HISTORIA Y CONCEPTO
La andrología tiene una especial vinculación histórica con el fenómeno o efecto placebo. En 1889, un ya septuagenario Charles Edouard Brown-Séquard, prestigioso fisiólogo sucesor de Claude Bernard en la Cátedra de Medicina Experimental del Collège de France, comunicó espectaculares resultados "rejuvenecedores" sobre diversas funciones corporales propias tras autoinyectarse extractos acuosos de testículos de perro y de cobaya1. El prestigio profesional de su autor, a quien se considera con justicia pionero tanto de la neurofisiología por su análisis clásico del síndrome de hemisección de la médula espinal que lleva su nombre como de la endocrinología por su descubrimiento de la secreción interna de las glándulas suprarrenales, contribuyó a la importante repercusión que dicho trabajo tuvo en su tiempo. Dio origen a una amplia escuela de "organoterapia" que floreció a finales del siglo xix y hasta el primer tercio del siglo xx (un ejemplo de sus prácticas fueron los injertos de testículo de mono de Voronoff), cuando fue sustituida progresivamente por la naciente ciencia de la endocrinología. Aunque la referida descripción de Brown-Séquard suele citarse como el origen de la investigación sobre los andrógenos, la reciente repetición de sus extractos testiculares acuosos ha mostrado que la cantidad de testosterona presente en éstos es insignificante, de unos 4 órdenes de magnitud menor que la producida diariamente por el testículo humano adulto o la liberada por los parches, geles o implantes subcutáneos empleados actualmente2. Tal diferencia es explicable por los hechos ahora bien conocidos de que la testosterona, que no se aislaría hasta la década de los años treinta, es muy poco soluble en el agua y, como todas las hormonas esteroides, se libera a la sangre a medida que se va produciendo, por lo que no se almacena en el testículo. Por ello, los espectaculares efectos descritos por este investigador y muchos de quienes le siguieron se deben considerar con más propiedad como un buen exponente del efecto placebo.
El término placebo (futuro del verbo latino placeo: agradar, satisfacer) se empezó a utilizar en medicina en el siglo xviii para referirse a tratamientos orientados a complacer al paciente más que a curarle. De hecho, esta palabra arrastraba un significado peyorativo desde mucho antes. El ritual católico de las vísperas de difuntos comenzaba con ella (Placebo Domino in regione vivorum... [Complaceré al Señor en la tierra de los vivos...]), y ya en el siglo xiii se llamaba así a las plañideras contratadas para llorar "por encargo" en los entierros; de ahí la connotación de adulación e impostura que tuvo también en la medicina durante los últimos 2 siglos. Paradójicamente, hoy se sabe que muy pocos de los supuestos procedimientos terapéuticos empleados hasta bien entrado el siglo xx eran realmente efectivos; más bien abundaban los perjudiciales (piénsese en los elixires de mercurio o la profusión de sangrías y purgantes para tratar enfermedades debilitantes). De este modo, la mayor parte de los tratamientos no deletéreos empleados en la práctica médica "seria" eran, en realidad, placebos, en el sentido actual del término, como se define más adelante. Este hecho fue apreciado en distintas épocas por las mentes más lúcidas del momento; valga como ejemplo la definición de "buen médico" por Voltaire como el que "entretiene con éxito a sus pacientes mientras la naturaleza efectúa su cura" (citado en Thompson3). Por ello se ha afirmado con propiedad que "hasta hace poco la historia de los tratamientos médicos ha sido esencialmente la historia del efecto placebo"4, así como que el placebo es "la herramienta más antigua de la segunda profesión más vieja del mundo (si no lo es, también, de la primera)"3.
Desde el segundo tercio del siglo xx comenzaron a realizarse progresivamente estudios comparativos de diversos tratamientos, y a incluirse en ellos grupos de control tratados con procedimientos o medicaciones supuestamente inertes. En dicho contexto, el término placebo fue utilizado por primera vez con su connotación actual por Diehl et al en 1938, en un ensayo de vacunas para el resfriado5. Tras la Segunda Guerra Mundial la práctica médica se fue fundamentando en principios biológicos cada vez más sólidos, y el antiguo "arte de curar" fue sustituido por la naciente "ciencia de la terapéutica"6. El ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo se convirtió entonces en el "patrón oro" para la evaluación de nuevos tratamientos. Su necesidad se hizo evidente por la progresiva constatación de importantes tasas de "respuesta al placebo" (es decir, de mejoría observada subsiguientemente a la intervención terapéutica y que no se podía atribuir a un agente específico) en numerosos tipos de enfermedades, tan diversas como hipertensión arterial, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, asma bronquial, artritis reumatoide, úlcera duodenal, intestino irritable, colitis ulcerosa, síntomas menopáusicos, síndrome premenstrual, cuadros dolorosos, depresión, ansiedad, insomnio, epilepsia, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple e incluso en pacientes oncológicos (sobre síntomas como dolor o pérdida de apetito, aunque sin efectos en cuanto a regresión de los tumores)3,4,6-11. Un ensayo clínico controlado que compara un nuevo tratamiento con un placebo y no con la ausencia de tratamiento está asumiendo que aquél ejerce, o puede ejercer, un efecto. Esto supuso un cambio fundamental en la consideración del placebo, que ganó así respetabilidad, desde una terapia inactiva administrada simplemente para apaciguar al paciente, al de una preparación o procedimiento farmacológicamente inerte, pero con efectos psicológicos y fisiológicos potencialmente importantes6,12.
Así, la definición actual de placebo es la de "cualquier procedimiento terapéutico (o componente de éste) que objetivamente no tenga acción específica para el proceso patológico en tratamiento"13. Por efecto placebo se entendería "el efecto psicológico, fisiológico o psicofisiológico de cualquier fármaco o procedimiento aplicado con fines terapéuticos, que es independiente de los efectos farmacológicos de la medicación o de los efectos específicos del procedimiento, y que actúa por medio de un mecanismo psicológico"13. Sin embargo, esta última definición no está exenta de polémica, tanto en lo referente a los fenómenos que debe abarcar como a su denominación precisa. Se debe ello a que tales efectos o respuestas se pueden inducir de muchos modos, desde la administración de las referidas sustancias inertes hasta la inspiración de seguridad y confianza al paciente por parte del clínico o el entorno asistencial. Por ello se han propuesto otras denominaciones alternativas como "respuesta a la situación curativa"6, "efecto del contexto"14, etc. Es en esta acepción más amplia, como el conjunto de la interacción terapéutica entre sanador y paciente, con la única exclusión de la acción farmacodinámica o física específica de un fármaco o procedimiento terapéutico, como se considera en este ensayo el fenómeno placebo.
En el campo de la andrología y la medicina sexual el efecto placebo es muy relevante para muchos trastornos de los que se ocupan estas disciplinas. Así, en el estudio de la disfunción eréctil (DE), muchos de los estudios sobre eficacia de los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) constatan una apreciable respuesta a los placebos, con tasas de mejora sobre el nivel basal o de partida (aunque más adelante, a propósito del concepto de "regresión hacia la media", se discuten las dificultades de interpretación que conlleva dicha comparación) del 15 al 40% observadas durante los tratamientos con placebo, frente a las del 50 al 80% que suelen comunicarse para los principios activos15,16. Es probable que el efecto placebo contribuya de modo importante en estos pacientes a atenuar el componente de psicogenicidad de su trastorno. La investigación de tratamientos farmacológicos de la eyaculación rápida ha encontrado también mejorías en los pacientes tratados con placebo, especialmente cuando su evaluación se hace de modo subjetivo17.
En investigaciones exploratorias sobre la utilidad de los inhibidores de la PDE5 para tratar las disfunciones sexuales femeninas se han encontrado asimismo aumentos con el placebo en parámetros como lubricación vaginal, orgasmo y satisfacción18-19. También en mujeres se han descrito importantes efectos del placebo, de hecho bastante similares a los de los principios activos, en el tratamiento farmacológico de los efectos sexuales adversos de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) con agentes como amantadina o buspirona20 y efedrina21.
En los estudios de los efectos de manipulaciones del medio hormonal sobre la función sexual se aprecian, de nuevo, cambios sustanciales con respecto a las medidas basales durante los tratamientos con placebo. Ello se ha documentado en el varón, tanto para los efectos favorecedores de la función sexual de la terapia androgénica22-25, incluso con registros objetivos como el de la actividad eréctil durante el sueño (NPT, nocturnal penile tumescence)26, como para los efectos adversos de la terapia antiandrogénica, por ejemplo con finasterida27. Igualmente, en estudios sobre mujeres tratadas con reemplazo hormonal, particularmente con andrógenos, se han comunicado con frecuencia sustanciales cambios en las tratadas con placebo en medidas de deseo y respuesta sexual28-31. Tales respuestas al placebo en el ámbito andrológico no se encuentran sólo en el campo de la función sexual, sino que también se han descrito en relación con tratamientos hormonales de la infertilidad masculina32,33.
Parece, por tanto, que el fenómeno placebo es muy relevante para la investigación y la clínica andrológica y merece un breve análisis de sus componentes y mecanismos.
COMPONENTES DEL EFECTO PLACEBO
A los cambios en el estado clínico que ocurren tras una intervención terapéutica contribuyen una serie de componentes, que se resumen en la tabla 1. Los efectos específicos del tratamiento, si los tiene, pueden interactuar con los componentes inespecíficos de modo sinérgico o antagónico34. En dicha relación se incluyen dos tipos de fenómenos inespecíficos que ocurren independientemente de que haya o no intervención terapéutica (sea ésta con fármacos o procedimientos activos o con placebos); se trata de la "historia natural de la enfermedad" y la "regresión hacia la media", y pueden representar importantes factores de confusión al interpretar los efectos aparentes tanto de los placebos como de los tratamientos activos.
Por historia natural de la enfermedad se entiende la evolución espontánea de los procesos patológicos, que suele tomar direcciones diferentes según su naturaleza. Así, la tendencia natural puede ser a empeorar (p. ej., cáncer, trastornos neurodegenerativos, o la DE del diabético), a mejorar (resfriado común), a permanecer estable durante largo tiempo (hipertensión) o a seguir un curso errático con brotes y remisiones impredecibles (intestino irritable, esquizofrenia, trastorno bipolar).
Se llama regresión hacia la media a la tendencia de los valores extremos registrados inicialmente de un determinado parámetro biológico (como serían los considerados patológicos) a aproximarse más a la media de la población (es decir, a la "normalidad") cuando se miden en ocasiones subsiguientes, aunque no se haya aplicado ningún tratamiento para lograrlo. Ello ocurre siempre que la correlación entre dichas medidas sea imperfecta (r < 1), lo que es la regla en medicina dados los omnipresentes errores de medición y la variación biológica35. Es un fenómeno estadístico, no la consecuencia de un proceso curativo. También contribuiría que los pacientes suelan acudir a consulta cuando se sienten peor, con lo que de ser un trastorno fluctuante su tendencia espontánea subsiguiente sería a mejorar. Estos hechos obligan a la cautela, como se ha apuntado arriba, al interpretar los cambios que se producen con respecto a valores basales de partida tras la administración de cualquier tratamiento (tanto con placebo como con principios activos) y es un argumento primordial para el contraste con grupos de control (como serían los tratados con placebo) seguidos en paralelo a los tratados con los supuestos principios o procedimientos activos en la evaluación de la efectividad terapéutica de éstos.
Junto a los cambios comentados arriba, que se producirían con o sin intervención clínica, hay otros también inespecíficos pero sí ligados a que ésta se practique. Se trata del efecto placebo propiamente dicho, que interviene en mayor o menor grado en todo tratamiento médico o quirúrgico. Las respuestas a los placebos no son uniformes. Su magnitud depende de diversos factores que han sido objeto de varios análisis y revisiones3-4,6,7,14,36,37. Incluyen diversas características de la enfermedad, del paciente, del clínico, de la interacción entre ambos y del modo en que se administra el tratamiento (tabla 2).
Hay trastornos que responden mejor a los placebos, mientras que otros no lo hacen, o sólo escasamente. En general, la presencia de ansiedad o dolor, la implicación del sistema nervioso autónomo (muy relevante para los trastornos sexuales), las alteraciones de funciones con importante control neurohumoral (como la presión arterial, el flujo aéreo bronquial, o diversos componentes de la respuesta sexual) y de procesos inmunobioquímicos suelen acompañarse de una mayor respuesta a los placebos. Por el contrario, ésta es pobre o nula en los procesos hiperagudos (p. ej., parada cardíaca), los trastornos metabólicos (como la diabetes), las infecciones bacterianas, las enfermedades genéticas o el cáncer (salvo, como se ha mencionado arriba, en algunos de sus síntomas). Con el aumento de gravedad, comorbilidad y complicaciones del estado clínico disminuye la respuesta a los placebos, como también lo hace a los tratamientos específicos. Por ejemplo, en la DE de los diabéticos, como es bien sabido considerablemente más frecuente que en la población no diabética, sus tasas de respuesta tanto a los inhibidores de la PDE5 sildenafilo y tadalafilo38 como a placebos son, paralelamente, más bajas que en ésta. Tal fenómeno de correspondencia entre las respuestas a los tratamientos activos y las respuestas al placebo se ha documentado también en otras enfermedades como úlcera duodenal, hipertensión o ansiedad39.
Con respecto a los factores relativos al paciente, no se ha podido identificar de modo consistente unas características demográficas (sexo, edad, raza, educación) ni de personalidad (inteligencia, pensamiento analítico, religiosidad, rasgos neuróticos o depresivos, etc.) que se asocien a una particular propensión a responder a placebos. Sí parecen influir aspectos de la situación concreta que vive el sujeto y su comportamiento ante ella. Así, parecen ser más eficaces cuando existe un grado importante de estrés o ansiedad, cuando cree que su trastorno tiene cura, confía en que el tratamiento la logrará y lo sigue fielmente. El "efecto Hawthorne" (fenómeno descrito en 1932 a propósito de los estudios realizados sobre la influencia en la productividad laboral de las condiciones ambientales y psicológicas en que se desarrollaba el trabajo en una planta eléctrica estadounidense con ese nombre) se refiere a la mejora en el rendimiento de los sujetos por el simple hecho de "ser estudiados", independientemente de cuál sea la intervención específica40. Se cree que la atención percibida por el paciente aumentaría las expectativas del tratamiento.
Al clínico, con su personalidad, actitud hacia el paciente, ideas sobre la naturaleza de la enfermedad que aborda, su confianza o escepticismo sobre las posibilidades de curación, la actuación terapéutica que de ello se deriva y el modo en que la lleva a cabo se atribuye una contribución fundamental en la evolución de trastornos susceptibles, de las características mencionadas arriba. De ahí el concepto de que "el doctor es el placebo"3,41. Es importante también la percepción que tenga el paciente de la calidad de los profesionales y la institución que le atienden; la presencia en las consultas de diplomas, galardones y otros signos de reconocimiento profesional puede contribuir a ello.
El modo en que transcurre el encuentro paciente-clínico puede influir poderosamente en la efectividad del tratamiento. Una buena comunicación y concordancia entre ambos en cuanto a la naturaleza del problema, un diagnóstico claro, la transmisión de confianza en que el trastorno remitirá, sea espontáneamente o por la efectividad del tratamiento prescrito, favorecen un resultado positivo en los tipos de enfermedades susceptibles al placebo antes comentadas. El tiempo dedicado a dicha interacción médico-paciente es un correlato objetivo de la magnitud de su efecto placebo; es probable que éste sea un factor principal de las mejoras sintomáticas producidas por la homeopatía y otras de las llamadas "terapias alternativas"36,42, las cuales conllevan generalmente una atención personalizada con empleo de bastante tiempo en sus sesiones.
Las características perceptivas del procedimiento terapéutico parecen ser también importantes. En general, el efecto placebo suele ser mayor cuanto más invasivo sea el tratamiento37. Así, es bastante potente en las intervenciones quirúrgicas, lo que demuestra la frecuente mejora de síntomas, al menos temporalmente, tras la extirpación de apéndices o vesículas biliares que luego demuestran ser normales, o tras la otrora popular intervención, abandonada hace tiempo por sus nulos efectos hemodinámicos, de ligadura de la arteria mamaria interna para tratar la isquemia miocárdica43. La inyección de un placebo suele ser más efectiva que su administración oral. De las preparaciones orales, las cápsulas parecen más eficaces que las tabletas; también parecen más efectivas las de tamaños extremos. Las tabletas o cápsulas de colores oscuros o negras se perciben como más potentes que las blancas; las rojas o rosadas parecen asociarse a efectos estimulantes, y que las azules o verdes, a efectos calmantes44. En definitiva, se ha identificado una variada gama de componentes de la "puesta escena" de la intervención clínica que pueden influir en casos susceptibles.
EL FENÓMENO NOCEBO
El concepto de placebo se refiere a efectos beneficiosos, psicológicos o fisiológicos, de medicaciones o procedimientos considerados inertes. Sin embargo, este tipo de intervenciones pueden tener consecuencias negativas para la salud. Se trataría del llamado efecto nocebo (plural del verbo latino noceo, "dañar"), por el que las expectativas de consecuencias adversas de un determinado tratamiento y los estados emocionales asociados a ellas llevan a que efectivamente se produzcan45. Su operación puede atenuar la eficacia de un tratamiento activo o aumentar sus efectos adversos. Por ejemplo, se ha descrito que pacientes cardiovasculares a los que se les informó de posibles efectos sexuales adversos del tratamiento con el bloqueador beta atenolol comunicaron una frecuencia de DE 10 veces mayor que los no advertidos de esta posibilidad, y que los tratamientos subsiguientes a aquellos con sildenafilo o placebo resolvieron, ambos con la misma eficacia, este problema46.
Debe considerarse aquí el impacto de la "información" frecuentemente sesgada cuando no disparatada a la que accede cada vez con más frecuencia y facilidad el paciente de la "era internet". Puede tener consecuencias importantes en la eficacia de los tratamientos y en su consideración de la valía profesional del clínico que le atiende. El profesional sanitario tampoco está exento de este riesgo de desinformación, lo que es más grave. Por ejemplo, se viene afirmando repetidamente en casi todas las revisiones publicadas sobre el tema, que típicamente suelen copiarse unas a otras sin examinar las publicaciones que presentan los datos originales, que muchos fármacos antihipertensivos, en especial los diuréticos y bloqueadores beta, medicamentos por otra parte eficaces y baratos, producen altas tasas de DE. Sin embargo, nuestra evaluación crítica de los ensayos clínicos que han investigado seriamente esta cuestión y que, entre otros requisitos, incluyen grupos control tratados paralelamente con placebo, concluyó que ninguno de los tratamientos antihipertensivos empleados actualmente muestra efectos deletéreos sustanciales en la función eréctil; de hecho, algunos parecen favorecerla47. La persistencia entre los médicos de dicha noción errónea puede llevar a modificaciones innecesarias en la prescripción de este tipo de tratamientos que comprometan su eficacia en cuanto a control de la presión arterial, con el consiguiente grave riesgo para la salud del paciente, o aumenten innecesariamente el coste del tratamiento, así como a la advertencia al paciente sobre probables efectos sexuales adversos, en realidad poco sustanciados47, con la posibilidad de inducirle un efecto nocebo, como en el estudio con atenolol antes comentado46.
Es posible que el efecto nocebo contribuya también a fenómenos como "mal de ojo", "magia negra", "vudú" y supersticiones similares presentes en diversas culturas. La influencia de creencias y expectativas negativas sobre la salud ha sido documentada. Así, se ha encontrado que los estadounidenses de origen chino, cuya combinación de enfermedad y año de nacimiento es considerada nefasta por la astrología y la medicina tradicional china, viven un 6-7% menos que los nacidos en otros años. Este fenómeno no se observaba en la población de origen europeo con similares características. Además, la magnitud de tal diferencia en longevidad parecía proporcional al grado de adhesión a dicha cultura tradicional48. Por tanto, no parece que sean los genes chinos los que predisponen a tales muertes prematuras, sino el modo chino de ver el mundo39 y el impacto que su interiorización llega a tener en la biología de cada individuo.
MECANISMOS DEL EFECTO PLACEBO
Por qué los placebos funcionan, cuando lo hacen, se ha intentado explicar desde diversos enfoques. Se han propuesto varios mecanismos y teorías explicativas que se resumen en la tabla 3.
Mecanismos psicológicos
La teoría del condicionamiento clásico o pavloviano propone que la experiencia de tratamientos anteriores efectivos puede generar una respuesta condicionada inespecífica que influya en el éxito de una nueva terapia. Diversas circunstancias ambientales, más o menos sutiles, como procedimientos, personas, instituciones, etc. asociadas a tratamientos de enfermedades de diversa índole que tuvieron éxito en el pasado pueden funcionar como estímulos condicionantes de una respuesta también positiva a la nueva actuación terapéutica. El fenómeno del condicionamiento por tratamientos previos se ha comprobado incluso en animales de experimentación, en estudios de inmunosupresión del lupus eritematoso49. La posibilidad de su operación se debe tener presente en la interpretación de los resultados de los ensayos clínicos con determinados tipos de diseño, pues puede confundir los efectos de los tratamientos. Así, en algunos estudios controlados de diseño cruzado, por ejemplo sobre analgesia o hipertensión, el placebo se ha encontrado más eficaz cuando se administraba tras el tratamiento activo y, recíprocamente, éste parecía ser menos efectivo si se daba después del placebo3. Otro caso frecuente es el de ensayos clínicos que comprenden una fase inicial de preinclusión (run-in) en la que todos los sujetos seleccionados reciben placebo durante un tiempo antes de comenzar los tratamientos experimentales. Las razones de su empleo, bastante cuestionado50, incluyen comprobar la fidelidad de las medidas y la estabilidad de los pacientes, descartar a los sujetos no cumplidores y a los respondedores al placebo o simplemente establecer medidas basales. Tanto los ensayos con diseño cruzado como los períodos de preinclusión con placebo son susceptibles de que el beneficio del tratamiento activo se vea oscurecido por el referido mecanismo de condicionamiento3.
La teoría de la expectativa o esperanza propone que la respuesta al placebo puede ser inducida por este tipo de cognición. En otras palabras, la respuesta a un tratamiento puede mejorar si los pacientes están convencidos de su efectividad y/o la desean firmemente. Su realidad se ha documentado, entre otros estudios, mediante el metaanálisis de varios ensayos clínicos que evaluaron los efectos de "cuidado cognitivo" y "cuidado emocional", separadamente o en combinación, en trastornos como dolor o hipertensión, encontrándoles efectos positivos en ambos casos14. Ello refuerza aún más la importancia de la actitud del clínico, por su capacidad de sugestión, así como la calidad de la relación terapéutica, comentadas en la sección anterior.
La relevancia relativa de cada uno de estos mecanismos parece ser diferente según el tipo de respuesta inducida por el placebo (o nocebo) que se considere. Así, se ha demostrado que el de condicionamiento parece más importante para la producción de efectos fisiológicos inconscientes, como secreciones hormonales, mientras que el de expectativa tiene más peso en respuestas que implican un componente cognitivo sustancial, como la percepción dolorosa en sujetos sanos o el desempeño motor en pacientes de Parkinson51. Por otra parte, dichos mecanismos no serían excluyentes; más bien pueden operar de modo complementario, y se les ha encontrado efectos aditivos52,53.
Un tercer mecanismo plausible del efecto placebo, probablemente complementario también de los anteriores, es su capacidad de reducción de la ansiedad. Se ha sugerido que los placebos podrían inducir la llamada respuesta de relajación54, fenómeno psicofisiológico inverso a la respuesta de estrés y que incluye disminución de la presión arterial, ralentización de la tasa metabólica, la frecuencia cardíaca, la actividad cerebral, etc.55. Suele inducirse típicamente mediante la repetición monótona de sonidos, frases, cantos o actividad muscular con evitación de cualquier pensamiento que distraiga de ellas, como se hace en diversos rituales religiosos, yoga, meditación zen, tai-chi, etc., que logran producir este estado. Se ha demostrado la eficacia de la inducción regular de la respuesta de relajación en el alivio de trastornos como la hipertensión, las arritmias, la ansiedad, la depresión moderada, el insomnio, el síndrome premenstrual, los trastornos inmunológicos, la infertilidad femenina, etc.54. Obsérvese que coinciden con los apuntados arriba como susceptibles al efecto placebo. Ya se ha mencionado también arriba los efectos positivos del "cuidado emocional" en estudios sobre el dolor y la hipertensión149. Su salud y el potencial biológico de la especie se habría beneficiado de su confianza en los diversos sanadores a los que tuvieron acceso a lo largo de los tiempos, desde el primitivo chamán al clínico actual. De ser cierta, tal hipótesis reforzaría aún más la noción de que la profesión médica deba su origen, y su supervivencia histórica, al fenómeno placebo.
Mecanismos neurobiológicos
Contrariamente a la creencia de que los efectos de los tratamientos con placebo sólo son apreciables en las variables subjetivas (síntomas descritos por el propio paciente), los placebos tienen efectos fisiológicos objetivables con registros instrumentales, por ejemplo de presión arterial, electrocardiograma o, particularmente relevante para la práctica andrológica, el ya mencionado arriba de NPT26.
La investigación de los correlatos neurofisiológicos del fenómeno placebo ha recibido un importante impulso con la generalización de las nuevas técnicas funcionales de formación de imágenes cerebrales, como la resonancia magnética funcional (RMf) y la tomografía de emisión de positrones (PET). Permiten obtener medidas objetivas de actividad cerebral asociada a procesos psicológicos como cogniciones, afecto y sensaciones subjetivas, todos ellos muy relevantes para el efecto placebo. Hasta el momento los mecanismos de éste se han estudiado con dichas técnicas en voluntarios sanos o enfermos, fundamentalmente en relación con el tratamiento del dolor56-59, de la depresión60, de la ansiedad61 y de la enfermedad de Parkinson10,62,63. Aunque no se trate de estudios del área andrológica, procede aquí su breve consideración por el importante conocimiento que aportan de los mecanismos biológicos del efecto placebo.
Los cambios más documentados se resumen en la tabla 3. Tales hallazgos de neuroimagen funcional tienen en común 2 aspectos importantes. Uno es que los sujetos clínicamente respondedores al placebo muestran unos cambios intermedios entre los de los no respondedores y los tratados con los fármacos activos, con frecuencia más próximos a éstos. No obstante, los tratamientos con fármacos específicos suelen acompañarse además de cambios adicionales que no se observan con los placebos. El otro es el notable grado de coincidencia de regiones cerebrales implicadas en las respuestas a los placebos aun cuando las condiciones de los estudios (circunstancias de los sujetos experimentales sanos o enfermos, cuadros clínicos, técnica de imagen empleada, etc.) fuesen bastante diferentes. Es de destacar también que las áreas cerebrales en las que los placebos producían cambios de actividad se reconocen como especialmente asociadas con el procesamiento emocional. Se han descrito así modelos de operación de los mecanismos neurales de la acción del placebo, como los que proponen que éste produciría la activación de determinadas áreas de la corteza prefrontal, como la ventrolateral58, o la orbitofrontal61 (cognición, esperanza), que, a su vez, inhibirían a regiones como el cíngulo dorsal58 o la amígdala61 (afecto negativo).
Con respecto a los neurotransmisores que participan en las respuestas a los placebos, los primeros documentados fueron los opioides endógenos, al demostrarse que la analgesia inducida por placebo se podía bloquear administrando su antagonista naloxona64. Varios estudios han confirmado dicho fenómeno y también demostrado que hay otros sistemas de neurotransmisión relevantes para las respuestas a placebos65. Es especialmente interesante la participación de las vías dopaminérgicas ascendentes desde el tegmento mesencefálico a los ganglios basales, el sistema límbico y la corteza prefrontal. En estudios de liberación de dopamina endógena (midiendo por PET el desplazamiento del ligando marcado de receptores dopaminérgicos 11C-racloprida) en enfermos de Parkinson se demostró su aumento en el estriado dorsal (fundamental en el control de movimientos) asociado a una respuesta clínica positiva al placebo62. El placebo también indujo en estos pacientes un aumento de liberación de dopamina en el estriado ventral (que incluye al núcleo accumbens) similar a la que producen los psicoestimulantes como la cocaína en sujetos normales. Sin embargo, a diferencia del estriado dorsal, la liberación de dopamina en el ventral parecía más relacionada con las expectativas del paciente que con la mejora en la motilidad lograda por el placebo63. La implicación del estriado ventral en la respuesta a placebos ha sido corroborada por estudios de RMf en voluntarios sanos, que mostraron su activación durante la producción de aquélla61. Se debe recordar que el núcleo accumbens y su inervación dopaminérgica tienen un papel central en los mecanismos de recompensa y la anticipación y ejecución de conductas motivadas incluida, lo que sí es muy relevante para la andrología, la actividad sexual66,67. Parece, por tanto, que la acción de los placebos conlleve la activación de los circuitos cerebrales de recompensa68. Se han propuesto así modelos integradores en los que la activación por el placebo de la corteza prefrontal (creencias, expectación positiva) lleva a que ésta active los sistemas dopaminérgicos mesolimbicocorticales de recompensa, lo que contribuiría a la sensación de bienestar y posiblemente a la mejora de diversas funciones68,69.
Es de destacar la similitud entre los cambios funcionales y neuroquímicos inducidos por el placebo descritos arriba y los registrados en los estudios de neuroimagen funcional sobre la respuesta de relajación. Durante dicho estado, inducido mediante biofeedback70 o meditación71, se ha encontrado activación del cíngulo anterior70 y aumento de la liberación de dopamina en el estriado ventral71, lo que concuerda con algunos de los principales efectos neurofisiológicos de los placebos reseñados arriba. Ello refuerza la idea de que el placebo actúe imitando o induciendo dicha respuesta.
EL PLACEBO EN LA INVESTIGACIÓN Y LA PRÁCTICA CLÍNICAS
El empleo de placebos en la investigación clínica tiene importantes, y controvertidas, implicaciones metodológicas y éticas.
En lo que concierne a aspectos metodológicos, según las normas de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense, por ejemplo, los diseños de los ensayos clínicos pueden emplear 5 clases diferentes de controles: placebos, agentes activos, comparaciones de dosis, controles históricos y no tratamiento. Como se apuntó al inicio, a lo largo de la segunda mitad del siglo xx se ha venido imponiendo como diseño óptimo para evaluar un nuevo tratamiento el de tipo doble ciego, controlado con placebo o con otro tratamiento activo de referencia y en el que los sujetos participantes son asignados aleatoriamente a los grupos que recibirán los distintos tratamientos. A tales diseños se les atribuye el mayor valor de prueba (grade of evidence) en la jerarquía de los estudios clínicos72. Es por ello que sólo estos dos tipos de control se discutirán aquí brevemente. Desde su inicio, los ensayos controlados con placebo han sido objeto de controversia, por la preocupación del riesgo para la salud de los sujetos asignados a recibirlo, al privárseles de tratamientos efectivos. El debate entre lo que se ha llamado "ortodoxia del placebo" y "ortodoxia del control activo"73 se ha visto avivado recientemente.
Aparte de consideraciones éticas, el principal argumento metodológico invocado contra el uso de placebos en la investigación clínica es la puesta en cuestión, cuando no negación, de la existencia del propio efecto placebo. En su versión más reciente, tal postura suele apoyarse en una muy comentada publicación de un metaanálisis de 114 ensayos clínicos, dirigidos a tratar 40 trastornos de variada naturaleza, que tenían en común el hecho de incluir, además de los tratamientos experimentales, grupos tratados con placebo y grupos sin tratamiento. La comparación de estos 2 últimos concluyó que el efecto del placebo sólo era significativamente mejor que el no tratamiento en los estudios sobre dolor (27 de los ensayos) o, en los de otros trastornos, solamente en las medidas subjetivas pero no así en los registros objetivos74. Este estudio suele alegarse, con no mucho fundamento, como argumento para rechazar los ensayos controlados con placebo. Quienes así lo hacen parecen ignorar su conclusión final: "el uso del placebo no está justificado fuera del contexto de los ensayos clínicos" (p. 159474, cursiva propia). Por otra parte, dicho análisis ha sido criticado en numerosos aspectos8,52,73; entre otros, que se mezclasen en él ensayos sobre trastornos susceptibles a la influencia del placebo, como dolor crónico, depresión o insomnio, con otros para los que se reconoce universalmente su insensibilidad al mismo, como infecciones bacterianas, anemia o diabetes8 (tabla 2). También se ha señalado que la mayoría de los pacientes clasificados como "no tratados" en realidad habían recibido cuidados, aunque no fueran farmacológicos, los cuales pudieron ejercer un efecto placebo en su acepción amplia73. De hecho, el re-análisis de los mismos estudios, teniendo en cuenta estos aspectos y otras consideraciones metodológicas relevantes, mostró un considerable efecto del placebo8.
Al considerar la validez metodológica relativa de los controles con placebo y con tratamiento activo conviene recordar los objetivos epistemológicos de los ensayos clínicos. Esencialmente son:
1. Garantizar que todos los tratamientos que se evalúen en un experimento son comparados ceteris paribus (= siendo iguales todos los demás factores).
2. Documentar internamente la capacidad del experimento de detectar un efecto ("sensibilidad del ensayo").
3. Producir datos informativos no sólo del tamaño del efecto esperado del tratamiento, sino también de la probabilidad de que los resultados observados sean debidos al azar75.
Tales objetivos, particularmente el segundo, sólo se pueden lograr sin ambigüedad con la inclusión de grupos de control tratados con placebo, pues son ellos los que proporcionan una línea de base o nivel de "ruido de fondo", con el que medir la magnitud (o valor de "señal") del posible efecto del tratamiento. Proporcionan "validez interna" al ensayo.
En los ensayos basados en controles con tratamiento activo de referencia se pretende generalmente demostrar que el nuevo tratamiento investigado no da peores resultados que aquél, y de ahí que se les llame también de equivalencia o no inferioridad. Sin embargo, su empleo sin controles con placebo tiene varias limitaciones: requiere que exista tal tratamiento de referencia de utilidad reconocida (para cuya demostración habría hecho falta en su momento el empleo de controles con placebo), lo que no siempre es el caso; además, el que con el nuevo fármaco no se obtengan peores resultados que con el de referencia no prueba que ninguno de los 2 haya sido realmente efectivo en el ensayo en cuestión, al carecer del "control interno" que proporciona el placebo. Por ello se ha argumentado con fundamento que la comparación entre un nuevo tratamiento y el estándar ya existente sólo resulta convincente cuando el nuevo se muestre superior al de referencia76. Por añadidura, las exigencias del cálculo estadístico para probar la "no diferencia" en los ensayos de equivalencia con control activo imponen un número de sujetos participantes considerablemente mayor (posiblemente hasta un orden de magnitud)73 que en los controlados con placebo, lo que, si el tratamiento experimental fuese inefectivo, expondría a muchos más a este riesgo. Todo ello lleva al principal argumento a favor de la validez metodológica del diseño controlado por placebo: que no hay una alternativa mejor75, siempre y cuando no se ponga en serio riesgo la salud o el bienestar de los sujetos participantes.
No obstante, como prueba de que el debate favorece el progreso científico, la discusión sobre el empleo de controles con placebo ha estimulado el refinamiento de los diseños de los ensayos clínicos. Así, el diseño de 3 brazos compara simultáneamente los efectos del tratamiento experimental con los de un tratamiento de referencia y con placebo; teóricamente sería el óptimo, al sumar las ventajas de ambos tipos de control, aunque no siempre es factible su realización. En los diseños aditivos (add-on) todos los pacientes reciben el tratamiento activo estándar al que se añade aleatoriamente placebo o tratamiento experimental77; requieren que éste y el de referencia no sean farmacológicamente similares (p. ej., 2 inhibidores de la PDE5). Otros diseños buscan reducir los riesgos por omisión de tratamiento efectivo minimizando el tiempo en que se administra el placebo o el número de sujetos que deban exponerse al mismo. Serían, respectivamente, los diseños de salida rápida (early escape) o aleatoria (randomized withdrawal)77 y los de asignación adaptable (adaptive allocation)6,77 en los que la probabilidad de que un sujeto entre en una u otra rama del ensayo (placebo o tratamiento activo) depende de cómo hayan respondido los que le precedieron ("estrategia de ganador" o play the winner)6. Son logísticamente complejos y se encuentran todavía en desarrollo.
Con respecto a las cuestiones deontológicas que plantea el uso de placebos en la investigación clínica, se debe recordar en primer lugar que para que ésta pueda ser considerada ética debe cumplir una serie de requisitos universales que incluyen ser científicamente válida y minimizar los riesgos a los que se expone a los participantes en los ensayos73. Este segundo aspecto ha representado una preocupación permanente en relación con el empleo de placebos. Así, la Declaración de Helsinki de la World Medical Association (WMA) sobre Principios Éticos para la Investigación Médica sobre Humanos, en su redacción vigente (6.a, de 2000)78, afirma en su artículo 29: "Los beneficios, riesgos y efectividad de un nuevo método deben contrastarse con los del mejor existente [...]. Esto no excluye el uso de placebos, o no tratamiento, cuando no haya un método de efectividad demostrada". Para algunos advertiría contra todo uso de placebos, en la medida en que suponga la negación de tratamientos efectivos reconocidos, y apoyaría la "ortodoxia del control activo". En realidad, su aplicación literal eliminaría toda clase de ensayo clínico, puesto que a los pacientes que reciban cualquier tratamiento experimental se les estaría denegando el mejor tratamiento demostrado hasta el momento. Ante la avalancha de críticas la WMA añadió en 2002 la siguiente nota aclaratoria a dicho artículo: "Un ensayo controlado por placebo puede ser éticamente aceptable, incluso cuando se disponga de terapias de efectividad probada bajo las siguientes circunstancias: Cuando por razones metodológicas imperativas y metodológicamente sólidas es necesario determinar la eficacia o la seguridad de un método profiláctico, diagnóstico o terapéutico; o Cuando un método profiláctico, diagnóstico o terapéutico sea investigado para una afección menor y los pacientes que reciban el placebo no sean expuestos a ningún riesgo adicional de daño serio o irreversible. Deben observarse todas las demás disposiciones de la Declaración de Helsinki, especialmente la necesidad de una evaluación científica y ética apropiada"78. Tal evaluación ética específica para cada estudio es precisa, puesto que, fuera de los casos extremos en los que está universalmente admitido tanto que se puede usar placebo cuando no existe ningún tratamiento efectivo con el que comparar el experimental como que no se puede usar cuando ello ponga en peligro la vida del paciente, en las generalmente más frecuentes situaciones intermedias las calificaciones como "menor" o "serio" requieren un juicio contextualizado, que corresponde al comité ético oportuno. Afortunadamente, gran parte de los trastornos de los que se ocupa la andrología no suelen comportar riesgos directos de muerte o incapacidad grave, por lo que el uso de placebos, de efecto tan importante en este campo, estaría permitido en la investigación de la mayoría de los tratamientos relevantes. En todo caso, no se puede olvidar que la validez científica constituye una protección ética fundamental y que, a la inversa, una investigación no válida científicamente no puede considerarse ética por cuanto favorable para los sujetos participantes pueda parecer la relación riesgo/beneficio73.
Un tema bien distinto es el uso de placebos en la práctica clínica. Su empleo deliberado, en su acepción más clásica de medicación inerte, suele rechazarse por asociarlo con charlatanería o engaño, lo que a la luz de los principios éticos imperantes de veracidad en la información y autonomía del paciente resulta inadmisible. Irónicamente, hay buenas razones para pensar que los tratamientos con placebo se estén usando con profusión, de modo inadvertido, en gran parte de la práctica clínica contemporánea. Ello se debe a la abundancia de prescripciones inadecuadas por causas variadas, desde la ineficacia de los fármacos que se postulan para tratar muchos problemas (como "vasodilatadores cerebrales", la mayoría de las prescripciones de vitaminas y otros "tónicos") a errores diversos por parte del clínico, ya sea de diagnóstico (lo que probablemente lleva también a un tratamiento equivocado), de indicación terapéutica (como antibióticos para una infección viral) o de posología (como la, al parecer muy frecuente79, administración de tranquilizantes y antidepresivos a dosis subterapéuticas y/o pautas subóptimas), con lo que todos esos tratamientos así prescritos podrían considerarse "placebos impuros"79. El éxito aparente de tales intervenciones puede engañar al clínico y hacerle creer erróneamente que su diagnóstico y tratamiento fueron acertados, a lo que se ha llamado "ilusión terapéutica"80, con las previsibles consecuencias negativas para la buena práctica clínica.
En realidad, cuanto aquí se ha expuesto muestra que un empleo legítimo del placebo en la clínica, incluyendo muchos aspectos de la práctica andrológica, no necesita de prescripciones engañosas, ni tampoco equivocadas. Entendido el placebo, en su acepción más amplia, como conjunto de actuaciones orientadas a ayudar al paciente complementarias de eventuales tratamientos específicos, una buena práctica clínica debería buscar la amplificación de su efecto. Como se ha señalado arriba, un componente primordial de éste es el poder del médico para hacer que el paciente se sienta mejor3. El clínico debe conocer el potencial de este importante recurso, adquirir las habilidades de comunicación necesarias para llevarlo a efecto (escuchar a los pacientes, proporcionarles las debidas explicaciones, expresar interés y dedicación, fomentar su percepción de control de la situación, etc.) y aprovecharlo en beneficio del paciente.