistencia biomecánica está disminuida. La deformidad y fragilidad esqueléticas, junto al aumento de tamaño característico de las lesiones pagéticas, dan lugar a las manifestaciones clínicas propias de la enfermedad y condicionan el desarrollo de sus complicaciones evolutivas2.
La descripción clinicopatológica inicial que, junto al patólogo Dr. Butlin, nos legó Sir James Paget, está realizada con tal brillantez que se considera una de las obras clave de la literatura médica mundial3. Posteriormente, se ha publicado un corto número de trabajos originales, basándose en series hospitalarias evaluadas mediante la combinación de gammagrafías y radiografías óseas, que revisan de forma sistemática y exhaustiva la distribución de las lesiones en el esqueleto y las características clínicas de este proceso2,4-6. En nuestro medio sólo tenemos noticia de dos trabajos que proporcionan alguna información sobre estas cuestiones7,8. Otros trabajos, realizados con una metodología distinta, aportan fundamentalmente datos sobre la distribución de las lesiones (estudios de necropsias)9 o sobre aspectos clinicoepidemiológicos10. Por otra parte, dado que las series más antiguas fueron realizadas en los años previos al desarrollo de las actuales técnicas analíticas y de imagen, la información que aportan no puede ser estrictamente comparada con los estudios más recientes. Finalmente, en las dos últimas décadas el interés de la enfermedad se ha desplazado de forma notoria hacia la investigación de los factores etiopatogénicos y los estudios de intervención terapéutica. Como consecuencia, se dispone de escasa información clínica procedente de series amplias de pacientes vistos recientemente de forma sistemática. El hecho de que algunas evidencias preliminares sugieran un cambio en la frecuencia11 y en el patrón clínico de la enfermedad12 hace todavía más perentoria la necesidad de contar con datos actuales sobre estos aspectos.
El propósito de este trabajo es describir las características generales, la topografía y las manifestaciones clínicas de la EP en un numeroso grupo de pacientes estudiados de forma sistemática en los últimos años en una consulta dedicada expresamente a la atención de esta enfermedad.
Pacientes y métodos
El estudio se basa en una cohorte de 233 pacientes con EP atendidos en una consulta monográfica cuya evolución y detalles de muestreo se indican en la figura 1. Los primeros 120 fueron vistos antes de 1992, momento en que, con ocasión de un estudio epidemiológico13, actualizamos toda la información acumulada desde 1980 correspondiente a los 204 pacientes vistos en dicha consulta. Ochenta y cuatro de los 204 casos iniciales no pudieron ser recuperados por diferentes motivos. Una vez verificada y completada la información correspondiente a los 120 casos disponibles de este primer grupo, ésta se incorporó a una base de datos informatizada, elaborada a partir del programa EPIINFO, que incluye 90 campos correspondientes a variables numéricas codificadas, y 57 campos donde se registran datos nominales. Los restantes 113 pacientes han sido incorporados a dicha base de datos, desde julio de 1992 hasta junio de 1999, a medida que han sido diagnosticados en nuestra consulta. Los pacientes fueron remitidos por médicos de atención primaria o por el resto de los especialistas del Área IV de Madrid, para estudio de síntomas o signos reumatológicos, o bien para seguimiento de la enfermedad ya diagnosticada. Nueve pacientes (3,9%) fueron diagnosticados en el curso de algún estudio familiar y han sido excluidos en los análisis que sólo deben incluir los casos índice. Durante el período de estudio prospectivo (1992-1999), nuestro hospital atendía a una población de referen cia en torno a 540.000 personas y disponía de 1.200 camas. El número de pacientes atendidos en las consultas externas de reumatología era de 7.000/año. En todos los casos, el diagnóstico de EP se estableció mediante los criterios radiológicos habituales14, y se descartaron otras enfermedades óseas, requiriéndose la realización de una biopsia ósea en 18 casos (7,8%), fundamentalmente para descartar procesos neoplásicos.
En todos los casos se practicó una gammagrafía ósea de cuerpo completo seguida de un estudio radiológico de los focos en los que se evidenciaba un depósito anómalo del trazador. De esta forma se calculó la extensión de la enfermedad, expresada como porcentaje de esqueleto afectado, mediante el índice de Coutris15. Se tomaron muestras de suero (tras ayuno nocturno) y se recogió orina de 24 h (tras dieta pobre en colágeno), determinando la concentración de calcio, fósforo y fosfatasa alcalina (FA) total en suero, mediante el autoanalizador Hitachi 747. En orina se determinó la concentración de calcio y fósforo y se cuantificó la eliminación total de hidroxiprolina (HPT) mediante cromatografía líquida de alta densidad.
Resultados
Los datos demográficos y algunas características epidemiológicas se recogen en la tabla 1. De los 233 pacientes, 129 eran varones (55%) y la media de edad en el conjunto (± DE) era de 67,5 ± 10,3 años (límites: 29-89). La gran mayoría (74%) ha nacido y pasado sus primeros años de vida en un ámbito rural. Sin embargo, en la actualidad predominan los que tienen su domicilio en un medio urbano (76%), siendo en su mayor parte trabajadores manuales.
En 139 de los 233 pacientes (60%) se apreciaba más de una lesión ósea en las radiografías mientras los 94 restantes eran monostóticos. La localización más frecuente fue el ilíaco, comprometido en casi dos tercios de los casos (tabla 2). En segundo lugar, se afectaron el fémur y el cráneo (29-31%), seguidos de las vértebras lumbares (25%) y el sacro (20%). La media (± DE) de focos fue de 3,01 ± 3,08. La extensión evaluada por el índice de Coutris (porcentaje del esqueleto total afectado) fue de 8,4 ± 7,1. En el caso más extenso, con 17 focos comprobados, la enfermedad comprometía el 40% de la superficie esquelética.
Las alteraciones más sobresalientes se resumen en la tabla 3. La mayoría de los pacientes (76%) tenían algún síntoma o signo ocasionado por la enfermedad, siendo el más frecuente el dolor óseo, presente en 137 (65%). Además, 78 pacientes (34%) tenían deformidad ósea, en un total de 96 localizaciones (tabla 2). En relación con el número de localizaciones, la tibia es el hueso que tiene mayor tendencia a la deformidad estando presente en 17 de las 32 tibias afectadas (53%). Sólo una no muestra la típica deformidad «en sable». Otras localizaciones frecuentes que también presentan una clara tendencia a aparecer deformadas son el fémur (33%) y el cráneo (25%). La coxa vara es el tipo de deformidad femoral más frecuente ya que aparecía en 7 de los 22 casos que tienen deformidad en este hueso. Encontramos un aumento de temperatura cutánea adyacente a una lesión ósea en un total de 51 localizaciones correspondientes a 45 pacientes (19%). Dentro de las localizaciones frecuentes, la que tiene una mayor tendencia a presentar dicha manifestación es la tibia (78%).
Respecto a las complicaciones, el 53% de los 155 casos con lesiones sobre el hueso ilíaco, la región proximal del fémur o ambos presentan una artropatía de vecindad (coxopatía pagética) (tabla 3). En 38 (23%), la lesión coxofemoral tiene aspecto de protrusión acetabular. Dentro del grupo con lesiones craneales (n = 72), 53 pacientes (73,6%) presentaban uno o varios síntomas relacionados con dicha localización. El más frecuente es la hipoacusia (49%) seguido de «cambio de carácter» (40%), cefalea (39%), acúfenos (33%) y vértigo (29%). La frecuencia global de estos síntomas en el grupo sin compromiso craneal (n = 153) es del 53%, siendo la diferencia significativa respecto al grupo anterior (p = 0,001). De 69 pacientes con lesión craneal en que disponíamos de un estudio radiológico apropiado, 22 (32%) tenían criterios de invaginación basilar, que era sintomática en un tercio. Sólo 3 casos (4%) de los 74 que presentaban al menos una lesión vertebral o sacra desarrollaron una irritación radicular o una comprensión medular, objetivadas en el electromiograma. Diecinueve de los 233 casos presentaban síntomas de insuficiencia cardíaca. Observamos un total de 34 fracturas en 30 pacientes (13%). De ellas, 16 son vertebrales: una cervical, tres dorsales y 12 lumbares. Entre las 18 fracturas periféricas las más frecuentes son las del fémur: dos fracturas completas y nueve corticales. Las dos fracturas completas habían evolucionado a partir de fracturas corticales previas. Igualmente, la fractura tibial se produjo sobre una fisura preexistente. Una de las fracturas del húmero coincidió con el desarrollo de un sarcoma, el único presente en nuestra serie, sin que podamos precisar el orden cronológico en que se produjeron ambos sucesos.
En la tabla 4 se expresan los valores (media ± DE) correspondientes a los principales datos bioquímicos del metabolismo óseo que han sido determinados de forma sistemática en nuestros pacientes. Las cifras de fosfatasa alcalina (905,9 ± 800,6 U/l) e hidroxiprolina (77,2 ± 66,5 mg/24 h) se encuentran muy por encima de los valores de referencia. Por contra, las concentraciones de calcio en sangre (9,6 ± 0,5 mg/dl) y orina (193,0 ± 97,3 mg/24 h), como promedio, están dentro de los límites normales
Los fármacos utilizados y la frecuencia con que han sido empleados se indican en la tabla 5. Disponemos de información completa al respecto en 217 casos. De ellos, 61 no han requerido en todo el período de seguimiento ningún fármaco «supresor», sin precisar ningún tratamiento o sólo analgésicos convencionales para tratar molestias inespecíficas o independientes de la actividad de remodelado. Los 156 casos restantes han completado al menos el período de tratamiento supresor. De ellos, 79 realizaron un único ciclo, 15 recibieron dos ciclos, 18 recibieron tres ciclos, 18 cuatro ciclos y, finalmente, 26 recibieron cinco o más ciclos. El total asciende a 291 períodos de tratamiento completos, lo que supone un promedio de 1,86 ciclos por paciente. En cuanto a los procedimientos quirúrgicos empleados para corregir complicaciones ortopédicas de la enfermedad, coxopatía pagética y fracturas de hueso largo, se implantaron 5 prótesis de cadera (2,2%), 4 clavos-placa (1,7%) y un clavo intramedular. Además, se realizaron 3 laminectomías amplias de vértebras lumbares para corregir otros tantos casos de compresión medular o radicular. A otros 2 pacientes con hidrocefalia normotensiva secundaria a invaginación basilar se les realizó laminectomía cervical alta seguida de derivación ventriculoperitoneal. Finalmente, se realizó timpanoplastia en 3 casos con el objetivo de mejorar la audición y en 2 pacientes hubieron de efectuarse distintas intervenciones sobre los huesos maxilares, así como extracciones dentarias múltiples a causa de lesiones en dicha localización que no pudieron controlarse de forma eficaz con tratamiento médico.
Discusión
El carácter eminentemente asintomático de la EP supone un importante obstáculo para establecer con precisión sus características epidemiológicas y clínicas. Debido a que, según ciertas estimaciones2,10, aproximadamente dos tercios de todos los casos no presentan síntomas relacionados con la EP a lo largo de toda su evolución, es de suponer que la mayoría de ellos no alcanzan el ámbito hospitalario, salvo de forma accidental o por un motivo no relacionado con la enfermedad. Sin embargo, la realización de estudios de población representativos de todas las formas de enfermedad implica un grado de dificultad tal que, hasta la fecha, salvo en áreas muy reducidas16, no se han publicado resultados de esta naturaleza. Teniendo en cuenta estas limitaciones, llama la atención la escasez de series hospitalarias cuyo objetivo sea la valoración de las características clínicas de la enfermedad e incluyan un número de pacientes elevado2,4-6 (tabla 6). En nuestro medio sólo se han publicado dos trabajos que aporten información original relacionada con estos aspectos, ambos retrospectivos y con un pequeño número de pacientes: 847 y 508, respectivamente. De los estudios que incluyen un número alto de pacientes, tan sólo en los publicados por Meunier et al6, Kanis2, y en el que ahora presentamos, la recogida de datos ha sido realizada, al menos en parte, de forma prospectiva. Ambos garantizan además un cierto carácter sistemático en la inclusión de los pacientes dirigidos de foma preferente desde una zona de referencia. Estas características, aunque no excluyen los sesgos inherentes a los estudios hospitalarios, sí aumentan en alguna medida la validez interna de los resultados obtenidos. El diferente enfoque empleado en los estudios que ofrecen una revisión de las características clínicas de la EP supone una dificultad añadida a la hora de comparar los datos que aporta cada uno de ellos.
A pesar de estas diferencias, la proporción de casos de carácter monostótico y poliostótico, el número de lesiones por paciente y, sobre todo, la distribución topográfica de las lesiones a lo largo del esqueleto presentan un aceptable grado de similitud en los distintos trabajos, lo que da a estas estimaciones mayor consistencia (tabla 6). La cifra más variable es el porcentaje de casos monostóticos (frente a poliostóticos) que se ha comunicado, entre el 112 y el 36%4, siendo algo mayor en nuestra serie (40%). Del mismo modo, el promedio de lesiones por paciente se suele situar entre 4 y 62,4-6, algo superior a la cifra que nosotros hemos observado. Estas diferencias se podrían explicar por las distintas estrategias de estudio y criterios de diagnóstico empleados, por diferencias de muestreo o por posibles variaciones en la expresividad clínica de la enfermedad en distintas regiones geográficas. Por otra parte, en todos los estudios que utilizan como método de diagnóstico la valoración radiográfica de las lesiones previamente detectadas en la gammagrafía ósea, la pelvis es, como mucho, la localización más frecuente. Las cifras van desde el 454 al 68%5,6, siendo intermedia la estimación que nosotros hemos obtenido (64%). También es homogénea, con escasas variaciones, la presencia de cráneo, el fémur y la columna lumbar como segundo grupo de localizaciones que muestran una frecuencia más elevada en todas las series. De igual modo, las lesiones que aparecen con una baja frecuencia (< 5%), como las situadas en los pequeños huesos de las manos y de los pies, coinciden en los diversos trabajos. Un estudio más detallado de estas cuestiones, que incluya además la «lateralidad» y el tipo de hueso afectado desde un punto de vista estructural, junto a ciertos rasgos epidemiológicos, puede aportar una información útil para realizar inferencias etiopatogénicas5 y será objeto de una posterior comunicación.
Otra de las características que presentan una aceptable similitud en los diversos estudios clinicoepidemiológicos es la distribución por sexos y grupos de edad (tabla 6). El predominio de la enfermedad en los varones, con alguna excepción2,5, es casi constante en todos los trabajos publicados, con cocientes que van de 4:36 a 3:25, siendo aproximadamente de 5:4 en nuestra serie. En ocasiones, la mayor susceptibilidad masculina se ha asociado con un comienzo más temprano de la enfermedad4,5, lo que se podría relacionar con una base genética o con factores de tipo mecánico que pueden coadyuvar en el desarrollo del proceso.
A pesar de la conocida variabilidad de los síntomas pagéticos y de la dificultad en valorar objetivamente estas alteraciones, se observa una notable coincidencia en cuanto a las manifestaciones clínicas de la enfermedad comunicadas en las diversas series. Así, la proporción de casos sintomáticos se ha cifrado entre el 882 y el 94%7. En nuestra serie, 176 pacientes (76%) presentaban algún síntoma directamente atribuible al proceso pagético. En cualquier caso, hay que recalcar que la elevada frecuencia de alteraciones clínicas observada obedece al hecho de que toda esta información proviene de estudios realizados en el ámbito hospitalario, por lo que no se puede generalizar al conjunto de la enfermedad. Mayor validez tiene la frecuencia relativa con que aparecen las distintas manifestaciones clínicas y complicaciones de la enfermedad. En este sentido, en todas las series publicadas, el dolor óseo y las complicaciones articulares y neurológicas son alteraciones más habituales en estos pacientes. También las fracturas, fisuras corticales o fracturas completas de fémur y tibia suponen una importante fuente de morbilidad, con estimaciones en torno al 10%. La degeneración sarcomatosa es una eventualidad rara, en ningún caso superior al 1%.
En conclusión, las características clínicas y topográficas de la EP muestran un notable grado de homogeneidad en las distintas series hospitalarias publicadas, con independencia de la época, lugar y, hasta cierto punto, de la metodología empleada en cada una de ellas.