Introducción
En el manejo terapéutico de la artritis reumatoide (AR), la presencia de reacciones farmacológicas adversas es un motivo nada despreciable de morbilidad. Ello hace aconsejable una monitorización cuidadosa de los tratamientos que realizan estos pacientes. Varios de los fármacos utilizados habitualmente en la AR se eliminan de forma preferente por el riñón y tienen un potencial efecto nefrotóxico1-3; por este motivo, la estimación del filtrado glomerular (FG) puede ser necesaria para evaluar la función renal y ajustar, si es necesario, las dosis de fármacos como los antiinflamatorios no esteroides (AINE), el metotrexato2,4,5 o la ciclosporina6.
La medición directa del FG mediante el aclaramiento de sustancias como la inulina, el yodo-talamato, el EDTA o el DTPA es actualmente la prueba de referencia o gold standard, aunque su uso en la práctica clínica es escaso, ya que estas pruebas son costosas, de difícil realización, técnicamente complejas y no se pueden utilizar de forma repetida3,7. La concentración de creatinina sérica no es un buen indicador de la función renal en los pacientes con AR8 y puede sobreestimar en un 30% el FG, ya que puede verse afectada por factores no relacionados con el FG8-10 como la ingesta de proteínas en la dieta, la síntesis hepática de creatinina, la masa muscular, la inactividad física o la eliminación extrarrenal de creatinina.
El cálculo del aclaramiento de creatinina endógena (aclCr) es la forma habitual de estimar el FG en la práctica clínica; para dicha determinación es necesaria la recogida de orina durante 24 h1-3,5-7, un método costoso y engorroso para el paciente. El aclCr no mide de una forma exacta el FG, pero realizado correctamente es una buena aproximación al valor real del mismo. Como formas alternativas para estimar la tasa de FG se han desarrollado diferentes fórmulas que, sin la necesidad de recoger orina de 24 h, permiten estimar de forma aproximada el aclCr a partir de la concentración sérica de creatinina, edad, sexo e índice de masa corporal (IMC)1,3,11.
La fórmula más utilizada es la de Cockroft-Gault (CG)2,3,7,11, que permite una predicción rápida y sencilla del aclCr antes y durante el tratamiento farmacológico, sin la necesidad de recoger orina durante 24 h. La utilidad clínica de la fórmula de CG en los pacientes con AR ha sido escasamente estudiada1,11,12; además, recientemente se ha puesto en duda su utilidad en enfermedades consuntivas o que se asocian con una reducción de la masa muscular1. El objetivo de este estudio ha sido evaluar la utilidad clínica del cálculo del aclCr a partir de la fórmula de CG como alternativa a la medición habitual en muestras de orina de 24 h en un grupo de pacientes afectados de una AR.
Pacientes y método
Se seleccionó de forma aleatoria a 81 pacientes afectados de AR (42 mujeres, 39 varones), pertenecientes a todas las clases funcionales, visitados en las consultas de reumatología de un hospital universitario. Todos los pacientes cumplían los criterios diagnósticos para AR de 1987 de la American Rheumatism Association.
Los pacientes recibieron las instrucciones habituales sobre la recogida de las muestras de orina durante 24 h; en todos los casos la recogida de la orina fue realizada por el paciente en su domicilio. De las muestras recogidas se anotó el volumen de orina y se determinó la concentración urinaria de creatinina.
El día de la recogida de las muestras de orina se realizó un examen clínico en el que se incluyeron medidas de tipo antropométricas (peso, talla e IMC). También se obtuvo una muestra de sangre en ayunas para la determinación de los parámetros bioquímicos habituales y de reactantes de fase aguda como la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína C reactiva (PCR). Las medidas clínicas de la AR que se realizaron fueron el cálculo del índice articular de Ritchie y el cuestionario HAQ. Los detalles sobre la duración de la enfermedad, la utilización de antiinflamatorios, los glucocorticoides y el tratamiento con fármacos antirreumáticos de acción lenta se recogieron de la historia clínica utilizada para el seguimiento de los pacientes con AR.
La determinación de la concentración sérica y urinaria de creatinina se realizó de forma automatizada por el laboratorio de bioquímica. El aclCr se calculó mediante la fórmula utilizada habitualmente:
(El aclCr fue corregido por 1,73/área superficie corporal y el resultado se expresó por 1,73 m2 de superficie corporal.)
La estimación del aclCr se realizó mediante la fórmula de CG:
(El valor se multiplicó por 0,85 para las mujeres.)
El aclCr medido de forma convencional fue comparado con el obtenido mediante la fórmula de CG. Todos los resultados se expresan como media y desviación estándar. Para el análisis estadístico se utilizó el test de correlación linear (r de Spearman). Cada paciente fue introducido una única vez en el estudio de regresión lineal. El aclCr por el método convencional se representó en el eje de abscisas frente al calculado mediante la fórmula de CG, que se representó en el de ordenadas. El grado de discrepancia entre el aclCr medido y el obtenido con la fórmula de CG se representó mediante el método de Bland-Altman a partir del valor de las diferencias obtenidas entre las dos mediciones. Se consideró un nivel de significación estadística de 0,05.
Resultados
Las características clínicas y demográficas de los 81 pacientes se presentan en la tabla 1. La edad media ± desviación estándar (DE) fue de 63 ± 11 años (límites, 38-81) y la duración media de la AR fue de 13 ± 8 años (límites, 2-37). La mayoría de pacientes seguían tratamiento con AINE; con la excepción de 7 pacientes todos recibían dosis bajas de glucocorticoides y 54 (67%) tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad. Cuarenta pacientes (49%) estaban en tratamiento con metotrexato.
La concentración media ± DE de creatinina fue de 91,7 ± 28,6 µmol/l (límites, 60-262). Los resultados del aclCr medio corregido por la superficie corporal y del calculado con la fórmula de CG fueron 81,3 ± 29,3 ml/min ´1,73 m2 y 69 ± 21,9 ml/min, respectivamente. El intervalo de confianza (IC) del 95% fue 74,8-87,8 ml/min ´1,73 m2 para el aclCr medido y de 64,2-74 ml/min para el calculado mediante fórmula. El menor aclCr observado fue 19,8 ml/min ´ 1,73 m2 y el más elevado de 167,6 ml/min ´1,73 m2.
Se observó una correlación positiva entre el aclCr medido y el estimado mediante la fórmula, con un valor de r de 0,66 (R2 = 0,32) (fig. 1). La correlación fue superior entre las mujeres que entre los varones (r = 0,75 frente a 0,57), aunque las diferencias entre ambos sexos no alcanzaron significación estadística. La ecuación de la recta de regresión simple lineal fue CG = 0,422 aclCr + 34,76. Se estimó la discrepancia entre el aclCr medido y el calculado por la fórmula de CG mediante la desviación estándar de las diferencias o error estándar (fig. 2). La diferencia media entre el aclCr estimado por la fórmula de CG y el medido fue de 12,2 ml/min y el error estándar fue de 24,8. Los límites de concordancia al 95% entre ambas pruebas indicaban una amplia variabilidad de resultados, desde 60,8 ml/min en el límite inferior a 36,3 ml/min en el superior.
Figura 1. Correlación entre el aclaramiento de creatinina medido (ml/min) y el estimado mediante la fórmula de Cockroft-Gault (ml/min). Se representa la línea de regresión, el intervalo de confianza del 95% y el intervalo de predicción del 95%.
Figura 2. Representación de las diferencias entre el aclaramiento de creatinina (aclCr) (ml/min) medido y el estimado por la fórmula de Cockroft-Gault (CG) (ml/min), frente al promedio de ambos métodos (gráfico de Bland-Altman) en 81 pacientes con artritis reumatoide.
En el grupo de pacientes que tomaba metotrexato (n = 40), la correlación entre el aclCr medido y el calculado por la fórmula de CG fue de r: 0,80 (IC del 95%: 0,65-0,89). En estos pacientes el aclCr medio medido fue de 78,3 ml/min ´ 1,73 m2 y el estimado por la fórmula fue 70,4 ml/min.
Se consideró un aclCr igual a 50 ml/min como el umbral inferior para considerar el aclaramiento como normal. Como se observa en la tabla 2 existe discrepancia a la hora de clasificar a los pacientes según el aclCr medido y el calculado con la fórmula de CG en 9 pacientes. Siete de ellos tenían un aclCr normal pero eran clasificados como un aclCr anormal o bajo al utilizar la fórmula y dos tenían un aclCr bajo o anormal (30,8 y 40,4 ml/min, respectivamente) pero eran considerados como normales al aplicar la fórmula de CG. En nuestra serie, la utilización de la fórmula de CG para estimar el aclCr tuvo una sensibilidad del 80% y una especificidad del 90% para detectar un aclCr inferior a 50 ml/min. El valor predictivo negativo para un aclaramiento menor a 50 ml/min fue del 97%. El coeficiente kappa entre ambos métodos fue de 0,60.
Discusión
Hace algunos años, Boer et al1 aconsejaban una cierta cautela en la utilización de fórmulas para predecir el aclCr en la AR, ya que su uso podría sobreestimar el aclaramiento renal en estos pacientes. Un estudio más reciente de los mismos autores, en el que se comparaban los resultados obtenidos con técnicas de infusión continua y mediante la fórmula de CG en la AR, parece indicar que la fórmula CG puede ser de utilidad para predecir el posible deterioro del FG13.
Los resultados del presente estudio indican una buena correlación entre el aclCr medido y el estimado por la fórmula de CG en pacientes con AR, aunque al comparar los resultados mediante el método de Bland-Altman se aprecia una gran variabilidad entre los mismos, con una diferencia media de 12,2 ml/min y un error estándar de 24,8 ml/min, lo que sugiere que el aclaramiento obtenido a partir de la fórmula puede representar una estimación a la baja del aclCr medido de forma convencional. Recientemente Anders et al12 han publicado unos resultados similares en un estudio en que se comparaban varias fórmulas para estimar el aclCr en un grupo de 38 pacientes con AR. En ese estudio, entre las seis ecuaciones estudiadas, la fórmula de CG fue la que presentó una mejor correlación12.
En la predicción del aclCr a partir de la fórmula de CG cabe considerar algunas limitaciones propias del método11. Entre éstas hay que incluir el error de predicción, la suposición de una función renal estable y factores relacionados con la edad, el sexo, el peso y la masa muscular11. Por otra parte, la medición del aclCr también presenta problemas, lo que condiciona posibles errores. Como promedio, el error de predicción en el cálculo del aclCr a partir de una fórmula no debería exceder las diferencias obtenidas al calcular dos veces el aclCr en un mismo individuo11. Estas diferencias son debidas a las variaciones biológicas, a errores en la recogida de las muestras y al error de medición3,7; se considera que el aclCr puede variar de un día a otro de un 10 a un 20%11.
Una posible explicación a las discrepancias de resultados entre el aclCr medido y el calculado con la fórmula podría estar en el funcionamiento renal de la creatinina1. La creatinina es producida en el tejido muscular como resultado de una deshidratación no enzimática de la creatina y es excretada por el riñón, principalmente a través de filtración por el glomérulo. Para una determinada tasa de FG, la concentración sérica de creatinina variará con la masa muscular. De este modo, un aclCr artificialmente alto podría ser estimado a partir de la fórmula de CG si se ha producido una pérdida de masa muscular11. Generalmente se aprecia una disminución de la masa muscular con la edad y algún estudio parece indicar que la fórmula de CG es demasiado imprecisa como para ser aplicada en población anciana14; en estos casos, los resultados deberían ser refrendados con mediciones más precisas y exactas como las obtenidas mediante el aclaramiento con yodo-talamato.
Los pacientes con AR tienen una menor masa muscular que la población sana; en la AR, factores como la actividad inflamatoria, la inactividad o la desnutrición se relacionan con la atrofia muscular1. Aunque la fórmula de CG pueda sobreestimar el aclCr si existe un descenso importante del FG1 o una reducción significativa de la masa muscular1, en nuestro estudio, la fórmula de CG estimó a la baja el aclCr. Un resultado similar se ha obtenido en el estudio de Anders et al12. En nuestro estudio hemos incluido a pacientes en todas las clases funcionales, y no se han observado diferencias entre el comportamiento de la fórmula de CG en las diferentes clases. Las características antropométricas, como el IMC, el grosor del pliegue tricipital o el perímetro muscular del antebrazo medio tampoco tuvieron ninguna influencia en la correlación entre el aclCr medido y el calculado con la fórmula. Un cierto comportamiento diferente entre varones y mujeres también ha sido previamente comunicado en pacientes afectados de paraplejía3 y durante el tratamiento oncológico con cisplatino7.
La fórmula de CG parece ser un método válido para estimar el aclCr en los pacientes con AR13. En nuestra serie, la fórmula de CG estima a la baja el aclCr en la mayoría de casos. En los pacientes con AR la utilización de la fórmula de CG puede ser inexacta, pero esta inexactitud no parece ser clínicamente relevante13; en la mayoría de pacientes (95%), cuando el aclCr calculado por la fórmula de CG está por encima de 50 ml/min, la recogida de orina de 24 h para calcular el aclCr podría obviarse. De todos modos, cuando sea necesaria la apreciación exacta del FG parece aconsejable la realización cada 2 o 3 años de un aclaramiento de yodo-talamato, método que ha sustituido en la práctica al aclaramiento de insulina.
Recientemente, algunos autores han comunicado un descenso en la tasa de FG en pacientes con AR en tratamiento con metotrexato4; ya que una menor tasa de FG hace mucho más probable la aparición de toxicidad2,5. En los pacientes con AR la determinación basal de la función renal a partir del aclCr calculado mediante la fórmula de CG puede predecir la probabilidad de toxicidad asociada al uso del metotrexato, con una mayor frecuencia de toxicidad entre los pacientes con valores del aclaramiento más bajos2.
Nuestros resultados sugieren, aunque con algunas limitaciones, que la predicción del aclCr a partir de la fórmula de CG puede ser un método válido para monitorizar la función renal en los pacientes con AR. En los pacientes con un deterioro grave de la función renal, con una importante elevación de las cifras de creatinina o cuando el aclCr calculado con la fórmula de CG se encuentra por debajo de 50 ml/min, parece más conveniente la utilización de métodos más precisos y exactos para estimar el FG5,13.