Hace unos meses la Revista Española de Reumatología publicó una revisión sobre «Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos como tratamiento de pacientes con artritis reumatoide resistente a tratamiento convencional»1. En este trabajo especificamos ampliamente los aspectos relativos al procedimiento del trasplante. Por ello en este artículo sólo nos referiremos al tema con algunos comentarios.
La experiencia acumulada con el trasplante autólogo de células precursoras hematopoyéticas tras la hematoinmunoablación en enfermedades hematológicas malignas y no malignas, junto con la base teórica proporcionada por numerosos trabajos de experimentación en modelos animales, ha permitido el desarrollo de ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Conceptualmente, se puede considerar como un soporte de rescate medular tras la inmunoablación con megadosis inmunosupresoras, más que como un trasplante de médula ósea en el sentido clásico. Revisamos aquí la experiencia acumulada en este terreno, cuando la cifra de procedimientos de autotrasplante realizados internacionalmente para tratamiento de las enfermedades autoinmunes exceden los 200.
En 1970 surgen los primeros artículos sobre trasplante de médula ósea para prevención y tratamiento de las enfermedades autoinmunes en modelos animales murinos, tanto alogénicos como autólogos, fundamentalmente en el lupus eritematoso sistémico (LES), el síndrome antifosfolípido, la diabetes mellitus tipo 1 y la encefalomielitis autoinmune experimental. Estos ensayos demuestran dos hechos especialmente relevantes para la implementación clínica del procedimiento: en primer lugar, la importancia de las células precursoras hematopoyéticas en la patogenia de las enfermedades inmunes y, en segundo lugar, su actuación bidireccional, es decir, el hecho de que la inmunidad puede ser transferida pasivamente o eliminada, dependiendo de la naturaleza e interacciones biológicas del huésped y del donante2. El fundamento biológico del trasplante de médula ósea en los pacientes con enfermedades autoinmunes consiste en que estas enfermedades pueden ser debidas a defectos en las células precursoras hematopoyéticas, y su eliminación y reconstitución con células de médula ósea no patógena puede curar la enfermedad. Ikehara et al3 sugieren que las enfermedades inmunes se originan por defectos que residen en las células precursoras, basándose en la demostración de transferencias de insulinitis y diabetes o nefritis lúpica y púrpura hemolítica autoinmune tras trasplante de médula ósea a ratones genéticamente predispuestos.
Cuando se considera el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos como opción terapéutica4 en las enfermedades autoinmunes se añaden las siguientes razones: a) los agentes usados en la ablación del sistema hematopoyético se utilizan en las enfermedades autoinmunes; incluyen la ciclofosfamida (CF) (u otros agentes alquilantes), las globulinas antolinfocíticas y los anticuerpos antitimocíticos, entre otros. Mc Sweeney et al5 en un editorial reciente que versa sobre tres artículos del mismo número (Arthritis Rheumatism) analizan el uso de la terapia con elevadas dosis inmunosupresoras, y b) la mayoría de las enfermedades autoinmunes combinan en su patogenia agentes genéticos y ambientales, siendo posible que un nuevo sistema inmune reconstituido pueda adquirir tolerancia para antígenos capaces de generar respuesta autoagresiva. Los estudios en modelos animales, en general, apoyan este concepto. Así, la artritis adyuvante de la rata de Buffalo, que es un modelo de gran similitud a la artritis reumatoide (AR) humana, se cura por trasplante autólogo de médula ósea y el animal permanece con tolerancia al agente sensibilizante6.
La aplicación de ensayos clínicos basados en inmunoablación y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos es claramente un procedimiento en determinados casos de LES y sobre todo de esclerosis sistémica (ES) de evolución rápida y/o agresiva4. Otras enfermedades autoinmunes también serían candidatas en sus formas graves: vasculitis necrosantes, policondritis recidivante, síndrome de Sjögren primario, síndrome de Behçet, polimiositis/dermatomiositis y síndrome antifosfolípido4. Musso et al7 comunican el caso de una paciente de 19 años diagnosticada de LES y síndrome antifosfolípido que desarrolló un síndrome de Evans refractario, en la que se realizó trasplante autólogo con selección CD34+ y eliminación in vitro de células T, permaneciendo en remisión los 8 meses siguientes.
Con respecto al tipo de trasplante más adecuado para estos enfermos (autólogo, singénico o alogénico), la modalidad alogénica, en la que el implante puede ser fundamental en la erradicación de las poblaciones celulares inmunes anómalas, comporta un riesgo de mortalidad peritrasplante que oscila entre un 10 y un 30%, lo que no es aceptable para la mayoría de pacientes con enfermedades autoinmunes. En estos momentos el autólogo es la modalidad de elección, especialmente el de células progenitoras de sangre periférica que ofrece, sobre todo, una más completa recuperación del período de neutropenia8. Algunos investigadores están empleando elevadas dosis de CF («dosis de trasplante»), sin infusión de células precursoras9.
En el terreno del autotrasplante, el papel que ocupa la eliminación o purging en el laboratorio de las células T del producto a infundir está siendo objeto de intensa investigación. La mayoría de ensayos clínicos en vigor la incluyen. No obstante, no se conoce con certeza el efecto de dicha eliminación en términos de reconstitución inmune y capacidad defensiva ante las infecciones8,10-12. Fracasos en la respuesta en enfermos en los que se ha manipulado el injerto y respuestas en pacientes en los que no se ha manipulado sugieren que el estado de la enfermedad y el régimen inmunoablativo pudieran ser más relevantes que la manipulación del injerto.
La selección de pacientes candidatos es un aspecto crítico del tema. En 1997, se publicó un consenso redactado conjuntamente por The European Group for Blood and Marrow Trasplantation (EBMT) y The European League Against Rheumatism (EULAR)13. De forma resumida, la recomendación para el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas autólogas incluye sólo enfermedades graves que tengan un riesgo incrementado de mortalidad con daño orgánico irreversible no consistente con una razonable calidad de vida. Estas enfermedades incluyen las reumatológicas (ES, hipertensión pulmonar autoinmune, vasculitis necrosante, AR, LES, síndrome antifosfolípido, crioglobulinemia), neurológicas (esclerosis múltiple, miastenia grave) y las hematológicas (trombocitopenia autoinmune, anemia hemolítica autoinmune). Otras enfermedades, como la enfermedad intestinal inflamatoria y la diabetes mellitus tipo 1, pueden también ser consideradas. Si alguna de las enfermedades mencionadas se asocia a procesos que normalmente se tratan con trasplante, la combinación de estas enfermedades se considera un refuerzo añadido a la indicación, más que como una contraindicación. Cuando sólo la enfermedad autoinmune está presente el trasplante debe ser considerado en el contexto de un ensayo clínico. Se requiere el consentimiento informado del enfermo y dos médicos de reumatología o inmunología clínica experimentados que constaten que los tratamientos convencionales han fracasado. En este consenso13 sólo fueron incluidas, entre las enfermedades reumatológicas pediátricas, las variantes de ES con fibrosis pulmonar grave y las vasculitis necrosantes graves. En cuanto a la artritis crónica juvenil (ACJ), en 1999, Wulfraat et al14 publican unos criterios para el trasplante autólogo de células progenitoras para los pacientes con esta enfermedad y, en otro trabajo, comunican los cuatro primeros casos trasplantados con un seguimiento de 18 meses15.
McSweeney et al16, en una revisión en la que abordan los estudios experimentales y clínicos, los resultados del alotrasplante y sus implicaciones para el autotrasplante, la obtención de células precursoras para el procesamiento celular, la elección de los regímenes preparatorios y las evaluaciones postrasplante, en la selección de pacientes para altas dosis de terapia inmunoablativa y trasplante autólogo, proponen como candidatos primarios al trasplante a los pacientes con formas graves de ES, LES y AR que tengan funciones orgánicas adecuadas, siendo críticas la pulmonar, la hepática y la renal, que son los órganos que sufren toxicidad más significativa en los regímenes preparatorios del trasplante y cuya disfunción se asocia con un incremento de la mortalidad relacionada con el mismo. Sullivan y Furst17 recogen las conclusiones de un simposio entre reumatólogos y expertos clínicos en trasplantes, para pacientes seleccionados con ES y LES. Como la AR1 ha sido motivo de revisión reciente, en este trabajo trataremos las dos primeras enfermedades (que junto a la esclerosis múltiple) reúnen un mayor número de casos.
La ES es una enfermedad sistemática caracterizada por alteraciones del territorio vascular y fenómemos fibróticos de la piel y órganos viscerales, siendo la afectación visceral grave un acontecimiento precoz18. En un estudio observacional19 se establece que de los 48 pacientes incluidos, a los 2 años de seguimiento, el 20% había fallecido y a los 5 años el 35%. Clements et al20 proponen unos criterios de selección de pacientes con ES con enfermedad grave potenciales candidatos a autotrasplante. Se trata de enfermos con las siguientes características: edad inferior a 59 años, enfermedad cutánea difusa, ES de menos de 3 años de duración (desde el primer signo o síntoma no Raynaud), puntuación de la piel de menos de 20 según el método modificado de Rodnan21 y disfunción (que los autores detallan, siendo excluyente la afectación severa) de uno o más de los siguientes órganos: pulmón, riñón y corazón. En el año 1996 se comunica el primer caso de CREST22 sometido a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos debido a una hipertensión pulmonar no controlada. Se realizó selección positiva de CD34+ junto a eliminación de células T y B. La enfermedad autoinmune permaneció inactiva, considerándose posteriormente el trasplante de pulmón. Muy recientemente23 se ha publicado el seguimiento durante 2 años de una niña de 11 años con ES y fibrosis pulmonar establecida, en cuyo acondicionamiento pretrasplante se asoció un anticuerpo monoclonal (Campath 1-G) desapareciendo la disnea y la alveolitis, y mejorando su puntuación dérmica (de 21 a 10).
El LES es un trastorno de la inmunorregulación de base genética con una influencia hormonal, en la que participan factores ambientales y en que la respuesta inmune anómala está mediada por la hiperactividad de los linfocitos T y B. Hahn24 ha analizado los pros y los contras que el trasplante autólogo ofrecería a los pacientes con LES, cuestionando el posible beneficio de este procedimiento, sobre todo cuando se consideran razones de supervivencia de la enfermedad. Así, hay un 90-95% de supervivencia a los 2 años, un 82-90% a los 5 años, un 71-80% a los 10 años y un 63-75% a los 20. Este autor establece un perfil del paciente candidato a trasplante considerando las causas de muerte y los factores que incrementan la mortalidad. Las circunstancias clínicas que aconsejarían un autotrasplante serían las siguientes: glomerulonefritis proliferativa, hipertensión, síndrome nefrótico, anemia e hipocomplementemia, así como respuesta inadecuada a los 3 meses de terapia inmunosupresora agresiva. El grupo de Chicago25 requiere que los enfermos tengan menos de 55 años y al menos uno de los siguientes factores pronósticos adversos: a) enfermos con biopsia (World Heart Organization) de glomerulonefritis de clase II, III o IV que no hayan respondido a terapia de CF de curso corto (500-1.000 mg/m2 mensual durante 6 meses), definiendo como fracaso del tratamiento que la creatinina no alcance cifras normales o cifras preexacerbación; b) vasculitis y/o depósito de inmunocomplejos que causen signos y síntomas que amenacen la vida: cerebritis, mielitis transversa, hemorragia pulmonar o fracaso cardíaco, y que permanezcan activos a pesar de la terapia con corticoides y CF; c) citopenias de naturaleza inmune dependientes de transfusión, no controladas con danazol, prednisona y al menos un agente alquilante; d) síndrome antifosfolípido catastrófico definido como un título de antifosfolípido mayor de 5 desviaciones estándar (DE) por encima de la media y dos o más manifestaciones relacionadas con el antifosfolípido incluyendo las citopenias graves sin respuesta a los corticoides u oclusiones vasculares que hayan fracasado con terapia anti coagulante, y e) serositis asociada a síndrome de pulmón pequeño o compromiso cardíaco que no hayan remitido con terapia esteroide y CF. En este mismo trabajo se comunica el primer trasplante autólogo en un LES durante un brote de actividad de la enfermedad, con remisión clínica y serológica durante un año de seguimiento. Este caso se publica 2 años después de la comunicación del primer paciente con LES que recibió un trasplante autólogo no asociado a un proceso hematológico26.
En septiembre de 1999, el Grupo de Trabajo para las Enfermedades Autoinmunes y Linfoma del Grupo Europeo de Trasplante de Sangre y Médula Ósea, conjuntamente con la Liga Europea contra el Reumatismo, en representación del Proyecto Internacional de Células Progenitoras para las Enfermedades Autoinmunes (Autoimmune Disease and Lymphoma Working Parties of The EBMT, the EULAR, and on behalf of the International Stem Cell Project for Autoimmune Diseases) ha publicado un artículo27 cuya única conclusión final es recomendar la realización de ensayos clínicos para comparar el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos con las terapias convencionales en enfermedades autoinmunes graves de tipo reumatológico, neurológico, hematológico y vasculítico. El estudio27, cuyo objetivo era analizar la factibilidad y mortalidad relacionadas con el trasplante en los procesos autoinmunes, es prospectivo multicéntrico en fase I/II de 74 pacientes (27 varones y 47 mujeres entre 7-64 años; media de 39 años), procedentes de 22 centros, y sometidos a trasplante autólogo (66 de sangre periférica y 7 de médula ósea) de los que 35 estaban afectados de enfermedades reumáticas, 31 neurológicas, cinco hematológicas y tres vasculíticas. El injerto fue manipulado in vitro para depleción de células T y/o B en 43 casos. Se compararon con 391 enfermos sometidos a trasplante por linfoma no hodgkiniano, en los que en 346 se trataba de sangre periférica. Dos pacientes fallecieron (ambos con ES) tras la movilización antes de ser trasplantados. Cinco murieron de complicaciones relacionadas con el trasplante (dos sangrados y tres infecciones). La mortalidad relacionada con el trasplante en un año fue del 9% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1-17) comparable a la mortalidad del 6% (IC del 95%: 3-9) en pacientes con linfoma durante el mismo período trasplantados en Europa (p = 0,39). En 60 enfermos se pudo evaluar la respuesta; 40 (65%) de ellos experimentaron mejoría en su enfermedad. Catorce pacientes progresaron o rebrotaron. Dos murieron de enfermedad progresiva (uno con ES y otro con esclerosis lateral amiotrófica). En otro trabajo, de 1999, se hace un análisis de los primeros 99 trasplantes autólogos28.
Estos ensayos clínicos han sido actualizados en sus resultados en el Congreso Europeo de Trasplante de Médula Ósea de 1999 (Hamburgo)29. Se comunicaron los resultados y seguimiento inmediato de 118 pacientes con enfermedades autoinmunes tratados con trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos entre 1994 y 1998 llevados a cabo por 36 equipos de 15 países y que han sido registrados por el EBMT/EULAR. Se trataba de mujeres en su mayoría (39 pacientes eran varones) con edad media de 38 años (rango de 7 a 65). Los trasplantes fueron: esclerosis múltiple (EM; n = 45), otra enfermedad neurológica (n = 2), ES (n = 25), LES (n = 8), AR (n = 13), ACJ (n = 10), vasculitis (n = 3), otras enfermedades del tejido conectivo (n = 3) y varias enfermedades hematológicas autoinmunes (n = 8). El tiempo entre el diagnóstico y el trasplante fue de 6 años1-28. Ciento nueve enfermos recibieron sangre periférica y ocho, médula ósea. La movilización de células progenitoras se obtuvo con CF y factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) (n = 63), con CF y factor estimulante de colonias granulomonocíticas (GM-CSF) (n = 9), o con G-CSF solo (n = 29). El régimen de acondicionamiento incluyó CF (n = 27), CF y otros quimioterápicos o anticuerpos (n = 28), busulfán y otros quimioterápicos o anticuerpos (n = 10) y el régimen BEAM (carmuatina, vepeside, citarabina y melfalán) más globulina antitimocítica (ATG) (n = 40). El injerto no fue manipulado en 6 casos, se hizo selección de CD34+ con eliminación de células T en 46, selección de CD34+ con eliminación de células T y B en 20, o por otros métodos en 14 casos.
Dos pacientes con ES no llegaron a ser trasplantados: uno con hipertensión pulmonar murió durante la movilización y otro, por fallo cardíaco antes del trasplante (ya comentados). Ciento seis de 116 sobreviven al procedimiento. Dos murieron de enfermedad progresiva y ocho por toxicidad o complicaciones infecciosas (3 EM, 2 ES, 1 ACJ, 1 AR, 1 LES). Se observó mejoría sobre la enfermedad original en 65 (68%) de 95 pacientes evaluados. Se observó progresión de la enfermedad en 26 (27%). La probabilidad de supervivencia a los 2 años (IC del 95%) fue del 89 ± 7%, con una media de seguimiento de 10 meses. El riesgo de mortalidad relacionado con los trasplantes a los 2 años fue del 8 ± 6%. Se concluye que la toxicidad del procedimiento del trasplante es comparable a la del trasplante autólogo para las enfermedades malignas.
Tyndall establece que las enfermedades autoinmunes son subsidiarias de trasplante siendo la selección del paciente y el momento de su inclusión el aspecto más crítico en la fase temprana30.
Los datos preliminares de pacientes con enfermedad autoinmunes trasplantados ponen de manifiesto que el procedimiento es factible y que no existen, ni en la movilización ni en la colección celular, desarrollo del trasplante ni toxicidad, características esencialmente distintas a las de los tratados por otras enfermedades. Estas primeras experiencias son aún preliminares, tienen un seguimiento corto, la población es heterogénea y necesitan ser precisadas las definiciones de mejoría y progresión, pero pueden servir de base para trabajos aleatorizados prospectivos que tengan el objetivo de determinar el papel del trasplante hematopoyético en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes.