INTRODUCCIÓN
La unidad hipotálamo-hipofisiaria permite la función hormonal y gametogénica de la gónada. Neuronas del compartimiento hipotalámico producen la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH); en el compartimiento hipofisiario la GnRH estimula los gonadotropos a sintetizar y liberar hormona foliculostimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). Estas gonadotropinas actúan en el compartimiento gonadal (ovario y testículo); en el testículo lo hacen en los túbulos seminíferos (células de Sertoli y línea germinal) e intersticio (células de Leydig productoras de testosterona).
Compartimiento hipotalámico
Existe una red de neuronas productoras de GnRH en la zona preóptica y el núcleo arcuato que se interconectan y constituyen el generador de pulsos de la GnRH. Sus axones convergen en la eminencia media, donde se origina el sistema porta hipofisiario mediante el cual la GnRH llega a la hipófisis. Se da una pulsatilidad intrínseca del generador de GnRH para secretar con cierta frecuencia una cantidad de esta hormona.
La frecuencia de pulso es el intervalo de tiempo que media entre una y otra entrega de GnRH al sistema porta hipofisiario; la amplitud de pulso indica la cantidad de GnRH liberada en cada pulso. La secreción de GnRH es modulada por neurotransmisores, neuropéptidos, y hormonas esteroidales y no esferoidales, que llegan por vía sanguínea o por contacto sináptico con neuronas ubicadas en el hipotálamo o extrahipotálamicas1.
Los sistemas neuronales productores de dopamina, noradrenalina, serotonina, opioides endógenos, ácido gammaaminobutírico (GABA), aminoácidos excitatorios (glutámico y aspártico), acetilcolina, hormona liberadora de corticotropina (CRH) y endocannabinoides, podrían actuar como inhibidores o estimuladores de la GnRH. Su papel e influencia aún deben precisarse en el ser humano (tabla 1). Las hormonas melatonina, prolactina, tiroxina, cortisol, estradiol, progesterona y testosterona ejercen igualmente una acción modulatoria.
Las modificaciones de la homeostasis originadas por estrés, así como las variaciones del gasto energético, del volumen de tejido adiposo y del consumo de calorías, podrían influir en el hipotálamo mediante adipocinas provenientes del tejido adiposo (leptina y otras citocinas)2,3 y ghrelina originada en el estómago4.
La leptina y la kisspeptina, un péptido hipotalámico ligando del receptor GPR54, estimulan la GnRH5. La ghrelina y las citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y las interleucinas, inhiben GnRH. Estas sustancias serían el nexo entre el metabolismo energético, el peso corporal y la función reproductora (tabla 2).
Compartimiento hipofisiario
El gonadotropo presenta receptores para GnRH, al cual éste se liga y favorece la síntesis y el acoplamiento de las subunidades de gonadotropinas. La pulsatilidad de la GnRH y la modulación ejercida en el varón por la testosterona, el estradiol y la inhibina determinan los pulsos de gonadotropinas.
La activina, la inhibina y la folistatina de origen hipofisiario podrían influir de forma paracrina en este proceso.
En el varón, los pulsos de GnRH generan descargas de LH con una frecuencia cada 90-120 min, que preceden a los de testosterona. Esta secreción pulsátil de gonadotropinas es necesaria para un funcionamiento tubular y leydigiano adecuados. En la mujer, la frecuencia de pulsos de las gonadotropinas, especialmente la LH, varía durante el ciclo menstrual, y es mayor en la fase folicular y menor lútea, con un ascenso preovulatorio de LH "gatillada" por el estradiol proveniente del folículo maduro1,6.
Compartimiento testicular
En el túbulo la acción conjunta de la FSH, actuando sobre la línea germinal y las células de Sértoli, la alta concentración local de testosterona y otros factores de crecimiento causan la espermatogénesis. Las células de Leydig bajo el estímulo de LH y de factores locales (inhibina, activina, etc.), producen pulsos de testosterona. Está en pleno desarrollo la investigación de la influencia de la insulina, la leptina, la ghrelina y las citocinas provenientes de tejido adiposo y de focos inflamatorios en la célula de Leydig6,7.
Transporte de testosterona
En la sangre la testosterona es transportada ligada a la globulina transportadora de la hormona sexual (SHBG), cuya unión es poco disociable; otro porcentaje se liga a albúmina en unión fácilmente disociable y de un 1 a un 2% circula en forma libre, y se consideran biológicamente activas la ligada a albúmina y la libre6.
Acción periférica de testosterona
La testosterona en sus efectores puede ser convertida en dihidrotestosterona por la 5-alfa reductasa y en el estradiol por acción de la citocromo P-450 aromatasa, o actuar en el receptor de andrógenos directamente como testosterona6.
Efectos biológicos de testosterona
1. Diferenciación sexual. Estimula el sistema wolffiano y desarrolla el epidídimo, el deferente y las vesículas seminales; otra hormona, la antimülleriana (AMH), de origen sertoliano, inhibe la diferenciación del sistema de Müller (trompas, útero y tercio superior de vagina). La dihidrotestosterona actúa en los derivados del seno urogenital masculinizando genitales externos (pene, escroto) y desarrolla la próstata. La testosterona en el cerebro, mediante su transformación en estradiol, produciría el desarrollo de centros hipotalámicos importantes en el dimorfismo sexual.
2. Efectos anabólicos en tejido óseo, muscular y médula ósea.
3. Es causante de los cambios físicos que se desarrollan en la pubertad actuando en el vello dependiente de los andrógenos, la secreción sebácea, la laringe, etc.6.
4. Estimula la libido y actúa en el mecanismo central y peneano de la erección8.
Definición de hipogonadismo masculino
Es la función inadecuada del testículo que compromete su función endocrina y paracrina (AMH), la función espermatogenética o ambas6. Nos referiremos al hipogonadismo que se expresa por disminución de testosterona, cuando esté causado por un fallo testicular primario o secundario (hipotálamo-hipofisiario). El fallo primario (hipogonadismo hipergonadotropo) puede ser congénita o adquirida pre o pospuberal; se caracteriza por LH elevada y testosterona baja.
El hipogonadismo secundario o hipogonadotropo se debe a una causa congénita o adquirida pre o pospuberalmente. El compromiso gonadotropo puede ser selectivo, sin otras deficiencias de hormonas hipofisiarias, o ser parte de una insuficiencia adenohipofisiaria; se caracteriza por LH baja o inadecuadamente normal para una testosterona baja. Nos referiremos en este artículo al hipogonadismo hipogonadotropo funcional hipotalámico (HHFH) del varón, cuadro que se diagnostica previa exclusión de causas congénitas, muchas de ellas de origen genético hoy identificadas (alteración del gen KAL1, KAL2, kisspeptina y gen del receptor de GnRH) y de causas orgánicas (traumatismos, tumores, hipofisitis, enfermedades infiltrativas, etc.).
Se observan muchos signos de hipoandrogenismo en el hipogonadismo hipogonadotropo congénito, por alterar la diferenciación sexual en la vida intrauterina e impedir el desarrollo puberal. Alteraciones orgánicas hipotálamo-hipofisiarias del período pospuberal provocan una hipoandrogenismo grave (atrofia testicular, ginecomastia, etc.) y síntomas debidos al factor causal (p. ej., tumor hipofisiario).
Esta visión clásica del hipogonadismo hipogonadotropo con una expresión clínica grave es la presentada en los textos de endocrinología y andrología, y la descripción de los cuadros funcionales, de expresión clínica suave (mild en lengua inglesa) es muy reciente. En estos casos el hipogonadismo se manifiesta clínicamente por síntomas como disfunción sexual, infertilidad y generales de hipoandrogenismo (poca energía, humor depresivo, disminución del sentimiento de bienestar, somnolencia etc.)9.
Clínicamente tendemos a visualizar en un extremo al varón normal, y en el otro al hipogonadismo hipogonadotropo con clínica muy evidente de hipoandrogenismo, con esta visión corremos el riesgo de subdiagnosticar y no tratar el espectro de situaciones funcionales, que se manifiestan por síntomas muchas veces no investigados (sexuales, fertilidad) y cursa con valores de testosterona no tan disminuidos como en los cuadros clásicos.
En el hipogonadismo hipogonadotropo femenino, si bien existen causas orgánicas similares a las que afectan al varón y otra que le es propia al sexo femenino, como la insuficiencia adenohipofisiaria posparto (síndrome de Sheehan), adquieren gran relevancia los trastornos hipotalámicos funcionales que han ocupado desde hace años un sitio destacado en los libros de endocrinología y de endocrinología ginecológica.
En la mujer, una alteración del ciclo menstrual, especialmente amenorrea, alerta al paciente y al médico de un compromiso del eje hipotálamo hipofisiario ovárico uterino (HHO), sin que en el varón se observe un síntoma equivalente. Ante una amenorrea se han utilizado desde antiguo las pruebas funcionales de progesterona y estrógeno como aproximación diagnóstica al compartimiento productor de amenorrea. La prueba de progesterona positiva (inducción de flujo rojo) indica que hubo un nivel de secreción de estradiol que permitió proliferar al endometrio, lo que requirió un cierto nivel de estímulo de GnRH y de gonadotropinas. Se interpreta la prueba de progesterona positiva como un funcionamiento parcial del eje HHO con indemnidad endometrial, pero incapaz de producir eumenorrea y ciclos ovulatorios10,11.
Kletzky et al propusieron una categorización de las amenorreas de acuerdo con una prueba de progesterona y mediciones de FSH y LH. Las pacientes con progesterona positiva excluida otra enfermedad (síndrome de ovario poliquístico, síndrome adrenogenital, hiper- prolactinemia, etc.) se clasificaban como disfunción hipotalámica. Aquellas con progesterona negativa y gonadotropinas inadecuadamente normales o bajas, excluida la hiperprolactinemia y la causa orgánica hipotálamo-hipofisiaria, se clasificaban como insuficiencia hipotalámica; este enfoque fue el recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 197510,11.
Actualmente se considera que existe la amenorrea hipotalámica funcional secundaria a trastornos identificables como alteración de la conducta alimentaria, ejercicio extremo, severo estrés, depresión, etc., y la amenorrea hipotalámica funcional idiopática, en que no se identifica ninguna enfermedad orgánica o funcional que afecte al eje HHO. Esto podría ocurrir en mujeres que Berga12 llamó «con hipotálamo frágil», sensible a variaciones metabólicas (ingesta calórica, aumento de gasto energético por ejercicio) o factores psicológicos que en estas mujeres y no en otras alteran el balance entre los inhibidores y los estimuladores del generador de GnRH, por lo que se produce disrritmia de su pulsatilidad.
La amenorrea hipotalámica funcional idiopática incluiría a las pacientes portadoras de disfunción e insuficiencia hipotalámica funcional sin causa demostrable. Leyendecker y Wildt13, combinando las pruebas de progesterona y clomifeno, estudiaron la alteración funcional hipotalámica y encontraron distintos grados de gravedad:
I. Respuesta menstrual y ovulatoria a progesterona y clomifeno.
II. Prueba de progesterona positiva y respuesta negativa a clomifeno (anovulación).
III. Respuesta negativa a progesterona y clomifeno.
Se estima la respuesta I como la indicadora de menor compromiso y la respuesta III como la de mayor compromiso. La amenorrea hipotalámica es un cuadro que puede revertir a la normalidad, incluso cuando las pruebas funcionales están gravemente alteradas en un período de la vida como la adolescencia14.
¿Tiene el varón un hipotálamo robusto?
Se supone que el hipotálamo femenino por presentar una pulsatilidad distinta en las diferentes fases del ciclo menstrual, es más proclive a alterarse que el del varón, que poseería un hipotálamo robusto que enfrentaría mejor diversos tipos de estrés.
En la década de 1980, investigaciones en maratonistas, levantadores de pesas y en varones normales sometidos a ayuno o descensos agudos de peso demostraron un descenso de la testosterona y la LH, situación reversible al corregirse la ingesta calórica, el grado de ejercicio y el estrés15-18. Esto es semejante a la respuesta femenina en situaciones similares y pone en duda la presunta robustez de su hipotálamo.
Evolución del concepto de hipogonadismo hipogonadotropo funcional hipotalámico en el varón
Entre 1985 y 1992 se destaca la existencia del HHFH en el varón secundario a enfermedades generales agudas o crónicas, y el papel de la depresión, la obesidad mórbida, la anorexia nerviosa y los efectos secundarios de fármacos en el eje hipotálamo-hipófisis-testículo (HHT)19.
La mejoría de los métodos de laboratorio pudo demostrar alteraciones de la función gonadal masculina por hipercortisolismo, hiperestrogenismo, etc., y se diagnostica el HHFH secundario a enfermedades endocrinas, que revierte al remitir la endocrinopatía20,21.
Nachtigall y Crowley22 en 1997 aportaron un nuevo avance al describir la existencia del hipogonadismo hipogonadotropo idiopático de inicio adulto sin causa demostrable, sospechado por síntomas de disfunción sexual y fertilidad, testosterona y LH bajas, y respuesta a la terapia con GnRH. Este cuadro se interpretó como una insuficiencia hipotalámica funcional de inicio pospuberal y de evolución crónica. La hipófisis responde a la GnRH y se logra la recuperación de la fertilidad y la función sexual.
Se va completando el espectro clínico del hipogonadismo hipogonadotropo, que en un comienzo visualizaba en un extremo al varón normal y en el otro las formas clásicas congénitas y alteraciones orgánicas pre y pospuberales; luego se incorporan las formas funcionales: HHFH secundario a enfermedad general, HHFH secundario a endocrinopatía y HHFH por insuficiencia hipotalámica idiopática del adulto.
Llama la atención la existencia de un hiato clínico entre el varón normal y el HHFH por insuficiencia hipotalámica. El nexo faltante podría ser la presencia en el varón de una alteración funcional hipotalámica menos grave que la insuficiencia, que proponemos llamar «HHFH idiopático por disfunción hipotalámica», que sería equivalente al concepto de disfunción hipotalámica ya señalado en la mujer (tabla 3).
¿Cómo estudiar en el varón la existencia de un cuadro de disfunción hipotalámica funcional equivalente al de la mujer?
En la mujer con amenorrea la prueba de progesterona positiva la clasifica como portadora de disfunción hipotalámica. En el varón no se puede utilizar la prueba de progesterona por razones obvias, consideramos que la respuesta a la prueba de clomifeno podría diferenciar al varón con disfunción hipotalámica del con insuficiencia hipotalámica. Los pacientes varones pospuberales con testosterona baja y LH baja o inadecuadamente normal, excluida toda otra enfermedad orgánica y funcional, al ser sometidos a la prueba de citrato de clomifeno pueden elevar su testosterona y LH (clomifeno positivo) o no lograr dicha alza (clomifeno negativo). Los varones clomifeno positivo los consideramos portadores de disfunción hipotalámica y los clomifeno negativo de insuficiencia hipotalámica23.
Utilidad del clomifeno en el varón
Este antiestrógeno se comenzó a utilizar por Greenblatt en 1961 como inductor de ovulación y posteriormente en el estudio de la función gonadotropa en una época previa al descubrimiento y síntesis del GNRH24.
Bardin et al25 estudiaron en 1967 su sitio de acción hipotalámico y el alza de LH y testosterona plasmáticas posclomifeno. Santen et al26 describieron en 1971 este efecto estimulante del HHT en su administración corta (prueba de estimulación) y prolongada.
Su mecanismo de acción es eliminar el feedback (-) del estradiol en el generador de GnRH, impidiendo su unión al receptor de estradiol, lo que aumenta la frecuencia y la amplitud de los pulsos de GnRH. El advenimiento del GnRH sintético administrado en forma aguda o pulsátil disminuyó su uso como prueba de estímulo gonadotrópico. El clomifeno se utilizó en la infertilidad masculina, especialmente en la oligospermia idiopática. La eficacia de este tratamiento empírico fue cuestionada por un estudio de la OMS que no demostró diferencia en mejoría seminal y frecuencia de embarazo en oligospérmicos tratados con clomifeno frente a placebo, lo que desacreditó su papel en este campo27,28.
Con el objeto de investigar la utilidad de la prueba de clomifeno en el diagnóstico diferencial entre HHFH idiopático por disfunción hipotalámica y por insuficiencia hipotalámica, estandarizamos esta prueba en controles normales, administrando 50 mg de clomifeno cada 12 h por 10 días, midiendo la testosterona basal y al día siguiente de la última dosis. Obtuvimos, en estos controles, un alza de testosterona plasmática del 62,7% y en los con HHFH idiopática clomifeno positivo un aumento de testosterona del 144,8% (tabla 4).
En consecuencia, para diagnosticar la disfunción hipotalámica mediante la prueba de clomifeno, el alza de testosterona debería ser de un 62,7% o más y quedar dentro del rango normal.
MATERIAL Y MÉTODO
Frecuencia del hipogonadismo hipogonadotropo funcional hipotalámico idiopático en hipogonadismo masculino
Estudiamos a 211 varones hipogonádicos: hipogonadismo hipogonadotropo, 74,4% (157/211), e hipergonadotropo, 25,6% (54/211). En hipogonadismo hipogonadotropo encontramos un 59,9% (94/157) de HHFH: idiopático, 60,6% (57/94); secundario a enfermedad general y fármacos, 26,6% (25/94), y secundario a endocrinopatía, 12,8% (12/94)29.
Los 57 pacientes diagnosticados como HHFH pospuberal idiopático (rango de edad, 23-54 años) consultaron por disfunción sexual e infertilidad sin manifestar cambios fenotípicos de hipoandrogenismo, presentando lo que Tenover ha llamado hipogonadismo de presentación clínica suave (mild en lengua inglesa)30. Esto los diferencia de la intensa semiología y sintomatología que presentan los cuadros clásicos de hipogonadismo hipogonadotropo congénito y los producidos por cuadros orgánicos hipotálamo hipofisiarios. Un acucioso estudio clínico, de laboratorio y de imágenes, excluyó toda causa conocida de hipogonadismo hipogonadotropo tanto orgánico como funcional.
RESULTADOS
La prueba de clomifeno fue negativa en el 14% (8/57) pacientes, los que consideramos como HHFH idiopático pospuberal por insuficiencia hipotalámica. Corresponderían a lo que Nachtigall et al22 llaman hipogonadismo hipogonadotropo idiopático de inicio adulto.
La prueba de clomifeno fue positiva en el 86% (49/57) y los clasificó como HHFH idiopático pospuberal por disfunción hipotalámica.
Respuesta a la terapia con clomifeno en hipogonadismo hipogonadotropo funcional hipotalámico idiopatico pospuberal por disfunción hipotalámica
En 16 pacientes que cumplieron los criterios ya señalados de disfunción hipotalámica, se indico terapia crónica de 50 mg/día de clomifeno por 6 meses para corregir su disfunción sexual. Se midió testosterona basal, a los 30 y los 180 días de terapia. Los pacientes mantuvieron testosterona normal en los controles de los 30 y 180 días, mejorando su sintomatología.
Tras 6 meses de suspensión del clomifeno, 12 pacientes de 16 mantenían testosterona normal, indicando reversión a la normalidad. En 4/16 la testosterona cayó por debajo del nivel normal. Al repetirse la prueba del clomifeno, 2 de 4 normalizaron su testosterona, lo que se interpretó como que continuaban con disfunción hipotalámica, que se había corregido durante la terapia y que recayó al suspenderla; 2 de 4, que previamente habían respondido al clomifeno, esta vez no lo hicieron, lo que sugiere que la alteración funcional hipotalámica evolucionó de disfunción a insuficiencia.
DISCUSIÓN
Esta experiencia coincide con lo sustentado por Guay et al y otros autores en la utilidad diagnóstica y terapéutica del citrato de clomifeno en HHFH idiopático pospuberal cuya testosterona se normaliza con este antiestrógeno31-33. Además, se ha sugerido su uso terapéutico en HHFH secundario a alcoholismo, exceso de ejercicio, abuso de anábólicos e hipogonadismo hipogonadotropo de inicio tardío asociado al envejecimiento34-37.
En ciertos casos de infertilidad masculina incluso con oligospermia grave y azoopermia debidas al HHFH idiopático por disfunción hipotalámica, tendría una indicación específica. Se ha señalado que podría mejorar la extracción de espermios del testículo en portadores de azoospermia no obstructiva, cuya biopsia testicular indicó hipoespermatogénesis y detención de la maduración espermática38.
En resumen, el hipotálamo masculino no diferiría del femenino en su respuesta a una alteración grave de la homeostasis debida a estrés, un balance energético negativo, importantes acontecimientos vitales, un exceso de ejercicio, etc., que pueden identificarse por la anamnesis.
En muchas mujeres y varones, situaciones de ligero estrés psicológico o metabólico no producen alteraciones funcionales en el hipotálmo; en cambio, en un subgrupo podrían causar un HHFH, cuyo origen no podemos precisar y que consideramos como idiopático.
Concordamos con Berga12 y con Guay et al39 en que el HHFH del varón puede ser el equivalente masculino de la amenorrea funcional hipotalámica de la mujer y que incluso se asemejan en su evolución postratamiento con clomifeno (tabla 5).
CONCLUSIONES
Como conclusión recomendamos tener presente que en el varón se da el HHFH de aparición clínica suave
sin alteración fenotípica, solamente diagnosticable si se realiza historia sexual, de fertilidad y de síntomas generales de hipoandrogenismo, y se confirma con un minucioso estudio de laboratorio y de imagen.
Si pensamos en un hipogonadismo hipogonadotropo solamente ante graves cambios físicos (genitales, falta de desarrollo puberal, etc.), y no en los casos antes nombrados, infradiagnosticaremos la enfermedad y limitaremos el acceso a la terapia de estas formas funcionales.
Este artículo de revisión e investigación original fue conferencia en el III Encuentro Iberoamericano de Andrología (ANDRO 2006), La Habana, Cuba.
Correspondencia:
Dr. E. Devoto Canessa.
Hernando de Aguirre, 194, oficina 62, Providencia. CP 6771922. Santiago de Chile. Chile.
Correo electrónico: edevoto@vtr.net