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Vol. 27. Núm. 8.
Páginas 337-345 (octubre 2000)
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Un estudio de seguimiento multicéntrico en pacientes con gonartrosis tratados con inyecciones intraarticulares de ácido hialurónico
A multicentre follow-up study of gonarthrosis patients treated with intraarticular injections of hyaluronic acid
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Ingrid Möller Pareraaa, Antonio Larrea Gayarreb, Daniel Roig Escofetc, Sergio García Pérezd, José Román Iborrae, Juana Sampedro Álvarezf, José Miguel Aramburu Albizurig, Ceferino Barbazán Álvarezh, Pilar Coronel Granadoii, Grupo de Trabajo de Adant
a Instituto Poal. Barcelona.
b Servicio de Reumatología. Clinica Puerta de Hierro. Madrid.
c Servicio de Reumatología. Hospital Príncipes de España. L'Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
d Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.
e Servicio de Reumatología. Hospital Dr. Peset. Valencia.
f Servicio de Reumatología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
g Servicio de Reumatología. Hospital de Basurto Bilbao.
h Servicio de Reumatología. Hospital Xeral-Cíes. Vigo.
i Tedec-Meiji Farma, S.A., Alcalá de Henares. Madrid.
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Fundamento: El objetivo de este estudio fue valorar la eficacia y seguridad del tratamiento con cinco inyecciones intraarticulares de ácido hialurónico (Adant®, Tedec-Meiji Farma, S.A., Madrid) en pacientes con gonartrosis mediante un estudio prospectivo multicéntrico, abierto y no controlado en condiciones asistenciales reales con un seguimiento de 6 meses. Material y métodos: Se incluyeron 243 pacientes en 42 centros españoles, siendo evaluables 237. Los pacientes presentaban diagnóstico clínico y radiológico de artrosis de rodilla, clasificados por el grado radiológico siguiendo la escala de Kellgren-Lawrence: Se utilizó la escala visual analógica (EVA) para valorar el dolor espontáneo y en actividad estandarizada y el goniómetro para la movilidad articular antes y después de finalizar el tratamiento. La eficacia fue evaluada además por el paciente y por el investigador (escala Likert). Resultados: En todas las visitas de seguimiento con respecto a la situación basal hubo disminución del dolor (p < 0,0001) y mejora de la función articular (p < 0,0001) con independencia del grado de artrosis. Estos resultados se confirman por la evaluación del investigador, 6 meses después del tratamiento (el 75% respuesta excelente o muy buena, el 6,5% buena, el 8,2% regular y el 10,3% nula). No hubo diferencias estadísticamente significativas transcurridos 6 meses entre pacientes con artrosis de grado I-II y III. Se registraron 23 acontecimientos adversos, 16 locales y de carácter leve y ninguno grave. Conclusiones: El ácido hialurónico es un tratamiento seguro, sintomático de acción lenta y duradera (SYSADOA) con resultados beneficiosos tanto para artrosis leves como graves, como se demuestra en este estudio de seguimiento de 6 meses de duración.
Palabras clave:
Ácido hialurónico
Gonartrosis
Dolor
Background: The objective of this study is to evaluate the efficacy and safety of treatment with five intraarticular injections of hyaluronic acid (Adant@, Tedec-Meiji Farma, S.A. Madrid) in patients with gonarthrosis through a multicentric, open, non controlled clinical study with 6 months follow-up under real welfare conditions. Materials and methods: 243 patients from 42 Spanish centres were recruited, being 237 of them evaluable for efficacy. The patients presented clinical and radiological diagnosis of osteoarthritis of the knee. They were classified by radiological grade using the Kellgren-Lawrence scale. Visual analog scale (VAS), was used to evaluate spontaneous pain and that in standardized activity. The goniometer was used to evaluate articular mobility before and after finishing treatment. The efficacy was evaluated by both the patient (Likert scale) and investigator. Results: In all visits with respect to the baseline visit, there was a reduction of pain (p < 0.0001) and improvement of articular function (p < 0.0001) independently to the grade of arthrosis. These results were confirmed by the investigators, six months after treatment (75% excellent or very good, 6.5% good, 8.2% regular and 10.3% null). There were no statistically significant differences after 6 months between patients with osteoarthritis grade I-II and III; 23 adverse events were recorded, 16 local and mild and none severe. Conclussion: Hyaluronic acid is a safe, symptomatic treatment for OA with a slow and long-lasting action (SYSADOA) with beneficial results in both mild and severe osteoarthritis, as demonstrated in this 6 months follow-up study.
Keywords:
Hyaluronic acid
Gonarthrosis
Pain
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Introducción

Durante el desarrollo de la artrosis, debido a la acción de los iones superóxido y a una reducida síntesis de ácido hialurónico por los sinoviocitos, tanto la concentración de ácido hialurónico en el líquido sinovial como su grado de polimerización disminuyen, facilitando el deterioro y la pérdida posterior del cartílago1. Como consecuencia de dichos cambios, las propiedades reológicas del líquido sinovial difieren de las encontradas en situaciones normales2.

El hialuronato sódico es un glicosaminoglicano ampliamente distribuido en los tejidos conectivos de los animales, con una estructura de disacáridos que se repite a la que se encuentran unidos N-acetil D-glucosamina y D-glucuronato sódico en posiciones 3 y 4, respectivamente. Es un componente mayoritario del líquido articular, proporcionando nutrientes al cartílago articular, lubrificando las articulaciones y actuando como amortiguador de las cargas tensionales. El hialuronato sódico con pesos moleculares entre 600.000 y 1.200.000 Da es ampliamente utilizado en clínica como agente terapéutico para la artrosis. La acción mecánica que ejerce el hialuronato sódico queda definida como viscosuplementación3, administrándose intraarticularmente como sustituto o coadyuvante del líquido sinovial alterado de una articulación artrósica.

El hialuronato sódico utilizado en este trabajo es obtenido gracias a un programa de producción de Meiji Seika Kaisha Ltd. por biotecnología. Incluye el cultivo de Streptococcus zooepidermicus, una bacteria productora de ácido láctico, y un proceso de purificación de hialuronato sódico obtenido.

El objetivo de este estudio fue valorar la eficacia del tratamiento con cinco inyecciones intraarticulares de ácido hialurónico en artrosis de rodilla en condiciones asistenciales reales a través de un seguimiento de 6 meses. La evaluación de la eficacia se realizó valorando los signos y síntomas clínicos pre y postratamiento (dolor, rigidez articular, función física y movilidad articular). Además se llevó a cabo una evaluación global de la eficacia tanto por parte del investigador como por parte del paciente. También se evaluó la seguridad del tratamiento.

Material y métodos

Pacientes

Se seleccionaron para este estudio 243 pacientes que cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: pacientes ambulatorios, diagnóstico clínico y radiológico de artrosis de rodilla de grado I a III según la escala de Kellgren-Lawrence y no tener perspectiva inmediata de cirugía. El diagnóstico clínico fue valorado mediante dolor en la escala visual analógica (EVA) y ángulo de flexión medido por goniómetro. Del mismo modo, era necesaria una radiografía compatible con grado I a III de Kellgren. No se incluyeron aquellos pacientes que cumplieran cualquiera de los siguientes criterios de exclusión: pacientes que estuvieran tomando cualquier tipo de terapia analgésica en el momento de la inclusión (a excepción del paracetamol), haber recibido infiltraciones en los 3 meses previos a la entrada en el estudio, sensibilidad conocida al ácido hialurónico, incapacidad a juicio del investigador para finalizar el tratamiento y realizar el seguimiento, enfermedad inflamatoria como artritis reumatoide, gota, espondilitis anquilosante u otras, así como aquellos pacientes con fibromialgia o en litigio para conseguir prestación económica. En aquellos casos en que los pacientes estuvieran tratados con antiinflamatorios no esteroides (AINE) se estableció en el protocolo un período de lavado previo a la primera dosis de ácido hialurónico.

Diseño del estudio

Se trató de un estudio de seguimiento prospectivo, multicéntrico, abierto y no controlado, de 6 meses de duración.

El período de tratamiento con ácido hialurónico fue de un mes. Se realizaron 3 visitas de seguimiento una vez finalizado el tratamiento, por lo que cada paciente realizó un total de 8 visitas. El diseño del estudio queda reflejado en la figura 1.

Tratamiento

El tratamiento consistía en la administración por vía intraarticular en la rodilla de ácido hialurónico obtenido por biotecnología (Adant®, Tedec-Meiji Farma, S.A., Madrid). Este preparado se presenta en jeringa precargada, que debe conservarse entre 1-30 °C, si se mantiene en nevera se debe sacar de la misma unos 20 min antes de la administración para que alcance la temperatura ambiente. Se administra con una aguja de inyección de 22G o 23G previa desinfección de la zona con alcohol etílico adoptando el paciente postura en decúbito supino y extendiendo la rodilla, localizándose el punto de entrada de la inyección en la cara anterior por encima del plano tibial y por fuera del tendón rotuliano, siendo paralela la dirección de la aguja al plano tibial y ligeramente medial, e introduciéndola casi en su totalidad.

Los pacientes recibieron una inyección intraarticular de ácido hialurónico (25 mg) en una solución salina (2,5 ml) tamponada e isotónica una vez a la semana durante 5 semanas. En aquellos pacientes en los que estaban afectadas de artrosis las dos rodillas, sólo se sometió una de ellas a tratamiento con ácido hialurónico, eligiéndose la más dolorosa.

Valoración clínica

La valoración clínica y de función se llevó a cabo en aquellos pacientes que cumplieron con el 100% del tratamiento y que realizaron el seguimiento. Se valoraron el dolor y la función articular antes de comenzar el tratamiento para la obtención de valores basales, durante el tratamiento (V4, una semana después de la tercera inyección y antes de la cuarta), una semana después de acabar las cinco inyecciones (V6), y al cabo de uno (V7) y 6 meses (V8) después de finalizado el tratamiento. Se utilizó la EVA para la valoración del dolor espontáneo (en reposo, nocturno, a la exploración y a la carga) y en actividad estandarizada (deambulación y al subir o al bajar escaleras) y el goniómetro para la valoración de la movilidad articular.

Se valoró la eficacia subjetiva del tratamiento siguiendo la escala tipo Likert por parte del paciente (muy bien, bien, regular, mal y muy mal). Además, el investigador realizó una valoración global de la eficacia comparando porcentualmente la puntuación global basal (suma de las puntuaciones de todos los parámetros analizados) con las puntuaciones globales en las visitas V4, V6, V7 y V8, clasificando la respuesta del tratamiento respecto a la visita basal (V1) como excelente (respuesta > 40%), muy buena (¾ 40->= 30%), buena (< 30 >= 20%), regular (< 20%) o nula (sin variación).

Análisis estadístico

La evolución del grado de dolor de una visita a otra en las distintas modalidades estudiadas se ha analizado mediante el test de McNemar y la evolución global utilizando el test de Cochran. El estudio de las puntuaciones y del grado de movilidad articular intragrupo se ha realizado mediante ANOVA para series repetidas y el test de la t de Student para datos apareados. El estudio de las puntuaciones, en función del tiempo de evolución se ha realizado mediante ANOVA de una vía y el test de Tukey para las pruebas de comparación múltiple. Para el análisis de subgrupos, se han utilizado la prueba de la *2 y el test de la t de Student para muestras independientes, según el parámetro a estudiar. En todas las pruebas estadísticas realizadas, se ha aplicado un error * del 5% y contraste bilateral.

Resultados

Pacientes y curso del estudio

Se incluyó en el estudio a 243 pacientes seleccionados en 42 centros españoles que fueron evaluables desde el punto de vista de seguridad, ya que todos recibieron al menos una dosis de ácido hialurónico, siendo clínicamente evaluables 237. Los seis restantes no se consideraron clínicamente evaluables por las siguientes causas: uno fue considerado como no evaluable al considerar el investigador falta de objetividad del paciente ya que pretendía obtener la incapacidad, y otro paciente presentaba osteocondritis disecante de cóndilo femoral con fragmento libre, mientras que los cuatro restantes abandonaron una vez realizada la visita inicial: un paciente presentaba una lesión en el codo sin relación con el estudio, otro por dolor en ambas manos, otro presentaba dolor en la rodilla tras la primera visita y del último se desconoce la causa.

Los datos demográficos de los pacientes evaluables se recogen en la tabla 1.

Eficacia

De los 237 pacientes evaluables 180 cumplieron todas las visitas y de los 57 restantes, 47 (82,4%) cumplieron con al menos siete de las visitas previstas (tratamiento completo y al menos dos visitas de control). A pesar de la pérdida de algunas visitas de control en determinados pacientes, la muestra es suficiente para establecer diferencias estadísticamente significativas.

En la tabla 2 se muestra el porcentaje de pacientes que han dejado de tener dolor en las distintas visitas respecto a la visita basal. Según el test de McNemar, en todas ellas se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p < 0,0001).

En el análisis global se evaluó el número de pacientes que dejaron de tener dolor en cada uno de los parámetros contemplados sobre los 180 pacientes que realizaron todas las visitas (de V1 a V8) a lo largo de tiempo. Se observó un aumento de pacientes con ausencia de dolor, detectándose diferencias estadísticamente significativas de acuerdo con el test de Cochran, tal y como se puede apreciar en la figura 2.

En la tabla 3 se muestra el análisis de los datos apareados en el grupo de los 237 pacientes evaluables (análisis de la variancia para series repetidas, F de Snedecor, p < 0,0001) observándose diferencias estadísticamente significativas en todas las variables estudiadas en cada visita de seguimiento (V4, V6, V7 y V8), respecto a la situación basal. Las variables son las puntuaciones de dolor espontáneo por EVA, dolor en actividad por EVA, movilidad articular por goniómetro (cada 5 grados de reducción se contabilizaba como un punto) y puntuaciones totales (que es la suma de todas las puntuaciones mencionadas). Este mismo análisis se realizó con el grupo de pacientes con datos en todas las visitas (180) siendo los resultados obtenidos muy similares y también con significación estadística.

Se realizó un análisis relacionando el grado radiológico con la respuesta clínica (fig. 3) y se agruparon los grados I y II de Kellgren, ya que el tamaño del grupo de pacientes de grado I era muy reducido. Se comprobó que la respuesta clínica es significativamente mayor (test de la t de Student para muestras independientes, p < 0,05) en los pacientes con grado radiológico I y II en V4 (una semana después de la tercera inyección), V6 (una sema na después de acabar el tratamiento) y V7 (un mes después de finalizar el tratamiento), no siendo así en V8 (6 meses después de acabar el tratamiento).

Además, se hizo un análisis para relacionar el grado radiológico con el tiempo de evolución de la artrosis. Ésta se clasificó en tres grupos: los de menos de 6 meses de evolución (el 20,3% de los pacientes), de 6 meses a 5 años (el 40,1% de los pa cientes) y más de 5 años de evolución del proceso artrósico (el 39,7% de los pacientes). En este análisis se encontró una asociación significativa entre el grado radiológico y el tiempo de evolución (*2 = 6,13; p = 0,047), siendo más frecuente el grado III en los pacientes con más de 5 años de evolución (46,6%) y más frecuente el grado I-II en los de menos de 6 meses de evolución.

En los tres grupos anteriores se comparó la reducción de dolor espontáneo en EVA (valor absoluto) desde la visita inicial. Se comprobó que había diferencias significativas en la reducción de dolor obtenida en V7 (un mes postratamiento) respecto a V1 (visita basal) (F de Snedecor, p < 0,05) y en V8 (6 meses postratamiento) respecto a V1 (F de Snedecor, p < 0,0001). Con el test de Tukey, que compara todos los grupos por parejas, se comprobó que los pacientes con artrosis de menos de 6 meses y de 6 meses a 5 años, la disminución del dolor espontáneo es mayor, ya que se encuentran diferencias estadísticamente significativas frente a los pacientes con más de 5 años de evolución.

En estos mismos grupos, se compararon las reducciones de dolor en actividad estandarizada en EVA (en valor absoluto) desde la visita inicial. Se detectaron diferencias significativas en los descensos obtenidos en V7 (un mes postratamiento) respecto a V1 (visita basal) (F de Snedecor, p < 0,05) y en V8 (6 meses postratamiento) respecto a V1 (F de Snedecor, p < 0,05). Con el test de Tukey, se comprobó que en los pacientes con artrosis de menos de 6 meses de evolución, la disminución del dolor en actividad estandarizada es mayor que en aquellos con artrosis de más de 5 años de evolución al encontrarse diferencias estadísticamente significativas.

La eficacia del tratamiento fue valorada de forma subjetiva por el paciente utilizando la escala tipo Likert. Además, el investigador realizó una valoración global de la eficacia comparando la puntuación global basal (suma de las puntuaciones de todos los parámetros analizados) con las puntuaciones globales en las visitas V4, V6, V7 y V8, clasificando la respuesta del tratamiento como excelente (respuesta > 40%), muy buena (30-¾ 40%), buena (< 20-< 30%), regular (< 20%) o nula (sin variación) (figs. 4 y 5).

En cuanto al análisis de seguridad, 21 pacientes registraron un total de 23 acontecimientos adversos, de los cuales 16 (el 6,6% de la población) fueron de carácter local (rodilla infiltrada) y de intensidad leve atribuibles al producto en estudio o a la técnica de administración (tabla 4), siendo los siete restantes de tipo general y no relacionados con el tratamiento. No se refirió ningún acontecimiento adverso grave.

Discusión

Los resultados del presente estudio para la evaluación de la eficacia y seguridad del ácido hialurónico en el tratamiento de la artrosis de rodilla confirman los resultados de series publicadas anteriormente en las que se demostraba su eficacia frente a metilprednisolona5-7, orgoteína8, AINE9,10 y éster del ácido mucopolisacárido11 como fármacos comparativos, demostrándose en todos ellos al menos la misma eficacia. Se eligió un diseño abierto, ya que se perseguía realizarlo en condiciones asistenciales reales.

Ya que se desconocen con exactitud los mecanismos que provocan esta enfermedad, los tratamientos convencionales utilizados hasta ahora se basaban únicamente en el uso de fármacos de acción rápida modificadores de los síntomas de la enfermedad, conocidos en la bibliografía anglosajona como SMOAD (symptom modifying osteoarthritis drugs). Estos tratamientos sintomáticos incluyen la clásica terapia farmacológica de analgésicos no opioides como el paracetamol, inyecciones intraarticulares de corticoides, analgésicos tópicos y AINE asociados habitualmente a protectores gástricos, así como métodos no farmacológicos, como educación del paciente, pérdida de peso, terapia física y laboral, ejercicios programados aeróbicos, cirugía reparadora y colocación de prótesis. Por desgracia, muchos pacientes no responden a estos métodos clásicos, por lo que deben considerarse otras alternativas12.

Además, la opinión actual es que los tratamientos convencionales no son en absoluto suficientes, excepto el caso extremo de la cirugía protésica. Las clásicas terapias farmacológicas sólo mejoran los síntomas clínicos pero no actúan en modo alguno sobre el cartílago ni lo protegen. Por tanto, se atenúan los síntomas clínicos pero las condiciones del cartílago no se restauran y éste sigue degenerándose e incluso se sugiere que se acelera, denominándose a este proceso condroagresión, como ocurre con determinados fármacos, por ejemplo, los AINE13. Dado que los tratamientos tradicionales no son suficientes, se continúa investigando y desarrollando productos con el objetivo de proporcionar una protección al cartílago y frenar o evitar su degeneración. Gracias a esta nueva línea investigadora, recientemente organismos como la OARSI (Osteoarthritis Research Society International), el ACR (American College of Rheumatology) y la ILAR (International League of Associations for Rheumatology) han realizado una nueva clasificación de fármacos destinados al tratamiento de la artrosis13,14. Aparecen en esta clasificación los revolucionarios DMOAD (disease modifying osteoarthritis drugs), modificadores del curso de la enfermedad, todavía en fase de investigación clínica y los novedosos SYSADOA (symptomatic slow acting drugs for treatment of osteoarthritis), fármacos sintomáticos de acción lenta y duradera para el tratamiento de la artrosis.

Dentro de este último grupo se incluye el ácido hialurónico que se presenta como una alternativa válida para los pacientes artrósicos frente a las terapias convencionales, ya que su acción lenta se presenta en la mayoría de los casos después de 1 o 2 semanas y se prolonga durante un considerable período después de terminar el tratamiento. Además, su uso parece especialmente ventajoso en pacientes con diabetes mellitus o que presenten una historia de intolerancia o de falta de eficacia o en los que esté contraindicado el uso de AINE, como personas ancianas, pacientes con úlcera en fase activa o pacientes polimedicados. La administración es intraarticular con una cadencia semanal durante 5 semanas, logrando mantener sus efectos beneficiosos entre 6 meses y un año. En cuanto al grado de artrosis candidato a esta terapéutica existe cierta controversia; determinados autores recomiendan su utilización en artrosis de grados I y II, mientras que otros han conseguido mejores resultados en artrosis graves15. Respecto a este punto, tras analizar los resultados obtenidos en nuestro trabajo se pueden despejar algunas dudas.

Los resultados, en línea con los obtenidos en otros estudios con ácido hialurónico16,17, demuestran que en pacientes con grado radiológico I y II en la escala de Kellgren-Lawrence la respuesta es significativamente mayor que en pacientes con grado III a la semana (V6) y al mes (V7) de terminado el tratamiento; pero estas diferencias entre grupos no son estadísticamente significativas en V8 a los 6 meses de terminado el tratamiento. Por tanto, al final del estudio las diferencias en cuanto a eficacia entre los pacientes con artrosis de grado I-II y los de grado III no son estadísticamente significativas, de lo que se deduce que la eficacia no depende del grado degenerativo que sufre la articulación.

Además, se observa que en los casos más graves la mejoría no es tan acusada al principio sino más lenta y gradual (fig. 3); por tanto, consideramos que el ácido hialurónico constituye un tratamiento sintomático de acción lenta (SYSADOA), hecho corroborado en otros trabajos5,6,9,11 y que esta lentitud al actuar es más acusada en pacientes con artrosis grave, aunque finalmente se alcanza el objetivo esperado que se traduce en una mejoría muy similar en ambos grupos con diferencias estadísticamente significativas respecto a la situación basal en todos los parámetros de la EVA.

Se comprueba, al igual que en otros trabajos con ácido hialurónico, que el tratamiento proporciona un beneficio que persiste durante meses5,6,9,11. Esta persistencia de los beneficios del tratamiento sugiere que las propiedades mecánicas y viscoelásticas del ácido hialurónico no pueden explicar enteramente los beneficios obtenidos en la clínica. Ya que la vida media del producto en la articulación se puede medir en horas, se postula que el ácido hialurónico exógeno administrado intraarticularmente puede estimular la producción in vivo del ácido hialurónico endógeno2. En consecuencia, el efecto terapéutico del ácido hialurónico inyectado en la articulación afectada por la artrosis podría ser más debido a propiedades biológicas que físicas. Además de este efecto mecánico parece presentar un efecto antiinflamatorio por actuar sobre determinados radicales libres del oxígeno, al inhibir la migración y quimiotaxis leucocitaria y al reducir la síntesis de prostaglandinas E2 (PGE2). Parece ser que también inhibe la liberación de determinadas enzimas responsables de la degeneración del cartílago18-20. Además, recientes estudios sugieren que el ácido hialurónico puede provocar cambios estructurales en la articulación retrasando el curso de la enfermedad21,22, lo que nos induce a pensar que quizá futuros estudios puedan confirmar al ácido hialurónico como tratamiento modificador del curso de la enfermedad.

En resumen, el ácido hialurónico intraarticular es una terapia eficaz, de efectos prolongados y segura para pacientes con artrosis de rodilla, tal y como se ha comprobado tras un seguimiento de 6 meses.

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