Etiopatogenia de la fibromialgia
La etiología de la fibromialgia sigue siendo desconocida. Las alteraciones del sueño y la disregulación del sistema neuroendocrino son los factores más y mejor estudiados para encontrar la causa de este síndrome. Sin embargo, se han buscado otras posibles relaciones que intentan explicarlo. Para algunos autores, la fibromialgia es una variante de la enfermedad depresiva o una enfermedad puramente psiquiátrica. Sin embargo, el componente psiquiátrico en esta entidad es similar al que se observa en pacientes con afecciones que producen dolor crónico1 y, sin embargo, sus alteraciones del sueño son diferentes2.
Al igual que en la fibromialgia, en el síndrome de la apnea obstructiva del sueño (SAOS) los pacientes presentan un sueño no reparador y, de hecho, el 27% de los pacientes de SAOS tienen fibromialgia3, lo que implica que las alteraciones del sueño pueden ser importantes en la patogenia de la fibromialgia.
En estudios de antígenos HLA se observó que el 67% de los pacientes con fibromialgia tenían DR4 frente al 30% de los controles sanos4, aunque en estudios posteriores, con mayor número de pacientes, no se ha encontrado ninguna asociación entre fibromialgia y ningún alelo del sistema HLA5.
Alteraciones neuroendocrinas
Diversos estudios han demostrado anormalidades del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA) en la fibromialgia. Estas anomalías se traducen en trastornos en el ritmo de cortisol6,7, concentraciones bajas de cortisol urinario libre6, hiperrespuesta de ACTH a CRH o insulina con escasa respuesta al cortisol8, y falta de supresión de cortisol tras la prueba de la dexametasona, siendo esta supresión significativamente superior en los pacientes con una puntuación de estrés más alta9. Se desconoce si las alteraciones del HPA pueden desempeñar algún papel directo en la patogenia o en los síntomas de la fibromialgia ya que, aunque los valores bajos de glucocorticoides pueden aumentar la percepción del dolor, no se ha demostrado que los esteroides mejoren los síntomas de esta enfermedad6. Sin embargo, el eje HPA sí puede tener un papel indirecto por su conexión con el eje de la hormona del crecimiento-somatomedina C (GH-IFG-1), como se verá posteriormente.
Así mismo, algunos estudios han objetivado alteraciones en los neurotransmisores implicados en la transmisión del dolor. Las concentraciones de nor-adrenalina y dopamina en el líquido cefalorraquídeo son más bajas en los pacientes con fibromialgia que en los pacientes con artritis reumatoide o en los controles sanos8. También se han demostrado valores bajos de serotonina plasmática10 y concentraciones aumentadas de sustancia P en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con fibromialgia11. La disminución de las concentraciones de serotonina y noradrenalina, dos mediadores de la analgesia, y el aumento de la actividad de la sustancia P, que acelera la neurotransmisión del dolor, pueden explicar un umbral anormalmente disminuido al dolor en la fibromialgia12, aunque se trata aún de pocos estudios y con un número reducido de casos. Además, los medicamentos inhibidores de la recaptación de la serotonina han demostrado cierto beneficio en el tratamiento de la fibromialgia13.
Alteraciones del sueño y hormona de crecimiento
Los pacientes con fibromialgia perciben que su sueño está fragmentado y, aquellos con peor calidad del mismo refieren tener más dolor. A los 2 años de seguimiento, sólo un 16% de los pacientes con fibromialgia no presentan alteraciones del sueño14. Una noche de peor sueño suele seguirse de un día más doloroso15,16. También se han encontrado trastornos cognitivos y cambios en el humor asociados con las alteraciones del sueño17. Estos datos no son exclusivos de la fibromialgia. Otras enfermedades de origen musculosquelético, como la espondiloartrosis, la lumbalgia, el hombro doloroso y la artritis reumatoide, también ocasionan un sueño de mala calidad18.
En los pacientes con fibromialgia aparecen ondas alfa en el ritmo delta normal durante la fase 4 del sueño no REM19,20. Sin embargo, esta alteración no aparece en todos los pacientes con fibromialgia, ni es específica de la misma, ya que también se ha observado en la artritis reumatoide21, en síndromes febriles e infecciones virales o en el síndrome de fatiga crónica22, situaciones todas ellas con síndromes similares a los de la fibromialgia, y que aparecen, así mismo, en alcohólicos23 y en sujetos sanos24,25, sin síntomas fibromiálgicos. Esta anomalía del sueño no es suficiente, por sí sola, para desencadenar los síntomas que aparecen en la fibromialgia. Los estadios 3 y 4 del sueño se encuentran relacionados con la secreción pulsátil de hormona del crecimiento (GH), ya que entre el 50 y el 80% de la producción total diaria de GH se secreta en estos estadios26,27. El eje GH-IGF-1 ha demostrado ser importante en la homeostasis muscular28-30, por lo que diversos autores han intentado relacionar la fibromialgia con alteraciones del eje GH-IGF-1.
Bennet et al31 encuentran valores significativamente más bajos de IGF-1 en 70 pacientes con fibromialgia comparados con 55 controles sanos. Estos autores postulan que una disminución persistente de la GH predispone al microtrauma muscular y/o retrasa la curación normal del músculo como resultado de una estimulación anabólica reducida debido a valores crónicamente bajos de IGF-1, lo que podría dar lugar a los síntomas de fibromialgia. Sin embargo, no midieron la GH, sino las concentraciones de IGF-1 que, aunque indirectamente reflejan la secreción de GH, pueden verse influidas por diversos factores.
En algunos estudios los valores de IGF-1 son un 30% más bajos en los pacientes con fibromialgia que en controles sanos31,32, aunque en otros no se observan estas diferencias33. En los pacientes con fibromialgia, al provocar mediante depresión del tono noradrenérgico un aumento de cortisol y un descenso de noradrenalina, se ha observado una disminución más intensa de la IGF-1 con respecto a los controles34, datos que apoyarían de forma indirecta una secreción de GH disminuida. Además, los pacientes con fibromialgia presentan una disminución en las concentraciones de GH basal, si bien desarrollan una liberación de GH nueve veces mayor que los controles tras el test de hipoglucemia postinsulínica35. En otros estudios, sin embargo, no se han podido obtener cambios importantes en la secreción diurna de GH en estos pacientes36; estos resultados hay que tomarlos, sin embargo, con cautela, ya que la GH se secreta en picos fundamentalmente nocturnos. Para intentar clasificar en parte estos datos contradictorios, nuestro grupo de trabajo decidió medir la secreción continua de GH (pulsatilidad) en los pacientes con fibromialgia mediante bomba de extracción continua durante las horas nocturnas (22.00-06.00 h). Simultáneamente a los pacientes y controles incluidos en el estudio se les realizó un registro encefalográfico completo. Nuestro objetivo era detectar una posible alteración de la secreción de GH, tanto global como en los estadios 3 y 4 del sueño en pacientes con fibromialgia37.
Los resultados de nuestro estudio pusieron de manifiesto que los pacientes con fibromialgia presentaban, respecto a los controles, una disminución de la secreción de GH que se tradujo en diferencias estadísticamente significativas en la altura de los picos de GH, en la secreción media de GH y en el área bajo la curva (ABC) durante el sueño profundo (tabla 1). Este déficit de GH se produce fundamentalmente a expensas de la disminución de la secreción durante el estadio III-IV del sueño, siendo probablemente el responsable de la disminución en un 28,2% de la secreción de IGF-1 observada en nuestros pacientes. Aunque estos hallazgos no despejan el enigma sobre el origen de la fibromialgia, permiten sugerir que quizá las alteraciones en los valores de GH están implicados en el desarrollo de parte de los síntomas típicos de la fibromialgia.
Existen múltiples factores que pueden disminuir o abolir la secreción de GH, como las alteraciones en el sueño, la alimentación, la obesidad38, la edad avanzada, la atropina, los fármacos, el hipotiroidismo o el hipercortisolismo39. En la fibromialgia sólo se han objetivado las disfunciones en el sueño.
El descenso de GH puede desempeñar un papel importante en el mecanismo de producción de los síntomas de fibromialgia. Numerosos factores relacionados con la enfermedad tendrían como mediador común o como resultado el déficit de GH. Ciertos factores psicológicos como el estrés, la ansiedad y la depresión, junto con el déficit de serotonina40 pueden provocar las alteraciones del sueño. Éstas, a su vez, empeoran las alteraciones psíquicas produciendo un mayor déficit de GH. El resultado final es el dolor y el cansancio. Por otra parte, la disminución de las concentraciones de serotonina y noradrenalina, dos mediadores de la analgesia, y el aumento de la actividad de la sustancia P, que acelera la neurotransmisión del dolor, pueden explicar un umbral anormalmente disminuido al dolor en la fibromialgia que, añadido a la alteración de la homeostasis muscular producida por el déficit de GH provocan el dolor y el cansancio en estos pacientes. Esto explicaría también la falta de síntomas que se produce en los sujetos sin fibromialgia con las mismas alteraciones del sueño, ya que en éstos, aunque pueda existir un déficit de GH, no se acompañan de un umbral anormalmente bajo para el dolor. El estrés mental, el dolor y el cansancio pueden determinar disfunciones neurohormonales sobre el eje simpático41, con la consiguiente alteración sobre la neurotransmisión del dolor. El dolor y el cansancio reducen de forma significativa la actividad física que desarrollan estos pacientes, con la disminución de GH que esto provoca. Esto cerraría un círculo vicioso que explicaría la cronicidad de esta enfermedad.
Los adultos con déficit de GH presentan una disminución de la fuerza y resistencia muscular42 y otros síntomas hallados en pacientes con fibromialgia43. La administración de GH a estos pacientes ha logrado, en 6-12 meses, aumentar la masa y la fuerza muscular, y la capacidad física, así como potenciar la capacidad cardíaca para el ejercicio44. Así mismo, el tratamiento con GH revierte la pérdida de músculo en los ancianos30. Tras tratamiento con GH en enfermos con fibromialgia, los pacientes han mejorado significativamente con respecto a los tratados con placebo, aunque de este único estudio no puede extrapolarse de forma definitiva una utilidad de la GH en el tratamiento de la fibromialgia, pues el tamaño muestral era pequeño y se precisan más estudios que corroboren estos resultados45.