Los síntomas principales de la fibromialgia son dolor y rigidez crónicos y generalizados de los músculos esqueléticos. Junto con estos síntomas aparece una sensación de debilidad y disminución de resistencia muscular con una percepción aumentada del esfuerzo muscular. Por todo ello, son múltiples los estudios musculares que se han realizado intentando buscar afecciones en esta localización. Las aproximaciones metodológicas aplicadas para estudiar el músculo son diversas, desde biopsias musculares para el estudio estructural hasta electromiogramas y estudios del metabolismo muscular utilizando RNM espectroscópica. En este artículo intentaremos exponer los resultados de los trabajos más destacados en este aspecto y sus conclusiones más significativas.
Estudios morfológicos
Kalyan-Raman et al en 19841 realizaron una biopsia de un punto doloroso del trapecio de 12 mujeres con fibromialgia de edades comprendidas entre los 17 y los 40 años de edad y llevaron a cabo un estudio óptico, electrónico e histoquímico. En la microscopia óptica encontraron fibras hialinizadas dispersas en 5 casos, fibras hendidas en otros cinco y en 2 casos un incremento de núcleos internos. Las anormalidades histoquímicas fueron atrofia de fibras tipo II en 7 casos, confirmada con el histograma, apariencia moth-eaten en cinco y en 2 casos de agrupamiento de fibras hialinizadas. En total, 9 biopsias presentaron anomalías. La microscopia electrónica reveló necrosis segmentaria de fibras musculares con depósito de lípidos y glucógeno, y una acumulación subsarcolermal de mitocondrias en todos los casos. En 11 casos se reali-zaron proyecciones papilares de la membrana sarcolemal, en dos de ellos asociadas con estrechamiento de la banda I, lo que sugería una hipercontracción del músculo. Los depósitos de glucógeno eran difusos y ocasionalmente estaban próximos a la membrana. En 10 de los 12 casos las mitocondrias en las áreas de necrosis fibrilar presentaban cambios de forma, tamaño, orientación y distribución. La forma estaba elongada o muy distorsionada, había aumento del número y varias de ellas tenían distorsión de las crestas; no se observaron inclusiones, el tamaño oscilaba entre inferior al normal o dos-tres veces superior y la localización más frecuente fue perpendicular a las miofibrilas. En 10 casos había dilatación del retículo sarcoplasmático y figuras de mielina en 9 casos. En 2 pacientes también se detectaron cambios en la línea Z consistentes en «zig-zag» y rotura. Aunque las alteraciones observadas fueron frecuentes los autores concluyeron que se trataba de cambios inespecíficos, pero que sugerían la presencia de una afección muscular subyacente.
Los mismos investigadores, en el año 19892, ampliaron el estudio de la microscopia electrónica. En este nuevo estudio se analizó a 21 pacientes, 19 mujeres y 2 varones, con una edad media de 31 años que fueron comparados con 11 mujeres controles sanas con una edad media de 30 años. Se llevaron a cabo biopsias en un punto doloroso del trapecio izquierdo (todos eran diestros). Los hallazgos se caracterizaron en una única categoría: cambios positivos. Aunque no hubo diferencias significativas, los pacientes con fibromialgia presentaron de forma más frecuente separación miofibrilar con acumulaciones leves de glucógeno, lípidos y mitocondrias, así como proyecciones papilares. Sólo en un paciente se detectaron anormalidades mitocondriales, que no se especifican, figuras de mielina y rotura de la línea Z. Además, en una proyección estandarizada los autores analizaron el número de líneas Z/100 cm para comprobar si existían acortamientos de los sarcómeros, sin encontrar tampoco diferencias significativas entre los pacientes con fibromialgia y los controles sanos. Llegaron a la conclusión de que estos cambios observados tanto en los pacientes con fibromialgia como en los controles se debían a la continua tracción a la que está sometido el músculo trapecio. Por tanto, aunque en este estudio no pudieron demostrarse diferencias en el músculo del paciente con fibromialgia respecto a los controles sanos, no es posible descartar definitivamente la presencia de estas alteraciones debido al pequeño tamaño de la muestra.
La escuela nórdica, en 19863, estudió 57 pacientes (51 mujeres y 6 varones) de 46,6 años de edad media y a 9 controles (8 mujeres y 1 varón) de 36,2 años de media. Llevaron a cabo 77 biopsias de músculo (tibial anterior, cuádriceps, trapecio, deltoides y braquirradial) en los pacientes y 17 en los controles. Analizaron las muestras con microscopia óptica y midieron la densidad capilar en 10 pacientes y en 9 controles. Los autores encontraron toda una serie de anomalías que podrían resumirse en un aumento en los pacientes con fibromialgia de las fibras moth-eaten y especialmente ragged red respecto a los controles, y el trapecio fue el músculo que presentó más anomalías. Con estos hallazgos los autores sugirieron que quizá la hipoxia en el músculo, ya demostrada previamente por su grupo de estudio4, podría ser la responsable de los hallazgos morfológicos observados, dado que estas alteraciones también se han observado en la hipoxia experimental5, aunque esta hipoxia muscular en caso de existir en los pacientes con fibromialgia no sería causada por una alteración de la densidad capilar, ya que estos autores demuestran que ésta es normal. Por otra parte, el escaso número de fibras ragged red encontradas no permite apoyar tampoco de forma definitiva la presencia de una miopatía mitocondrial.
En el año 1989 Bengtsson et al6 realizaron biopsias del punto doloroso del trapecio de 55 pacientes con fibromialgia de 30 controles y de 10 pacien- tes con mialgias relacionadas con el esfuerzo. Los resultados obtenidos evidencian un aumento de las fibras moth-eaten y ragged red, especialmente en los pacientes con mialgia de esfuerzo y, en menor medida, en los afectados de fibromialgia, aunque en esta última enfermedad los cambios observados no diferían significativamente de los controles. Los cambios patológicos encontrados no son atróficos ni degenerativos y que se encuentren especialmente en la mialgia relacionada con el ejercicio sugiere que existe una posible relación entre la fibromialgia y la actividad muscular. Puesto que está demostrado que la actividad motora voluntaria es similar en los pacientes con fibromialgia, los autores sugieren que en esta enfermedad quizás exista una actividad motora refleja postural anómala respecto a la de los controles.
Drewes et al, en 19737, estudiaron el cuádriceps de 20 mujeres y de 5 varones con fibromialgia. Tomaron dos muestras en el punto medio de una línea trazada desde el trocánter mayor hasta la cara interna de la rodilla derecha; de esta forma todas la biopsias eran de la misma localización y de un músculo sintomático no sometido a tensión continua. El estudio con microscopia óptica, histoquímica e inmunohistoquímica fue normal. En la microscopia electrónica los hallazgos más frecuentes fueron restos de membrana basal en 6 pacientes y manifestaciones de lesiones celulares como depósitos de lipofucsina en cuatro de ellos. En los mismos casos también se observaron configuraciones irregulares de las crestas mitocondriales. En otros 2 casos había un aumento de los depósitos de lípidos, sin incrementarse la grasa en el suero y sin que se observaran aumento o déficit de carnitina. Para estos autores los hallazgos histológicos encontrados, aunque inespecíficos, apuntan a una causa metabólica.
Lindh et al, en 19858, examinaron las biopsias del músculo vasto lateral de 11 mujeres con fibromialgia y controles de 40 años de edad media. El estudio histopatológico y morfométrico fue normal en ambos grupos, sólo había menor número de capilares por milímetro en las pacientes con fibromialgia.
Un enfoque distinto a estos estudios morfológicos es el realizado por Barteris en 1986 y Jacobsen en 19919,10. Estudiaron a 24 pacientes con dolor miofacial crónico y a 48 con fibromialgia con fuerza muscular isocinética similar. Realizaron biopsias del vasto lateral con una aguja de Bergström. En la microscopia buscaban la morfología rubber band (goma de cuero). Los resultados del estudio demostraron una presencia significativamente mayor de biopsias anómalas en pacientes con fibromialgia respecto a los pacientes con dolor miofacial crónico (30 frente a 7 casos).
La génesis de la morfología rubber band se desconoce, aunque se manejan dos hipótesis: la primera postula que existe un desarrollo anormal del entramado reticular entre las células, de tal forma que cuando una fibra se contrae lo hacen las demás y quedan constreñidas. La otra hipótesis es que la morfología es un artefacto secundario a la contracción del músculo. La toma de la biopsias y la manipulación posterior de las muestras pueden dar lugar a la contracción principalmente secundaria a la lesión sarcolémica. Este tipo de contracción se caracteriza por fibras hipercontraídas y nudos, similares a la morfología rubber band. La alta frecuencia de presentación de este hallazgo en la fibromialgia puede deberse a una tendencia aumentada del músculo de estos pacientes a contraerse. Se ha demostrado que la actividad de la unidad motora es normal, por lo que la alteración quizá se halle en la homeostasis del Ca++ intracelular y en el funcionamiento del sarcolema y del retículo sarcoplásmico.
En este sentido, se podría esgrimir la hipótesis de que la fibromialgia es un estado de hipercontractilidad o de falta de relajación que determina un aumento del influjo de Ca++ y depleción de fosfatos de alta energía (como han verificado algunos estudios que se analizarán posteriormente), y esto, a su vez, explicaría la aparición de morfología rubber band con una frecuencia mayor de la esperada que si se tratara de un simple artefacto.
Hallazgos neurofisiológicos
Los estudios electromiográficos realizados en la fibromialgia más extensos son los de McBroom11, Zidar12 y Elert13.
McBroom, en 1988, estudió en 41 pacientes con fibromialgia los músculos que representaban a todas las raíces y áreas paraespinales de los miembros sintomáticos, así como cada músculo que tenía un punto doloroso y las velocidades de conducción nerviosas motoras y sensitivas de los nervios principales de cada miembro. No encontró anormalidades en la función del asta anterior, raíz nerviosa, nervio periférico o músculo.
Zidar en 1990 estudió 31 mujeres, 22 con fibromialgia y 9 controles. Examinó el bíceps braquial, el trapecio y el tibial anterior. Los cambios hallados fueron inespecíficos. Además, estudiaron en reposo los músculos en los que los pacientes referían dolor (paraespinal, trapecio y tibial anterior), sin detectar actividad muscular.
Elert, en 1992, estudió a 10 pacientes con fibromialgia, 10 mialgias relacionadas con el esfuerzo y 10 controles. A todos ellos se les efectuó un EMG de superficie mientras realizaban 100 flexiones de hombro repetidas con un dinamómetro isocinético. En los casos de fibromialgia se encontró una incapacidad para la relajación en el trapecio, deltoides, infraespinoso y bíceps, mientras que en las mialgias con el esfuerzo sólo se encontró esta incapacidad en el trapecio doloroso, por lo que el autor postuló que esta falta de relajación sería la explicación del dolor muscular.
Hallazgos metabólicos
Lund y Bengtsson4, en el año 1986, realizaron medidas de presión de oxígeno en músculos afectados de fibromialgia, demostrando una oxigenación anormal. Considerando que la hipoxia muscular es un factor importante en la fibromialgia creyeron que se debían producir cambios similares en el metabolismo intermediario a los descritos en la isquemia (disminución del ATP y fosfocreatina, e incremento de AMP y creatina)14-16; para comprobarlo compararon biopsias de trapecios en el punto doloroso (músculo doloroso) de la fibromialgia con los datos de los controles17. Midieron los valores de ATP, ADP, AMP, fosfocreatina (PCr), creatina, lactato, piruvato, glucógeno y la carga de energía potencial (CEP), y analizaron las muestras con técnicas de rutina histoquímica más la tinción de mioadenilato deaminasa (MAD).
Las concentraciones de ATP y ADP fueron significativamente más bajas en los trapecios de los pacientes con fibromialgia respecto a los controles y los valores de AMP estaban aumentados. El valor del pool de nucleótidos (ATP + ADP + AMP) también era más bajo y había un descenso significativo de la CEP. Los valores de PCr estaban significativamente más bajos y los de creatina, más altos. No había diferencias del contenido de lactato y piruvato respecto a los controles. Los autores no encontraron diferencias de proporción de fibras tipo 1 y 2 que pudieran influir en los resultados obtenidos del pool de nucleótidos y la tinción para MAD fue normal. En las biopsias del tibial no había diferencias significativas con los controles.
En resumen, estos autores refieren cambios en los fosfatos de alta energía en los músculos dolorosos de las fibromialgias, que podrían explicarse de dos formas: por la presencia de una hipoxia, aunque se conserva una circulación suficiente que aclara todo el lactato que se produce, o bien por la presencia de una alteración metabólica que provoca un defecto de síntesis de fosfatos de alta energía o un aumento de su degradación; la CEP baja apoya esta última teoría. Posteriormente algunos de estos pacientes fueron incluidos en un nuevo estudio18 en el que, además de otras determinaciones, se les efectuaron un test de ejercicio en isquemia con determinación de ácido láctico y un estudio electrofisiológico, que fueron normales.
Bennett et al, en 198919, evaluaron el nivel de entrenamiento aeróbico en 25 mujeres con fibromialgia. El umbral anaerobio era el mismo en esta enfermedad que en los controles sedentarios y los pacientes con fibromialgia tenían un coeficiente respiratorio CO2/O2 más bajo en máximo esfuerzo. Estos resultados contradicen que en la fibromialgia aumente la producción de ácido láctico, ya que, en ese caso, tendría que descender el umbral anaerobio y aumentar el coeficiente respiratorio. Por extrapolación de estos resultados no parece existir un defecto oxidativo mitocondrial en la fibromialgia. En el mismo trabajo calcularon la aclaración de 133Xe en el músculo tibial derecho en 16 pacientes con fibromialgia, en 16 controles sedentarios y en 13 controles normales. Los pacientes con fibromialgia tenían un flujo sanguíneo muscular significativamente reducido respecto a los controles, aunque los autores pensaron que esto se debía a una limitada actividad física de la fibromialgia por el dolor. El efecto del entrenamiento sobre el músculo esquelético normal supone un aumento de ATP y fosfocreatina, actividad enzimática anaeróbica, actividad enzimática oxidativa, mioglobina, densidad capilar y capacidad buffer20-24. Por tanto, es posible que los estudios que recogen diferencias en fosfatos de alta energía y enzimas oxidativas simplemente reflejen efectos de desentrenamiento. Es más, los músculos desentrenados de personas sanas presentan dolor, rigidez y pérdida de fuerza entre 24 y 48 h después del ejercicio25,26 y se sabe que estos síntomas son, en parte, el resultado de la lesión mecánica de la unidad miofibrilar cuyo hallazgo histológico correspondiente es la rotura de la banda Z27,28, hallazgo que también ha sido descrito en la fibromialgia. En este sentido, Bennett et al refirieron la hipótesis de que en la fibromialgia, las alteraciones previamente demostradas en el estadio 4 del sueño29 inducirían una reducción de su nivel y capacidad de actividad física, lo que provocaría un desentrenamiento en el músculo (demostrado en su estudio por la disminución del aclaramiento de 133Xe) con los consiguientes síntomas de síndrome doloroso del músculo desacostumbrado al ejercicio25-28.
Estudios más recientes han utilizado nuevos métodos como la resonancia magnética espectroscópica con 31P (método no invasivo muy útil para el estudio del metabolismo oxidativo y glucolítico del músculo en reposo, en ejercicio y en recuperación tras ejercicio). Con esta técnica se obtienen resultados del metabolismo oxidativo y glucolítico más altos que con biopsia de aguja porque es más sensible, aunque no detecta alteraciones bioquímicas focales porque incluye en la medición todo el músculo normal del entorno que modifica los resultados. En la interpretación de los resultados influyen la edad, el sexo, la nutrición, la hidratación, la actividad física, y las enfermedades cardiorrespiratorias y del sistema nervioso central30.
Mathur et al, en 198831, realizaron el primer estudio controlado en pacientes con fibromialgia mediante esta técnica, y encontraron un descenso en reposo de los índices PCr/Pi, PCr/ATP y del pH en el antebrazo de los pacientes. Estos datos son, sin embargo, muy controvertidos; así, Csuka32 y DeBlécourt33 hicieron sendos estudios controlados en reposo, en los músculos supraescapular y tibial anterior el primero y en el trapecio el segundo, sin encontrar diferencias significativas con los controles.
Posteriormente se han realizado estudios dinámicos, el primero fue el de Jacobsen en 199234 que midió el cociente Pi/PCr en 12 pacientes con fibromialgia y en 7 sujetos sanos en reposo, ejercicio aeróbico y anaeróbico. Sus resultados fueron los siguientes: los pacientes sólo toleraron el 50% del esfuerzo máximo realizado por los controles, el valor del pH era similar en reposo en pacientes y controles y con el ejercicio disminuyó más en los controles; el valor Pi/PCr fue similar en reposo, aumentó de forma similar en el ejercicio aeróbico y se incrementó significativamente en los controles respecto a los pacientes con el ejercicio anaeróbico, siendo posteriormente la recuperación normal después del ejercicio. A la vista de estos resultados, los autores concluyeron que en la fibromialgia se presenta una capacidad reducida para realizar un esfuerzo máximo, pero con respuesta bioquímica normal para el trabajo y la recuperación.
Jubrias et al, en 199435, trataron de comprobar la teoría de que en la fibromialgia existe una mayor susceptibilidad a la lesión muscular utilizando el cociente Pi/PCr como indicador de la misma36-38. Realizaron mediciones con espectrofotometría antes del ejercicio, 20 min después y en los siguientes 4 días posteriores al mismo en 11 pacientes con fibromialgia y en 10 controles. No encontraron cambios en el cociente Pi/PCr en ninguno de los dos grupos, aunque los autores observan con mayor frecuencia en el espectro de las fibromialgias un pico de fosfodiésteres que es producido por la acción de las fosfolipasas en los fosfolípidos de la membrana celular. Las fosfolipasas se activan en los sujetos sanos tras el ejercicio que provoca una lesión muscular. La utilidad del pico de fosfodiésteres como indicador de lesión muscular está por determinar, ya que no se conoce con certeza su mecanismo de producción y además está presente en algunas miopatías39.
Simms et al, en 199440, teniendo en cuenta las hipótesis previas sobre la falta de entrenamiento muscular en los pacientes con fibromialgia estudiaron a 30 mujeres con fibromialgia y a 13 mujeres sedentarias tras someterlas a un programa de entrenamiento aeróbico durante 4 semanas, así todos los sujetos partían con las mismas condiciones físicas para el estudio. Realizaron mediciones con espectrofotometría en el músculo trapecio (doloroso) y tibial anterior (no doloroso) en reposo, y durante y tras el ejercicio. Los resultados en pacientes y controles fueron similares.
Finalmente, Park et al41 realizaron un estudio espectroscópico en el músculo cuádriceps encontrando diferencias significativas entre los pacientes con fibromialgia y los controles. Los pacientes tenían valores más bajos de PCr y ATP durante el reposo y el ejercicio.
Recientemente se han publicado 2 casos de fibromialgia en los que posteriormente se ha diagnosticado una miopatía, en un caso debido a un déficit de mioadenilatodeaminasa42 y en el otro una miopatía mitocondrial43.
En resumen, y como conclusión de todo este amplio abanico de estudios musculares realizados en los pacientes con fibromialgia, podríamos afirmar que:
1. Los estudios morfológicos en paciente con fibromialgia han aportado una serie de hallazgos considerados inespecíficos. En estos estudios los hallazgos más repetidos son la presencia de fibras moth-eaten1,3,6 y ragged red3,6 en microscopia óptica y rotura, cambios en «zig-zag» de la línea Z o streaming1,2, así como acumulaciones mitocondriales subsarcolemales y difusas1-3,6,7 en la microscopia electrónica. Los resultados de las distintas series son difíciles de comparar dada la heterogeneidad de las biopsias realizadas. Las fibras moth-eaten son inespecíficas y se pueden observar en varios tipos de distrofia muscular, en miopatías inflamatorias y endocrinas, en la denervación y en la hipertermia maligna44. Las fibras ragged red se observan en miopatías mitocondriales con un rango de presentación amplio que oscila entre el 1 o más del 30% de todas las fibras, en el déficit de maltasa ácida y en otras miopatías como hallazgo inespecífico, aunque también pueden verse en el músculo normal en el que su presentación aumenta con la edad, lo que refleja las acumulaciones de deleciones del ADN mitocondrial. Además, no en todas las enfermedades mitocondriales se observan fibras ragged red44.
2. El streaming de la línea Z observado en la microscopia electrónica es una de las reacciones patológicas más comunes e inespecíficas de la fibra muscular que refleja degeneración miofibrilar y pérdida focal de mitocondrias. Es patológica si se encuentra en más de 4 sarcómeros contiguos y afecta a más de del 2% de las fibras musculares44. Todos los hallazgos observados en los pacientes con fibromialgia son, sin embargo, inespecíficos, aunque no permiten tampoco excluir la presencia de una miopatía metabólica, especialmente una miopatía asociada a un déficit oxidativo secundaria a una lesión muscular isquémica5.
Las miopatías metabólicas, en nuestra opinión, no han sido debidamente estudiadas en estos trabajos, ya que no se ha realizado un estudio bioquímico de todas las enzimas representativas del metabolismo muscular, entre ellas la mitocondriales, ni se han manejado criterios diagnósticos de miopa-tías45,46. En cuanto a la posibilidad de que estos hallazgos reflejen una lesión isquémica, los resultados son contradictorios y aunque algunos estudios apoyarían esta hipótesis47, en ningún caso pueden entenderse como resultados definitivos.
Recientemente nuestro grupo de trabajo ha estudiado a una serie de 32 pacientes con fibromialgia aplicando la metodología de las miopatías metabólicas. Los resultados obtenidos han demostrado de forma sorprendente la presencia de una miopatía mitocondrial en 12 pacientes según los criterios del grupo de Montreal (con déficit bioquímico demostrado de la cadena respiratoria mitocondrial), en tres con miopatía con agregados tubulares y en otro con una miopatía Central Core48. Estos datos, asociados a los de otras recientes publicaciones42,43, nos inducen a esgrimir la hipótesis de que quizás la fibromialgia comprenda un grupo heterogéneo de enfermedades entre las que se encuentren en algunos casos verdaderas miopatías metabólicas no diagnosticadas.