Introducción
El alopurinol ha demostrado ser un fármaco eficaz en los procesos asociados a hiperuricemia1 y en la litiasis renal2. La tolerancia al alopurinol suele ser excelente, aunque se han descrito efectos secundarios hasta en un 5% de los enfermos, y es necesario suspender su administración entre el 1 y el 2%3. Los efectos adversos descritos con más frecuencia son fiebre, prurito y exantema maculopapuloso generalizado, pero también se han comunicado alteraciones hepáticas, renales y mielotoxicidad4,5 en pacientes tratados con alopurinol. La reacción adversa más temida es el "síndrome de hipersensibilidad al alopurinol"5. Se ha estimado que este síndrome incide en el 1,5% de los pacientes y se caracteriza por un exantema tipo necrólisis epidérmica tóxica, afectación de la función hepática renal con fiebre, eosinofilia y leucocitosis5. El síndrome de hipersensibilidad al alopurinol comporta una mortalidad próxima al 25%5. Los pacientes que desarrollan reacciones adversas al alopurinol y que requieren su retirada disponen de escasas alternativas terapéuticas, como los fármacos uricosúricos6. Cuando un paciente con intolerancia al alopurinol precisa este fármaco de forma imperativa, se ha propuesto realizar una desensibilización similar a la que se ha desarrollado para la penicilina o las sulfamidas. En una amplia revisión de la bibliografía hemos encontrado diversas publicaciones de casos clínicos aislados7-14, en forma de notas clínicas, resúmenes y alguna serie de enfermos desensibilizados al alopurinol15. En España también se han comunicado algunos casos aislados en los que se ha realizado un tratamiento desensibilizante al alopurinol16,17, pero no hemos podido encontrar ninguna serie que de forma global resuma la experiencia de este proceder terapéutico en pacientes españoles. En este trabajo recogemos nuestra experiencia en 6 pacientes con artritis gotosa que tuvieron que suspender la medicación por reacciones adversas al alopurinol y que, posteriormente, lo toleraron tras una pauta de desensibilización oral.
Pacientes y métodos
El Servicio de Medicina Interna del Hospital La Paz sigue a un gran número de pacientes diagnosticados de gota y tratados con alopurinol para controlar su sintomatología. Entre estos pacientes se seleccionaron seis que tuvieron que suspender la administración de alopurinol por intolerancia. Las características de los pacientes se exponen en la tabla 1. Los pacientes tenían una edad media de 56,3 años (rango entre 48 y 65 años). Todos estaban tomando alopurinol por artritis gotosa. La administración de alopurinol era imprescindible, puesto que en los casos en los que se intentó reducir la dosis o suspenderla reaparecían los brotes de artritis aguda, demostrada mediante la aspiración de microcristales de urato monosódico intraleucocitario. Es destacable que 5 de los 6 pacientes presentaban cifras de creatinina sérica que oscilaban entre 1,7 y 2,5 mg/dl.
En la mayoría de los casos el motivo que obligó a la suspensión del alopurinol fue un exantema maculopapuloso, acompañado o no de otras manifestaciones como prurito o lesiones urticariales (tabla 1). En todos los pacientes la sintomatología desapareció tras la suspensión del fármaco.
Los 6 enfermos aceptaron voluntariamente el tratamiento desensibilizante según el esquema de la
tabla 2. La solución vehiculizante del alopurinol fue preparada por el Servicio de Farmacia del Hospital La Paz, según el método descrito por Fam et al15. Se elaboró en el Servicio de Farmacia del hospital una suspensión de alopurinol utilizando dos comprimidos de 100 mg de alopurinol, 33 ml de metilcelulosa al 1%, 4 ml de esencia de naranja, 50 mg de metilparabeno y 100 ml de jarabe simple. La suspensión tenía una concentración de 200 µg/ml de alopurinol. La dosis con la que se inició la desensibilización fue de 50 µg/día (0,25 ml de suspensión) por vía oral. Para suministrar esta dosis se empleó una jeringa de insulina. Las dosis se incrementaron progresivamente cada cuatro semanas hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 300 mg/día. Todos los pacientes recibieron de forma concomitante colchicina a dosis 0,5-1 mg/día para prevenir crisis de artritis gotosa aguda.
Con el fin de conocer lo publicado acerca de la desensibilización al alopurinol realizamos una búsqueda de Medline con los términos "desensibilización", "reacciones adversas" y "alopurinol".
Resultados
En la tabla 1 se exponen los resultados del proceso de desensibilización. En todos los pacientes se consiguió alcanzar la dosis estándar de mantenimiento (300 mg/día de alopurinol), aunque no se siguió la misma pauta en todos.
Los pacientes 1, 3, 4 y 6 finalizaron con éxito el tratamiento desensibilizante según el esquema descrito. El tiempo medio invertido para alcanzar una dosis de mantenimiento de alopurinol de 300 mg/día fue de 90 días y no se observaron complicaciones durante este tiempo. A la hora de finalizar este trabajo los pacientes siguen tomando 300 mg/día sin haber experimentado nuevas reacciones adversas.
Los pacientes 2 y 5 toleraron las dosis iniciales de alopurinol pero, cuando recibieron la dosis de 200 mg/día, presentaron síntomas de malestar general, prurito generalizado, y el paciente 2, exantema maculopapuloso de similares características al previo, que obligó a suspender la desensibilización. En estos 2 casos se interrumpió el proceso de desensibilización durante una semana y los síntomas desaparecieron por completo. Tras un período de lavado se volvió a intentar la desensibilización con un esquema dosificador más lento, que comenzó con 25 mg/día y se aumentó a razón de 25 mg cada mes hasta alcanzar los 300 mg diarios, que fueron bien tolerados.
En el momento actual los 6 pacientes toman dosis plenas de alopurinol con buena tolerancia, tras completar con éxito el programa de desensibilización.
Ninguno de los pacientes incluidos estaba en tratamiento con fármacos diuréticos o con ampicilina, lo que se ha asociado a una mayor incidencia de reacciones alérgicas cutáneas.
La uricemia basal fue superior a 8,0 mg/dl en todos los casos. Tras el tratamiento desensibilizante la concentración sérica de uratos fue menor de 6,0 mg/dl en todos los pacientes. No existieron modificaciones relevantes de las tres series hematológicas ni de los valores de transaminasas.
Discusión
En este trabajo recogemos nuestra experiencia acerca de la desensibilización al alopurinol en pacientes españoles que inexcusablemente requerían este fármaco hipouricemiante y que presentaron reacciones adversas que obligaron a su retirada. El alopurinol es el fármaco de elección para el tratamiento de la artritis gotosa1.
En la revisión de la bibliografía que realizamos, la mayoría de las comunicaciones presentan experiencias aisladas, y sólo encontramos una serie de 9 pacientes15. En la revisión de las publicaciones españolas no hemos encontrado ninguna serie de enfermos desensibilizados al alopurinol.
Aunque no se trata de un problema frecuente, creemos que nuestra experiencia puede resultar de interés para otros, porque con cierta frecuencia asistimos a pacientes con intolerancia al alopurinol que requieren este fármaco de forma imperativa.
El proceso conocido como desensibilización consiste en la reintroducción del fármaco causante de la reacción adversa en dosis progresivamente mayores y en pequeños intervalos de tiempo, para inducir la tolerancia al mismo. Es un mecanismo ampliamente utilizado, sobre todo para los antibióticos betalactámicos18 y sulfamidas en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana19. En los últimos años se ha intentado aplicar este procedimiento a otros fármacos como la vancomicina, teicoplanina, entre otros, con diferentes resultados20,21.
¿Existe algún factor de riesgo para desarrollar hipersensibilidad al alopurinol? La insuficiencia renal y/o la toma de diuréticos del grupo de las tiacidas condicionan un mayor riesgo para desarrollar hipersensibilidad al alopurinol15,22. Las características de nuestros pacientes apoyarían que la insuficiencia renal constituye un factor de riesgo para padecer el síndrome de hipersensibilidad al alopurinol. Así, 5 de los 6 pacientes presentaban insuficiencia renal. El hecho de que en nuestra serie ningún paciente estuviera tratado con tiacidas nos impide evaluar si éstas son también un factor favorecedor del desarrollo de hipersensibilidad al alopurinol. Los efectos tóxicos del alopurinol se han atribuido a la acumulación de su metabolito activo, el oxipurinol23,24. La insuficiencia renal y el tratamiento con tiacidas contribuirían a la acumulación de oxipurinol en estos pacientes. Se considera que unos valores de oxipurinol por debajo de 100 µM resultan seguros, si bien se han descrito pacientes intolerantes al alopurinol con concentraciones de oxipurinol inferiores a 50 µM23. Es posible, por tanto, que además de la acumulación de este metabolito otros factores inmunológicos o genéticos puedan desempeñar un protagonismo patogénico24.
Algunos trabajos también han sugerido que la hipertensión arterial puede ser un factor de riesgo para desarrollar el síndrome de hipersensibilidad al alopurinol25. En nuestra serie tan sólo un paciente padecía hipertensión arterial.
La sintomatología de los enfermos de esta serie es concordante con las experiencias ocasionales descritas en la bibliografía. No obstante, un paciente sólo presentó fiebre como manifestación de intolerancia al alopurinol. La fiebre como única manifestación clínica de intolerancia al alopurinol es extraordinariamente infrecuente. Nuestro grupo ha comunicado previamente un caso en el que la fiebre era la única manifestación del síndrome de hipersensibilidad al alopurinol26.
El tratamiento desensibilizante al alopurinol constituye una alternativa eficaz y segura en los pacientes que necesitan tratamiento hipouricemiante con alopurinol15. En 2 pacientes los síntomas recurrieron durante el proceso desensibilizante, por lo que se suspendió la administración del fármaco. Esto no significa invariablemente un fracaso del procedimiento, puesto que la suspensión y posterior reintroducción del fármaco a un ritmo más lento del inicial permitió culminar con éxito la desensibilización.
¿Existen otras alternativas al alopurinol para procesos hiperuricemiantes que requieren tratamiento farmacológico? Sí; una primera opción sería los fármacos uricosúricos6. Estos fármacos no necesariamente requieren medidas complementarias (sobreingestión hídrica, bicarbonato), como se creía antes y por ello están contraindicadas en pacientes con insuficiencia renal o cardíaca, puesto que en estudios recientes no han demostrado utilidad clínica6,27. Otra opción terapéutica podría consistir en la administración de una enzima capaz de degradar el ácido úrico y facilitar su eliminación. En este sentido existe un trabajo en la bibliografía en el que se describe un paciente con linfoma no hodgkiniano, insuficiencia renal y alergia al alopurinol cuya uricemia se normalizó mediante la utilización de uricasa modificada y vehiculizada en liposomas de polietilenglicol28. Recientemente se está utilizando la uricasa para el tratamiento de la hiperuricemia asociada a neoplasia con buenos resultados, aunque no hay datos de su utilización fuera de estos cuadros29,30.
Cuando la vía oral fracasa, puede intentarse la desensibilización por vía intravenosa31. El método oral tiene la ventaja de ser aparentemente inocuo y permitir su aplicación de forma ambulatoria sin necesidad de ingreso hospitalario, obligatorio en la desensibilización por vía intravenosa.
Una limitación de este estudio es el reducido número de pacientes, lo que impide obtener conclusiones definitivas y extrapolables a toda la población. No hemos intentado corregir la hiperuricemia con otros procedimientos y tampoco sabemos si otras pautas de desensibilización de menor duración podrían ser tan seguras y eficaces como la utilizada por nosotros.
No obstante, la experiencia aquí descrita con pacientes españoles apoya que la desensibilización oral al alopurinol constituye un método eficaz y seguro para los pacientes que invariablemente requieren este tratamiento y se ven obligados a suspenderlo por la aparición de efectos adversos.