Actualmente existe un debate acerca del uso continuado de los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 en el tratamiento de la disfunción eréctil. Varios estudios apoyan el beneficio que, incluso a bajas dosis, esta estrategia terapéutica tiene sobre la función eréctil –incluso en pacientes considerados difíciles de tratar–, y sobre la espontaneidad y naturalidad de las relaciones sexuales. También ha demostrado además ser bien tolerados y seguros. Más allá de la inhibición de la fosfodiesterasa 5, el efecto sobre la función eréctil parece basarse en la mejora de la función endotelial y de la oxigenación del área vascular peneana resultado del incremento del número de erecciones, restando así importancia a la farmacocinética. Aunque la evidencia es limitada, este nuevo escenario abre nuevas oportunidades en el tratamiento de pacientes para los que el tratamiento a demanda no es efectivo o apropiado, y podría favorecer la espontaneidad de la vida sexual.
At present, there is debate regarding the continuous use of phosphodiesterase 5 inhibitors in the treatment of erectile dysfunction. Cumulative evidence supports the benefit, even at low doses, thatcontinuous treatment has on erectile function -even in difficult-to-treat patients-, and on the spontaneity and naturalness of sexual relationships. Safety and tolerability have also proven to be good. Beyond phosphodiesterase 5 inhibition, the effect of continuous treatment of erectile function appears to be based on improvement of endothelial function and oxygenation of the penile vascular bed as a result of the increased number of erections, hence playing down the importance of pharmacokinetics. Although evidence is still limited, this new scenario opens new paths for the treatment of erectile dysfunction patients in whom on-demand treatments are not effective or deemed appropriate, and would benefit the spontaneity of sexual life.
Cerca de cumplirse los 20 años del lanzamiento de sildenafilo, el primer inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (iPDE5) con indicación para el tratamiento de la disfunción eréctil (DE), los iPDE5 continúan siendo en nuestros dÃas, por su efectividad, su seguridad y buena tolerabilidad, el tratamiento de primera lÃnea para la mayorÃa de los pacientes con DE, salvo que exista una contraindicación especÃfica1. Las nuevas moléculas desarrolladas desde entonces (vardenafilo y tadalafilo y, más recientemente, avanafilo y udenafilo), y las que seguro vendrán en un futuro no muy lejano, hacen de los iPDE5 unos fármacos en continuo desarrollo con un potencial terapéutico que va incluso más allá de la DE.
Por otro lado, el avance en el conocimiento de la fisiopatologÃa de la DE y del relevante papel del óxido nÃtrico, del guanosÃn monofosfato cÃclico (GMPc) y de la PDE5 en los mecanismos moleculares subyacentes a la erección han llevado a plantearse nuevas formas de uso de los iPDE5 más allá de la inhibición temporal de la PDE5 para lograr una erección2. No en vano, la DE es una alteración de la esfera sexual que puede instaurarse de forma crónica. En los últimos años existe un gran debate acerca del beneficio que podrÃa proporcionar el uso continuado (e incluso diario) de los iPDE5.
Base biológica del uso continuado de inhibidores de la fosfodiesterasa 5La disfunción endotelial y la consiguiente reducción de la liberación de óxido nÃtrico del endotelio contribuyen a la fisiopatologÃa de la DE de origen vascular3,4. Diversos estudios apoyan que el uso continuado de iPDE5 mejorarÃa la función endotelial, independientemente de la presencia de factores de riesgo cardiovascular, mediante el mantenimiento de una concentración alta de GMPc5. Esta evidencia es importante porque indicarÃa que el tratamiento continuado podrÃa modificar la fisiopatologÃa de la DE6. Por otro lado, al incrementar el número de erecciones, tanto nocturnas como ocasionales durante el dÃa, el uso continuado de iPDE5 contribuirÃa a aumentar la oxigenación del área vascular peneana, lo que mejorarÃa la funcionalidad endotelial y protegerÃa la función del cuerpo cavernoso7,8. A su vez, al impedir la degradación del GMPc, los iPDE5 ejercerÃan un papel protector sobre el músculo liso cavernoso, como se ha demostrado en modelos animales9,10. El uso continuado de los iPDE5 podrÃa ser útil incluso en problemas de rehabilitación endotelial tras lesiones traumáticas peneanas, vasculares, neurales o mixtas, como es el caso de la rehabilitación tras prostatectomÃa radical11.
Pacientes a los que beneficiarÃa un uso continuadoA pesar de la eficacia de los iPDE5, hasta un 35% de los pacientes con DE no responden al tratamiento o no están satisfechos con este12. No es por tanto de extrañar que uno de los primeros estudios acerca del beneficio del tratamiento continuado con un iPDE5 se basara en pacientes considerados «difÃciles de tratar». McMahon13 valoró la toma diaria de tadalafilo a dosis flexibles de 10 y 20mg durante 12 semanas en 112 pacientes con DE de moderada a grave de diversas etiologÃas no respondedores al tratamiento a demanda con iPDE5. El 69% de estos pacientes expresó una mejora en las erecciones. El beneficio del tratamiento continuado en pacientes con diabetes, otro grupo de pacientes considerado «difÃcil de tratar», fue investigado por Price et al.14 en el mismo año que se lanzó sildenafilo (1998). Los 21 pacientes participantes recibieron una dosis diaria de sildenafilo 50 o 25mg o placebo, lo que resultó en una mejora de las erecciones en respectivamente el 52, 50 y 10% de los pacientes (p<0,05 vs. placebo). Por otro lado, un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo llevado a cabo por Santi et al.15 entre 54 varones con DE y diabetes que recibieron tratamiento durante 6 meses con vardenafilo 10mg o placebo 2 veces al dÃa mostró una mejora significativa de la función eréctil durante el tratamiento (p<0,001 vs. placebo). Mirone et al.16, en el primer estudio comparativo en el que participaron 14 paÃses europeos y 4.262 pacientes con DE, la mayorÃa de ellos con alguna comorbilidad, evaluaron la eficacia del tratamiento a demanda con tadalafilo 20mg frente al uso continuado de la misma dosis 3 veces a la semana, ambos durante 6 semanas, y la preferencia de los pacientes por estas pautas de tratamiento. Aunque ambos tratamientos fueron eficaces y se toleraron bien, el 57,8% de los pacientes prefirió el tratamiento a demanda, frente a un 42,4% que prefirió el uso 3 veces a la semana.
Por otro lado, la experiencia clÃnica revela que la mayorÃa de los pacientes con DE desearÃan que su vida sexual volviese a ser «la normal» antes de empezar a padecer DE, y que fuese más «natural» que la lograda con el tratamiento a demanda. Los aspectos relacionados con la espontaneidad, la autoestima y la calidad de vida influyen tanto en la satisfacción con el tratamiento como la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad5. Estudios recientes han explorado el efecto del tratamiento continuo con un iPDE5 sobre la confianza, la naturalidad y la espontaneidad en la vida sexual. En un estudio llevado a cabo por McMahon17, el 72% de los pacientes prefirió la toma diaria de tadalafilo frente al tratamiento a demanda, siendo el motivo principal para ello la mejora de la espontaneidad (55,2%). Sommer et al.18, en un estudio abierto prospectivo, analizaron la espontaneidad en las relaciones sexuales entre 112 pacientes respondedores a tratamiento erectogénico que fueron tratados durante 12 meses con una dosis diaria de sildenafilo 50mg administrada por la noche o sildenafilo 50 o 100mg a demanda. Al cabo de un mes de acabar el tratamiento, el 60,4% de los pacientes tratados con una dosis diaria de sildenafilo 50mg habÃa normalizado su función eréctil frente al 8,2% de los pacientes tratados a demanda, lo que se mantuvo incluso después de 6 meses de haber finalizado el tratamiento. Shabsigh et al.19 valoraron la confianza y la dificultad percibida para llevar a cabo el acto sexual en pacientes con DE que presentaban respuesta incompleta a iPDE5 administrado a demanda. En este estudio doble ciego los pacientes recibieron una dosis diaria de tadalafilo 2,5mg (titulado hasta 5mg) o 5mg o placebo durante 12 semanas. Los pacientes tratados con tadalafilo experimentaron una mejora significativa frente a placebo en la confianza (de «muy baja» a «moderada» en el cuestionario Confidence in Performing Sexual Intercourse Questionnaire) y en la dificultad para llevar a cabo el acto sexual (de «muy difÃcil» a «moderadamente» o «algo difÃcil» en el cuestionario Difficulty in Performing Sexual Intercourse Questionnaire). Aunque por el momento se carece de evidencia, los beneficios del tratamiento continuado sobre la espontaneidad y la confianza podrÃan ser de gran utilidad incluso en el tratamiento de pacientes con ansiedad anticipatoria por desligar el rendimiento sexual de la toma del medicamento o de que la concentración sérica sea óptima6,20. QuedarÃa igualmente por investigar si el tratamiento a demanda aportarÃa algún beneficio especial a algunos tipos de pacientes con DE tratados con iPDE5 de forma continuada.
¿Misma dosis que a demanda?El uso diario de un iPDE5 en pacientes naïve usando dosis inferiores a las usadas a demanda fue descrito por primera vez por Porst et al.21. En este estudio doble ciego, 268 varones con DE fueron aleatorizados a tratamiento diario con tadalafilo 10 o 5mg o placebo durante 12 semanas. Al final del estudio se observó un cambio significativo frente placebo en ambos grupos tratados con tadalafilo para todas las variables primarias de eficacia de la función sexual analizadas. Un análisis retrospectivo de los pacientes que completaron este estudio y un perÃodo posterior de tratamiento abierto con tadalafilo 5mg durante un año (n=160) mostró que el 46,3% de los pacientes mantenÃa aún la mejora de la función sexual a las 4 semanas de haber acabado el tratamiento22. Por otro lado, McMahon17, en un estudio abierto y cruzado, comparó de nuevo el tratamiento a demanda con tadalafilo 20mg frente a una dosis inferior (10mg) diaria durante 26 semanas en 145 pacientes con DE de leve a moderada de diversas etiologÃas. Con respecto al tratamiento a demanda, el tratamiento continuado se asoció a una mejora significativa de la función eréctil.
El uso continuado de dosis bajas en pacientes considerados «difÃciles de tratar» fue investigado por Hatzichristou et al.23 en un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo en 298 pacientes con DE y diabetes que fueron tratados con dosis diarias de tadalafilo aun inferiores a las anteriores (5 o 2,5mg) durante 12 semanas. Los pacientes que recibieron una dosis diaria de tadalafilo 5 o 2,5mg mostraron una mejora significativa de la función eréctil frente a placebo. Recientemente, Kim et al.24 han informado del retorno a una función eréctil normal (Ãndice internacional de función eréctil [IIEF]≥26) en el ∼40% de los pacientes no respondedores a dosis máximas de sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo que fueron tratados con una dosis diaria de tadalafilo 2,5-5mg durante 12 semanas.
¿Cualquier inhibidor de la fosfodiesterasa 5 es igual?Aunque los diferentes iPDE5 no muestran diferencias en cuanto a su eficacia, seguridad y tolerabilidad1, sà las tienen en cuanto a la selectividad y especificidad por la PDE5 y en el perfil farmacocinético25, lo que podrÃa afectar a su efectividad en el uso continuado. Como hemos visto, la gran mayorÃa de los estudios que han investigado la eficacia del tratamiento continuado en una variedad de pacientes han sido llevados a cabo con tadalafilo. Esto tiene sentido, ya que se trata del iPDE5 que presenta una vida media más larga: 17,5 vs. 3-5h sildenafilo, 4-5h vardenafilo y 5-17h avanafilo (tabla 1)26–29. Por este motivo, incluso administrado a demanda, el tratamiento con tadalafilo se ha asociado a un aumento de la confianza sexual del paciente, tanto directamente por el efecto sobre la función eréctil como indirectamente por el aumento de la espontaneidad y la menor preocupación por el tiempo que ha de esperar hasta que haga efecto30. Administrado de forma continua, a los 5 dÃas de la toma diaria de 5mg se alcanza el estado estacionario de la concentración plasmática, con una exposición ∼1,6 veces superior que la lograda tras una dosis única31. Tadalafilo es, de hecho, el único iPDE5 aprobado por la European Medicines Agency para el tratamiento diario de la DE a bajas dosis (5 o 2,5mg, dependiendo de la tolerabilidad del paciente)26.
CaracterÃsticas de los iPDE5 disponibles en España
|  | Fármaco | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|  | Sildenafilo | Vardenafilo | Vardenafilo bucodispersable | Avanafilo | Tadalafilo | Tadalafilo diario |
| Dosis oral (mg)Â | 25, 50 y 100Â | 5, 10 y 20Â | 10Â | 50.100 y 200Â | 10 y 20Â | 5Â |
| Cmáx (min) | 30-120 Mediana: 60 | 30-120 Mediana: 60 | 30-120 | 30-45 | 120 | 120 (el estado estacionario se alcanza a los 5 dÃas) |
| Vida media | 3-5h | 4-5h | 4-5 | 6-17h (Europa) 5h (EE. UU.) | 17,5h | 17,5h |
| Toma del comprimido antes actividad sexual | 60min | 25-60min | 25-60min | 30min | 30min | Una vez/dÃa, todos los dÃas |
| Duración del efecto | 4-5h | 4-5h | 4-5h | Hasta 6h | Hasta 36h | Continuo |
| Interacción con alimentos ricos en grasas | Sà| Sà| No | Sà| No | No |
| Interacción con alcohol | No | No | No | Sà| No | No |
| Excreción | Heces: 80% Orina: 13% | Heces: 91-95% Orina: 2-6% | Heces: 91-95% Orina: 2-6% | Heces: 62% Orina: 21% | Heces: 61% Orina: 36% | Heces: 61% Orina: 36% |
Cmáx: concentración plasmática máxima.
Fuente: Referencias26–29.
No cabe duda de que la vida media del fármaco es importante a la hora de plantearse el tratamiento continuado, dado que una vida media corta podrÃa implicar la necesidad de múltiples dosis, lo que afectarÃa al cumplimiento del tratamiento6. Pero ¿realmente es tan importante en el caso de los iPDE5? Si el objetivo del tratamiento continuado es la mejora de la función eréctil a largo plazo mediante la rehabilitación de la función endotelial o la oxigenación del tejido peneano mediada por el efecto erectogénico, el perfil farmacocinético dejarÃa de ser tan relevante. La evidencia cientÃfica acerca del impacto del tratamiento continuado con un iPDE5 sobre la función endotelial y la hipotética capacidad de estos para moderar la historia natural de la DE es aún escasa. La evidencia aportada por los estudios iniciales32–34 se basó en perÃodos cortos de tratamiento, y es necesario valorar este efecto a largo plazo. En el estudio llevado a cabo por Sommer et al.18 comentado anteriormente, los pacientes tratados durante 12 meses con una dosis diaria de sildenafilo 50mg administrada por la noche mostraron una mejora significativa del flujo sanguÃneo de la arterias cavernosas peneanas (incremento de la velocidad sistólica pico de de 11,2cm/s) que se mantuvo durante los 6 meses posteriores al abandono del tratamiento, lo que podrÃa ser un reflejo de una mejora de la función endotelial. El estudio llevado a cabo por Santi et al.15 en varones con DE y diabetes comentado anteriormente mostró también que marcadores de la función endotelial como la dilatación mediada por el flujo o la concentración de interleucina 6 mejoraron significativamente frente a placebo. La concentración sérica de este mediador inflamatorio relacionado con la disfunción endotelial y la aterosclerosis se redujo tras 6 meses de tratamiento y se mantuvo durante los 6 meses posteriores de seguimiento, lo que indica un efecto mantenido sobre la inflamación. Por el contrario, la dilatación mediada por el flujo no se mantuvo tras el cese del tratamiento, lo que muestra que las modificaciones en marcadores hemodinámicos se explicarÃan solo en parte por modificaciones en marcadores endoteliales. Es probable además que ambos valoren aspectos diferentes de la vasodilatación y la inflamación crónica. Un metaanálisis ha mostrado que sidenafilo produce mejoras significativas en estos parámetros35. Esta evidencia apoya que probablemente el efecto sobre el endotelial vascular y la oxigenación sea un efecto de clase, lo que llevarÃa a no atribuir el efecto sobre la función eréctil del tratamiento continuado con iPDE5 únicamente a las propiedades farmacocinéticas.
Seguridad del tratamiento continuadoLos estudios en los que se ha valorado el efecto del tratamiento continuado con un iPDE5 a largo plazo han mostrado que, al igual que usados a demanda, los iPDE5 son bien tolerados y seguros en el uso continuado. Aunque la inhibición continuada de la PDE5 podrÃa dar lugar a taquifilaxia por la acumulación de GMPc, este efecto no se ha observado en estudios animales36 ni en los estudios clÃnicos realizados hasta el momento5,37. En cualquier caso, es necesario investigar la seguridad a más largo plazo.
ConclusionesPese a que la evidencia es aún limitada, los resultados observados en una variedad de pacientes con DE apoyarÃan que el tratamiento continuado con un iPDE5 es efectivo y seguro en el tratamiento de la DE y que podrÃa beneficiar a una amplia variedad de pacientes en los que el uso del tratamiento a demanda no es efectivo o apropiado. El tratamiento continuado con un iPDE5 contribuirÃa asimismo a favorecer la naturalidad y la espontaneidad de las relaciones sexuales, un aspecto muy valorado por los pacientes con DE. El aspecto racional sobre el que se basa el beneficio sobre la función eréctil (mejora de la función endotelial e incremento de la oxigenación del área vascular peneana mediada por el efecto erectogénico) indicarÃa que este efecto prevalecerÃa sobre el perfil farmacocinético del iPDE5.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro.de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artÃculo no aparecen datos de pacientes.
FinanciaciónLa redacción del presente trabajo ha contado con apoyo editorial financiado por Bayer Healthcare.
AutorÃaDeclaro, en nombre de los autores, que todos los autores firmantes cumplen los requisitos de autorÃa conforme a lo recogido en el apartado de «AutorÃa» de las normas de la revista.
Conflictos de interesesDeclaro, en nombre de los autores, la inexistencia de conflictos de intereses, incluidos intereses especÃficos de financiación y relaciones o vÃnculos de relevancia en relación con el tema o los materiales tratados en el manuscrito.
La autora expresa su agradecimiento a Beatriz Viejo, PhD, por su ayuda en la edición del presente manuscrito.