Introducción
El fenómeno de Raynaud (FR) es una entidad clínica que consiste en la aparición de episodios vasospásticos agudos e intermitentes, localizados en zonas acras del organismo, que se acompañan de dolor y disestesias en el territorio afectado. Semiológicamente, en el FR se observan tres fases consecutivas de cambios de coloración cutánea, palidez, cianosis y rubeosis, aunque en ocasiones pueda faltar una de ellas1.
La prevalencia del FR en la población general varía enormemente en función de las características climáticas y geográficas. Además, estudios recientes han demostrado distintas prevalencias según el grupo étnico estudiado, hecho que relaciona el FR con una predisposición genética concreta. En cualquier caso, en nuestra área geográfica se estima que la prevalencia es aproximadamente del 3% en varones y del 5% en mujeres2. Las pruebas inmunológicas, la capilaroscopia y la ecografía Doppler son exploraciones complementarias que nos permiten tipificar las características y la gravedad del FR, con el fin de establecer un tratamiento adecuado e individualizado3.
Bases fisiopatológicas del tratamiento
Los objetivos básicos del tratamiento del FR son conseguir la reducción de la frecuencia y la gravedad de los ataques de vasospasmo agudo, manteniendo el flujo sanguíneo y previniendo la aparición de úlceras. En los casos más graves en que la estructura vascular ha sido alterada por la isquemia crónica, la estrategia terapéutica estará encaminada a permitir una correcta vasodilatación, con el fin de mantener un adecuado flujo sanguíneo y así evitar la necrosis.
Desde un punto de vista fisiopatológico, el principal objetivo debe ser proteger el endotelio y su función en el control del tono vascular, así como regular y mantener la capacidad vasodilatadora del sistema nervioso periférico4. Una deficiencia de antioxidantes como el selenio o el ácido ascórbico puede favorecer el desarrollo de lesión endotelial a través de los radicales libres en pacientes con FR secundario5. En algún caso se ha propuesto que las concentraciones plasmáticas de superóxido dismutasa pueden constituirse como marcadores útiles de progresión de la esclerosis sistémica, así como de la presencia de FR secundario en estos pacientes6. La pérdida de capilares precisa de una estrategia terapéutica intensiva con el fin de intentar restaurar el potencial angiogénico. Progenitores de células endoteliales humanas se han utilizado ya con el fin de potenciar el crecimiento de vasos colaterales en tejidos isquémicos7.
Medidas terapéuticas generales
En primer lugar, debemos recalcar la importancia que tiene para todo paciente con FR la aplicación de medidas generales que modifiquen su estilo de vida. Intentar educar al paciente para que reconozca el reflejo vasoconstrictor como principal mecanismo de termorregulación puede ser de gran ayuda. Así mismo, debemos insistir en la aplicación de todas aquellas medidas que permitan minimizar las pérdidas de calor corporal en las zonas acras del organismo, a través del uso de gorras o sombreros, guantes y calcetines adecuados. Además, los pacientes deben ser adiestrados para identificar aquellas circunstancias asociadas a predictoras del ataque agudo de FR (cambios bruscos de temperatura, estrés, etc.). Debe prohibirse el consumo de tabaco, debido a sus perjudiciales efectos cardiocirculatorios, y de sustancias estimulantes como la cafeína. Por otra parte, es bien conocido que determinados fármacos pueden inducir un FR, como los bloqueadores beta, los ergotamínicos, algunos antimigrañosos, y ciertos fármacos citotóxicos, como la bleomicina. Por último, las técnicas de relajación pueden formar parte del tratamiento general del FR, especialmente en aquellos pacientes en los que el estrés o los factores emocionales sean precipitantes de los ataques. Con la aplicación de estas medidas generales, muchos de los pacientes con FR pueden responder adecuadamente sin la necesidad de recurrir a tratamientos farmacológicos8.
Tratamiento farmacológico
Bloqueadores de los canales del calcio
Los bloqueadores de los canales del calcio se consideran fármacos de primera línea para el tratamiento del FR9. Su principal mecanismo consiste en la liberación de calcio intracelular de las células musculares lisas, lo que induce vasodilatación.
El nifedipino es el calcioantagonista de referencia en el tratamiento del FR10, no sólo por su acción vasodilatadora, sino también por su inhibición de la activación plaquetaria in vivo y sus efectos antitrombóticos observados en pacientes con FR secundario a esclerosis sistémica11. Actualmente se prefiere la forma de presentación de liberación retardada, de 20 o 40 mg, por su mejor tolerancia. En general, se inicia el tratamiento con dosis bajas (10 mg/día), que se aumentan hasta conseguir la eficacia terapéutica. Puede producir algunos efectos secundarios debidos a la vasodilatación, como cefalea, edemas en extremidades inferiores, sintomatología gastrointestinal y astenia, que pueden ocasionar el abandono del tratamiento o su suspensión.
Existen otros calcioantagonistas que también pueden emplearse en el tratamiento del FR. La utilización del nicardipino, felodipino y diltiazem en el FR todavía constituye un tema polémico y ofrece resultados dispares9,11,12, aunque fármacos más recientes como el amlodipino, nitrendipino o isradipino9,13,14 presentan mejores resultados. Estos nuevos calcioantagonistas consiguen una disminución de la frecuencia y gravedad de los síntomas, además de mejorar la discapacidad que condicionan los ataques agudos de FR. El amlodipino tiene un lento inicio de acción, pero reduce la frecuencia y la gravedad de los ataques de FR, con una menor incidencia de efectos secundarios9,14. El nitrendipino también reduce de forma importante la frecuencia y la gravedad de los ataques; aunque, en ocasiones, la tolerancia del paciente a la rápida vasodilatación que ocasiona es limitada, por lo que se usa a dosis bajas. Por último debemos recordar que el verapamilo no es eficaz en la mayoría de los pacientes que presentan FR15.
Nitratos
Los parches de liberación sostenida de nitratos han demostrado producir una reducción del número y de la gravedad de los ataques de FR16,17. Sin embargo, su uso parece estar limitado por la aparición de cefalea en un número importante de casos (80%)17. También se utilizan los nitratos en gel de aplicación tópica en las zonas de isquemia, aunque debe evitarse su empleo si existen úlceras o cualquier solución de continuidad en la piel. Un efecto indeseable que en ocasiones limita su uso es la aparición de dolor en la zona de aplicación, como consecuencia de una vasodilatación local intensa.
Inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina
Los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA) se utilizan principalmente en la esclerosis sistémica con afectación renal o con hipertensión pulmonar, pero no han demostrado su efectividad en el control de los síntomas del FR18,19. Los inhibidores específicos del receptor tipo-1 de la angiotensina II, como el losartán, se han revelado algo más efectivos en la reducción de los ataques de vasospasmo en pacientes con FR primario, en comparación con los IECA previamente estudiados20.
Prostaglandinas
La prostaciclina y la prostaglandina E1 (PGE1) se emplean en el ámbito hospitalario en el tratamiento del FR grave21,22. Su utilización proporciona buenos resultados en cuanto a la vasodilatación, pero su escasa vida media obliga a repetir el tratamiento muy a menudo23,24. Recientemente, la PGE1 ha demostrado su efectividad en el tratamiento de la isquemia crónica grave de extremidades inferiores24 y de las úlceras digitales25, mientras que la prostaciclina ha dado muestras de su eficacia en pacientes con FR e hipertensión pulmonar grave26. El alprostadil está indicado en los ataques agudos de FR con compromiso vascular grave (úlcera y/o gangrena digital), situación en la que se requiere siempre el ingreso hospitalario, ya que durante su administración el paciente debe estar monitorizado. Su dosificación habitual es de 40 µg/12 h. A partir del segundo día de tratamiento, pueden administrarse 60 µg/12 h. La solución debe prepararse inmediatamente antes de la infusión, puesto que es estable sólo durante 24 h a 5 °C. Sus efectos secundarios pueden ser cefaleas, sofocos, hipotensión, arritmias y shock vasovagal. Ante la aparición de éstos, se debe reducir la velocidad de infusión o, según la gravedad, suspender la administración.
Por otro lado, el iloprost, un análogo estable de la prostaciclina, presenta un potente efecto vasodilatador y antiagregante plaquetario, y se ha utilizado como tratamiento tanto del FR27 como de la hipertensión pulmonar asociada a esclerosis sistémica28. El iloprost induce una respuesta clínica muy duradera (de hasta 8 semanas), a la vez que reduce la frecuencia y la gravedad de los ataques de FR29,30. La duración del tratamiento no está bien establecida, aunque en general en las pautas más utilizadas se administra el iloprost durante 3 a 5 días consecutivos por vía intravenosa. Algo parecido ocurre con su dosificación, que puede variar de 0,5 a 2,0 ng/kg/min. Algunos autores proponen un tratamiento de mantenimiento mensual (un día cada 4 semanas), tras su administración convencional de 5 días31. También ha demostrado ser efectivo sobre las úlceras y en la prevención de la aparición de necrosis27,28. Sin embargo, sus efectos secundarios (cefalea, náuseas, vómitos y diarreas) pueden condicionar su administración. Las formas de presentación del iloprost para su administración por vía oral no han demostrado su eficacia32,33. En un reciente ensayo clínico multicéntrico realizado a doble ciego en pacientes con FR secundario a esclerosis sistémica, se analizó la respuesta a la administración de 50 µg/12 h de iloprost vía oral respecto a placebo. Aunque el iloprost demostró mejores resultados que el placebo en variables como, por ejemplo, la duración total de los ataques, el estudio concluyó que no existían diferencias significativas entre iloprost y placebo33. Pese a ello, en el estudio de Black et al32, también sobre pacientes con FR secundario a esclerosis sistémica, se analizó la respuesta al tratamiento tras la administración de 50 µg/12 h por vía oral de iloprost en un grupo y de 100 µg/12 h en otro, respecto a placebo; al final del seguimiento se observó una mejoría significativa en los parámetros de duración y gravedad de los ataques, aunque con un elevado porcentaje de efectos secundarios. Otros análogos administrados por vía oral, como el cicaprost, no han demostrado tener beneficios superiores al placebo34.
Péptido del gen relacionado con la calcitonina
El péptido del gen relacionado con la calcitonina (CGRP) es uno de los más potentes vasodilatadores independientes del endotelio que actúan directamente sobre la célula muscular lisa. Se ha demostrado que los pacientes con FR presentan una deficiencia de CGRP en las fibras nerviosas perivasculares de los vasos cutáneos digitales35, por lo que varios estudios han evaluado la respuesta del FR al tratamiento con CGRP. Bunker et al36 evaluaron la respuesta al tratamiento con CGRP frente a placebo en 10 pacientes con FR grave secundario a enfermedad autoinmune. El grupo tratado con CGRP recibió dosis de 0,6 µg/min durante 3 h diarias durante 5 días, mientras que el grupo placebo recibió suero salino. El flujo sanguíneo se incrementó de forma significativa en el grupo CGRP en ambas manos y en los dedos respecto al que recibió suero salino, y la temperatura de las manos fue también superior de forma significativa. Así mismo, en otro estudio se seleccionaron de forma aleatoria 6 pacientes con FR que recibieron tratamiento con dosis única de CGRP frente un segundo grupo que fue tratado con prostaciclina (PGI2), también en dosis única. Los resultados demostraron que el grupo tratado con CGRP durante 3 h por vía intravenosa presentaba una mejor tolerancia al tratamiento que el grupo tratado con PGI2, así como una mejoría objetiva superior durante los siguientes 3 días37. A pesar de estos prometedores resultados, no se han realizado nuevos estudios en grupos más amplios de pacientes que demuestren la eficacia del CGRP.
Fibrinolíticos
Se ha propuesto que determinadas sustancias relacionadas con el sistema de la coagulación, como el activador del plasminógeno tisular, el factor Von Willebrand o el tromboxano, podrían emplearse como marcadores de progresión del FR38. Recientemente se ha apuntado la posibilidad de utilizar fármacos fibrinolíticos en el tratamiento del FR grave39. Se ha descrito la efectividad del activador del plasminógeno tisular en el tratamiento de las úlceras digitales graves40, mientras que la urocinasa ha mejorado la esclerosis cutánea, así como las condiciones de la microcirculación, en los casos de FR secundario a esclerosis sistémica41.
Estrógenos
En el último año han aparecido datos importantes acerca de la función que ejercen determinados derivados estrogénicos sobre el endotelio vascular42,43. En un estudio en el que se incluyeron 12 mujeres con esclerosis sistémica y FR, y 12 pacientes controles, se evaluó mediante ultrasonografía de alta resolución la respuesta vascular 15 min después de la administración de 25 mg de estrógenos conjugados por vía intravenosa. Se observó un incremento significativo de la vasodilatación dependiente del endotelio (durante la hiperemia reactiva), mientras que la vasodilatación independiente del endotelio (tras la administración de nitroglicerina sublingual) no varió, por lo que la administración de estrógenos en los pacientes con FR podría mejorar su disfunción endotelial43. Por otro lado, la terapia hormonal sustitutiva con estrógenos se ha relacionado con la presencia de FR en mujeres posmenopáusicas. Recientemente, Fraenkel et al44 han comunicado una prevalencia de FR del 8,4% en mujeres que no recibían estrógenos, del 9,8% en las que estaban en tratamiento con estrógenos y progesterona y del 19,1% en las que recibían solamente estrógenos. Los estrógenos abren sin duda un nuevo campo de investigación en el tratamiento del FR.
Otros tratamientos
Por último, existen otros fármacos vasodilatadores utilizados en el tratamiento del FR, como la pentoxifilina, la timoxamina, el naftidrofurilo y el nicotín-inositol. Actualmente estos fármacos están en desuso, puesto que su beneficio terapéutico en el FR es dudoso y no existen ensayos clínicos recientes que los avalen. También se han utilizado en algunos ensayos fármacos simpaticolíticos, como la guanetidina, la metildopa, la fentolamina, la prazosina, la reserpina y otros, aunque sus efectos colaterales limitan su uso y los resultados son contradictorios45-47.
Tratamiento quirúrgico
En cuanto al tratamiento quirúrgico, siempre debe considerarse una de las últimas opciones terapéuticas, exclusivamente aplicable en aquellos casos de FR más invalidante. Así, la simpatectomía se ha demostrado útil en algunos casos de FR grave48,49. En cualquier caso, sea cual sea la vía de acceso quirúrgico, este tratamiento está reservado para las formas más incapacitantes de FR, refractarias al tratamiento farmacológico, y en aquellos pacientes con una respuesta clínica adecuada a corto plazo al bloqueo simpático.
Actitud terapéutica
En primer lugar, debe descartarse la existencia de factores exógenos causantes del FR. El tratamiento del FR secundario a una enfermedad locorregional, ya sea tromboembólica, por exposición a tóxicos, ocupacional o medicamentosa, debe incluir siempre la supresión del agente causal. En cuanto al tratamiento del FR primario y del secundario a enfermedades autoinmunes, dependerá siempre de la gravedad de cada caso (fig. 1). En los FR leves no está justificado el tratamiento farmacológico y el principal objetivo terapéutico en estos pacientes es el cumplimiento de las medidas generales de protección frente al agente desencadenante del espasmo arteriolar. Si se decide iniciar tratamiento farmacológico en casos más graves, el primer paso terapéutico son los bloqueadores de los canales del calcio, puesto que son los fármacos con mejor perfil de tolerancia y sobre los que más se ha experimentado. Como hemos descrito con anterioridad, el fármaco más utilizado es el nifedipino a dosis variables de entre 10 y 40 mg en sus formas de liberación retardada. En las formas más invalidantes, resistentes a los tratamientos convencionales (como ocurre en los casos de FR secundario a esclerosis sistémica con úlceras digitales de evolución tórpida), están indicados el ingreso hospitalario y la perfusión intravenosa de prostaglandinas.
Conclusiones
A pesar del amplio abanico de fármacos disponible actualmente para tratar al paciente con FR, los calcioantagonistas (especialmente el nifedipino) continúan siendo el fármaco de primera elección en el tratamiento del FR de leve a moderado, mientras que para el tratamiento hospitalario de los casos graves la infusión intravenosa de prostaglandinas es la terapia que debe utilizarse. La aparición de nuevos estudios etiopatogénicos sobre el papel de la fibrinólisis o los estrógenos ha despertado importantes expectativas sobre nuevos enfoques terapéuticos en el tratamiento del FR.
En general, los fármacos utilizados en la actualidad permiten disminuir la frecuencia, la duración y la intensidad de las crisis vasospásticas, además de favorecer la cicatrización de las úlceras digitales, aunque la mayoría no están exentos de efectos secundarios. Por consiguiente, la indicación de tratamiento debe establecerse en función del grado de afectación funcional y de la causa del FR, con la finalidad de ofrecer la mejor proporción posible entre beneficio obtenido con el tratamiento y la tolerancia a éste por parte del paciente.