Introducción
En los últimos años el metotrexato (MTX) ha sido el fármaco más utilizado para tratar a los enfermos afectados de artritis reumatoide. Confirmaría la utilidad de este antirreumático de acción lenta la persistencia del enfermo en el tratamiento. Se estima que el 65% de los enfermos con artritis reumatoide continúan con el MTX a los 5 años del inicio del tratamiento.
Para el clínico no es fácil contestar a la pregunta: ¿qué hacer con el 35% restante? Volver a la monoterapia resulta difícil ya que, con frecuencia, utilizamos el MTX después de otros antirreumáticos de acción lenta como los antimaláricos, las sales de oro y la sulfasalacina.
La falta de respuesta a la monoterapia y la naturaleza multifactorial de la artritis reumatoide han llevado a considerar la seguridad y la eficacia de los tratamientos combinados.
Diversos autores han publicado los resultados obtenidos al combinar fármacos de segunda línea. Entre los fármacos combinados están la azatioprina1 con el MTX, el auranofín con el MTX2, el MTX con la sulfasalacina y la hidroxicloroquina3, la ciclosporina y el metotrexato4. En contra de su utilización se podría considerar que las combinaciones propuestas llevarían a la reintroducción de fármacos que ya se habían desechado por la pobre respuesta obtenida cuando se utilizaron por separado.
Con la reciente aparición de la leflunomida y teniendo en cuenta los mecanismos de acción de este fármaco5 y del MTX6 a través de la influencia sobre la proliferación de los linfocitos T activados, la inhibición de la síntesis de las poliaminas, su acción sobre la adenosina y la apoptosis de las células T activadas, se podría considerar que sus efectos son complementarios y que actuarían de forma sinérgica.
Diversos artículos aparecidos recientemente abogarían por esta asociación. En 1999 Kremer, en su artículo publicado en la revista Seminars in Arthritis and Rheumatism, concluye que los mecanismos complementarios de la acción de los dos fármacos hacen racional su utilización combinada en los enfermos afectados de artritis reumatoide cuando no responden a la monoterapia con MTX7. En 1999 Weinblatt et al, en Arthritis Rheumatism, concluyen que la combinación del MTX y la leflunomida es un tratamiento potencial en la artritis reumatoide8.
Kremer et al, en la EULAR 2001, concluyen que la leflunomida añadida al tratamiento preexistente con MTX en los pacientes con artritis reumatoide activa se tolera bien y alcanza ventajas terapéuticas significativas en cuanto a eficacia y calidad de vida9.
Después del análisis de los trabajos publicados decidimos tratar con leflunomida y MTX a los enfermos afectados de artritis reumatoide refractaria al MTX o que no lo toleraban a dosis relativamente altas.
Pacientes y métodos
Pacientes y características demográficas
Todos los pacientes estudiados estaban diagnosticados de acuerdo con los criterios del American College of Rheumatología (ACR)10 y tenían enfermedad activa a pesar del tratamiento con MTX.
Los enfermos habían recibido MTX durante un mínimo de 6 meses, la dosis oscilaba entre los 7,5 y 15 mg por semana. Los criterios para considerar la enfermedad como activa fueron: número de articulaciones tumefactas ≥ 8, número de articulaciones dolorosas ≥ 10, VSG > 10 mm/h.
Se estudiaron 20 casos de artritis reumatoides (tabla 1). La edad media de los pacientes fue de 55,4 años, y 18 (90%) eran mujeres. El tiempo de evolución fue de 7,28 años, y el factor reumatoide era positivo en 17 (85%). La capacidad funcional era de grado II en 12 (60%) y III en 8 (40%). Todos tomaban indometacina y una dosis media de 6-metilprednisolona de 4,37 mg/día. En todos los enfermos los estudios hepáticos y hematológicos resultaron normales.
Estudio
Se trata de un estudio prospectivo y abierto, que tiene como finalidad conocer la respuesta clínica de la leflunomida añadida al tratamiento preexistente con MTX. El tiempo previsto del estudio fue de un año.
A los pacientes se les informó de las posibles reacciones tóxicas y se les solicitó el consentimiento informado.
La dosis administrada de leflunomida fue la utilizada por Weinblatt et al8, esto es, de 100 mg/día los dos primeros días del tratamiento, seguidos por 10 mg/día vía oral por la mañana. En el 50% de los pacientes se aumentó en algún momento la dosis a 20 mg/día si la enfermedad continuaba activa. En el 10% la dosis se redujo a 10 mg a días alternos o se suspendió por toxicidad. No fue necesario utilizar colestiramina ni folatos para neutralizar la toxicidad de los fármacos.
Seguimiento clínico
Las visitas de control las llevó a cabo el mismo reumatólogo. A los enfermos se les realizaba una historia médica completa, una exploración física con determinación de la presión arterial y radiografía de tórax, recuento de las articulaciones tumefactas y dolorosas y escala analógica visual.
La analítica comprendía hemograma completo, VSG, estudios bioquímicos y análisis de orina. Cuando las transaminasas se elevaron por encima del doble del valor normal alto, se suspendió la administración de leflunomida.
El tratamiento combinado fue generalmente bien tolerado. Los acontecimientos adversos encontrados fueron diarrea (20%), alopecia (20%), náuseas (10%), exantema (10%), dispepsia (10%), hipertensión (5%), infección respiratoria alta (5%) y vértigos (5%).
La anormalidad analítica (tabla 2) observada fue aumento de las transaminasas en 7 enfermos (35%) que se situaron entre 1,2 y 2 veces el valor normal alto, y dos pacientes (10%) suspendieron la leflunomida al aumentar las transaminasas por encima de dos veces los valores normales altos; en ambos se normalizaron al mes de la suspensión de leflunomida.
Eficacia
Después de un mes de tratamiento, 5 pacientes (20%) presentaron criterios de ACR2010. El porcentaje de ACR20 aumentó a las 36 semanas, en 11 enfermos (55%) y 5 (25%) alcanzaron criterios de ACR50.
Discusión
La observación de que un número importante de enfermos con artritis reumatoide no responde adecuadamente a los antirreumáticos de acción lenta en monoterapia ha llevado a recurrir a los tratamientos combinados.
Los estudios realizados ofrecen unos resultados variables, siendo los más positivos los que combinan el MTX con hidroxicloroquina y salazopirina, y la combinación de MTX con ciclosporina. Estos trabajos demuestran que el aumento de la eficacia no se alcanza a costa de las acciones adversas.
La combinación de la leflunomida y el MTX parecería lógica teniendo en cuenta que los mecanismos de acción, como ya se ha comentado en la introducción, podrían ser complementarios.
Este pequeño estudio, junto con los artículos publicados, demuestran que la combinación es eficaz y razonablemente bien tolerada7-9.
Los efectos adversos más importantes observados fueron el aumento de las transaminasas. La elevación de las transaminasas no se había observado durante el tratamiento con MTX en monoterapia y se evidenció al añadir la leflunomida. En este sentido convendría extremar las precauciones que se deben tomar al administrar el MTX y observar las recomendaciones de la ACR para monitorizar el seguimiento de los pacientes tratados con este fármaco11.