La hiperplasia benigna de próstata (HBP) y la disfunción eréctil son 2 entidades altamente prevalentes en el varón a partir de los 45-50 años, por lo que coinciden con cierta frecuencia en el mismo paciente, afectando a su calidad de vida. Por otra parte, con el envejecimiento se producen alteraciones en la vejiga que pueden ser motivo de síntomas urinarios y que no son ocasionados por la HBP, resultando difícil realizar un adecuado diagnóstico diferencial.

La opinión predominante, durante mucho tiempo, era que la frecuente coincidencia entre síntomas miccionales y disfunción eréctil era casual y ocasionada por la alta prevalencia de ambas entidades, ya que la mera coincidencia no indica que haya una relación causaefecto. Para establecer una relación más allá de la casualidad entre 2 entidades debe haber, además de la coincidencia, una asociación siguiendo criterios epidemiológicos. Además debe haber unas bases fisiopatológicas comunes que justifiquen esta relación epidemiológica entre ambas entidades.

En la década de los noventa aparecieron los primeros estudios que hicieron sospechar que la sintomatología miccional por ella misma podía afectar a la función sexual1, pero es en la última década cuando la asociación causal entre sintomatología miccional y disfunción eréctil toma más fuerza. El estudio EDEM revela que la presencia de enfermedad prostática se relaciona con un mayor riesgo de disfunción eréctil2. Análisis posteriores de los datos del EDEM ponen de manifiesto una relación independiente entre la sintomatología miccional y la disfunción eréctil, de tal forma que la probabilidad de presentar disfunción eréctil aumenta con la severidad de la sintomatología miccional reportada basándose en el IPSS3. Estudios posteriores van dirigidos a analizar la relación epidemiológica entre la sintomatología urinaria y la función sexual. Vallancien et al observaron, en 1.274 varones mayores de 45 años, que la presencia de sintomatología miccional se relaciona negativamente con la función sexual y que la presencia de síntomatología urinaria severa era un factor de riesgo independiente para la disfunción eréctil4. La encuesta multinacional del varón que envejece (MASAM-7) evaluó la asociación de edad, sintomatología urinaria, patología concomitante y disfunción sexual en 12.815 varones en Estados Unidos y 6 países europeos. Los resultados confirman la estrecha relación entre sintomatología miccional y disfunción sexual. Las alteraciones en la eyaculación y la disfunción eréctil estaban muy correlacionadas con la severidad de los síntomas urinarios, de tal forma que fueron un factor de riesgo independiente, tanto de la disfunción eréctil como de la eyaculatoria, con mayor valor predictivo para la disfunción eréctil y eyaculatoria que la diabetes, la hipertensión, la enfermedad cardíaca o la hiperlipidemia5.

Estudios longitudinales posteriores muestran una asociación entre la sintomatología miccional y la disfunción eréctil, con un incremento de riesgo de disfunción eréctil del 40% cuando hay sintomatología miccional severa6,7.

Los estudios epidemiológicos muestran que ambas entidades están estrechamente relacionadas y, aunque son necesarias futuras investigaciones, varios factores fisiopatológicos comunes han sido evocados. Las teorías predominantes acerca de la asociación incluyen cambios en la regulación de los receptores α-adrenérgicos, incremento en la actividad rho-cinasa reguladora de la contracción del músculo liso y disfunción endotelial con cambios arterioscleróticos en vasos pélvicos.

Varios subtipos e receptores α-1 adrenérgicos han sido identificados en vejiga, próstata y tejido peneano. Los receptores α-1A, concentrados en la próstata y en el cuello de la vejiga, están involucrados en problemas de vaciado y los α-1D se encuentran en el detrusor hipertrofiado y están relacionados con los problemas de llenado, por lo que el incremento del tono simpático afectará a la dinámica miccional. En el cuerpo cavernoso el sistema simpático regula la contractibilidad del músculo liso y el tono vascular. El incremento del tono simpático con activación de los receptores aderenérgicos (cuyos subtipos predominantes son los α-1A y α1D) provoca la contracción del músculo liso cavernoso y el incremento del tono vascular que causa la detumescencia8.

El incremento en la actividad de la rho/rho-cinasa conduce a un aumento de la contracción del músculo liso, originando un empeoramiento de la función eréctil y cambios en el tono vesical9.

Otro factor etiopatogénico evocado es la arteriosclerosis pélvica que ocasionaría isquemia pelviana, dando lugar a la sintomatología urinaria y a la disfunción eréctil10.

La disfunción endotelial puede ser central en el desarrollo de la sintomatología urinaria y de la disfunción eréctil. Es ampliamente conocido que el óxido nítrico induce vasodilatación y juega un papel primordial en el mecanismo de la erección peneana. El sistema óxido nítrico-GMPc tendría un papel fundamental en el mecanismo de relajación y contracción del músculo liso vesical, y el esquema de actuación del óxido nítrico en el tejido cavernoso se repetiría en el músculo liso vesical. La reducción de la producción de óxido nítrico sintetasa/óxido nítrico en la pelvis, afectaría al pene, a la vejiga y a la próstata11. Los factores que inducen la aparición de disfunción endotelial a través de la reducción del óxido nítrico provocarían, por este mismo mecanismo de acción, un incremento de la contractibilidad del músculo liso y de su proliferación, lo que se traduciría clínicamente en la aparición de síntomas miccionales.

La forma mejor establecida de contrarrestar esta disminución del óxido nítrico sería la utilización de los inhibidores de las fosfodiesterasas, ya que éstos están implicados en la regulación de la vía del óxido nítrico-GMP cíclico-proteincinasa, regulando los valores intracelulares de GMPc, cuyo incremento induce una reducción en el tono del músculo liso12. Se ha demostrado la expresión de fosfodiesterasa 5 en el tracto urinario inferior, además de los isoenzimas 4 y 1113. La mayor expresión se ha encontrado en la vejiga y en la uretra, pero también en la próstata14. Estudios en baño de órganos muestran un efecto relajante de los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 sobre los tejidos vesical, prostático y uretral, lo que podría tener implicaciones tanto en el componente dinámico de la obstrucción en la HBP como en la sintomatología de llenado14. También se han descrito efectos antiproliferativos de los inhibidores de la fosfodiesterasa sobre el tejido prostático14,15 y efecto relajante sobre la vejiga en el perfil urodinámico en ratas14. Estas evidencias sostienen la teoría que los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 pueden ser útiles en el tratamiento de la sintomatología del tracto urinario inferior, aunque han de ser los estudios clínicos los que deben determinar su validez.

Parece claro que hay unos mecanismos fisiopatológicos que implican al óxido nítrico en la sintomatología del tracto urinario inferior producida por la HBP. El mecanismo mejor conocido para incrementar la acción del óxido nítrico es la inhibición de la fosfodiesterasa 5.

Además, hay una amplia experiencia clínica en el uso de dichos fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil, por lo que si estos fármacos tuvieran una eficacia frente a la sintomatología urinaria supondría una excelente opción terapéutica para el tratamiento de 2 entidades frecuentemente asociadas, la disfunción eréctil y la sintomatología miccional secundaria a la HBP.

Los estudios preliminares mostraron que sildenafilo mejoraba los síntomas miccionales. En un estudio piloto, Martín Morales et al16 describen una mejoría en la puntuación del IPSS en un grupo de pacientes con disfunción eréctil y sintomatología del tracto urinario inferior tratados con 50 mg de sildenafilo 1 vez al día, sin que se apreciaran cambios en la flujometría. El problema de este estudio era la ausencia de un grupo con placebo. Recientemente, se han publicado estudios más concluyentes. Así, se llevó a cabo un ensayo clínico controlado con placebo en 683 pacientes afectados de sintomatología del tracto urinario inferior y disfunción eréctil a los que se les administró sildenafilo/placebo durante 12 semanas, con dosis de 50 mg/día administrados por la noche, incrementando la dosis a las 2 semanas hasta 100 mg/día. Se observó una mejoría en la puntuación del IPSS, descendiendo 6,3 puntos en los varones que recibieron sildenafilo frente a un descenso de 1,9 puntos en los que recibieron placebo (p < 0,0001), siendo mayor la diferencia en los pacientes con síntomas severos. La mejoría se evidenció tanto en los síntomas obstructivos como en los irritativos. Además, se observó una mejoría significativa en la calidad de vida y en el índice de impacto de la HBP. También se observó una mejoría en los diversos dominios del IIEF, así como en los cuestonarios SEAR (Self-Esteem And Relationship) y EDITS (Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction)17. Sin embargo, no se aprecian diferencias en el flujo máximo entre el grupo de sildenafilo y el grupo de placebo. Las limitaciones de este estudio son que la inclusión de los pacientes se basa en el IPSS y el IIEF, y no tiene en cuenta el volumen prostático ni el flujo urinario. Resultados similares se han descrito con otros inhibidores de la fosfodiesterasa 5. Así, en un estudio realizado con tadalafilo en el que se incluyeron 1.058 pacientes y donde se comparó la eficacia de diversas dosis de tadalafilo (2,5, 5, 10 y 20 mg) frente a placebo, se observó una mejoría en la puntuación del IPSS significativamente mayor en el grupo de tratamiento respecto al placebo (para todas las dosis), tanto en la puntuación total como cuando se distingue entre síntomas obstructivos e irritativos, así como en el índice de calidad de vida del IPSS e índice de impacto de la HBP. Al igual que con sildenafilo, no se observaron diferencias significativas en la mejoría del flujo urinario respecto al grupo placebo. La dosis que mostró mejor perfil riesgo/beneficio fue la de 5 mg18. También vardenafilo, en un estudio con 108 pacientes afectados de HBP, a dosis de 10 mg 2 veces por día ha mostrado mejoría significativa respecto al placebo en la puntuación del IPSS y en la calidad de vida, sin que se observaran diferencias en el flujo urinario. En este estudio la disfunción eréctil no fue criterio de inclusión, pero sí que se evaluó la función eréctil antes y después del tratamiento, y se observó una mejoría significativa respecto al placebo19. Aunque no se observan cambios en el flujo urinario tras el tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa, cuando se comparan los resultados relativos a la mejoría en las puntuaciones del IPSS con los resultados obtenidos en los estudios para α-antagonistas e inhibidores de la 5 α-reductasa, se observa que las mejorías en las puntuaciones son similares20-22.

También es importante resaltar el hecho de que en todos los estudios se observa una mejoría en las cuestiones referentes a la calidad de vida17-19.

Otro factor importante es la seguridad. Hay una amplia experiencia en el uso de los inhibidores de la fosfodiesterasa 5. Sin embargo, habitualmente son fármacos utilizados a demanda, por lo que el perfil de seguridad en tratamientos continuados está menos estudiado, aunque los datos de tolerancia fueron buenos en todos los estudios.

La falta de mejoría en la flujometría en los estudios realizados sugiere que nuevos paradigmas fisiopatológicos son necesarios para explicar la etiología de la sintomatología urinaria y la potencial utilidad de los inhibidores de la fosfodiesterasa para su tratamiento. El hecho de que se produzcan cambios sintomáticos sin que mejore la flujometría sugiere la hipótesis que el lugar de acción sería preferentemente la vejiga en lugar de la próstata.

La primera línea farmacológica para el tratamiento de la sintomatología del tracto urinario asociada a la HBP son los bloqueadores α y, aunque algunos pueden afectar negativamente a la esfera sexual por su efecto sobre la eyaculación, se ha descrito que puede tener un efecto beneficioso sobre la erección23. Por ello, cabe pensar que la asociación de un bloqueador alfa con un inhibidor de la fosfodiesterasa puede potenciar los efectos beneficiosos de ambos, tanto en la sintomatología miccional como en la función eréctil. En este sentido, se realizó un estudio en 62 varones con sintomatología urinaria moderada o severa (según el IPSS) y disfunción eréctil, y en el que se establecieron 3 grupos de tratamiento: uno con alfuzosina, otro con sildenafilo 25 mg 2 veces al día y otro grupo en el que se combinaban ambos. Los resultados mostraron una mejoría en el IPSS para los 3 tratamientos, pero esta mejoría fue mayor para la combinación que para el grupo de tratamiento con alfuzosina o con sildenafilo solo. El flujo urinario mejoró de forma significativa con alfuzosina sola o con la combinación, pero no en el grupo de sildenafilo. La mejoría en el IIEF fue ligera con alfuzosina sola (16,7%), importante con sildenafilo (49,7%), pero mayor con la combinación (58,6%). No se registró ningún efecto secundario severo, y se concluyó que la combinación de alfuzosina y sildenafilo es segura y más efectiva que la monoterapia para el tratamiento de los pacientes con sintomatología urinaria y disfunción eréctil24. Resultados similares se han reportado con tamsulosina 0,4 mg y tadalafilo 20 mg25. Un estudio reciente26 evaluaba el tratamiento con alfuzosina 10 mg, tadalafilo 20 mg y la combinación de ambos, obteniendo los mejores resultados en cuanto a mejoría de la sintomatología miccional, de la disfunción eréctil y la calidad de vida en el grupo de tratamiento combinado.

Sin embargo, los resultados de estos estudios no pueden ser concluyentes por carecer de un grupo placebo. Además, aunque no se reseñaron efectos adversos importantes a las dosis utilizadas, hay que tener en cuenta que el efecto vasodilatador de ambos fármacos puede potenciarse, con el riesgo que esto puede suponer, especialmente si se administran dosis más altas.

Es demasiado pronto para considerar los detalles del papel potencial de los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 en el tratamiento de pacientes con HBP sintomática, pero el hecho de que estos agentes mejoran la función eréctil además de los síntomas urinarios sugiere que pueden ser de particular valor en pacientes con ambas condiciones. Son necesarios futuros estudios para conocer con certeza el perfil riesgo-beneficio de los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 respecto a las otras opciones existentes para el tratamiento de los síntomas urinarios. También es necesario conocer qué dosis es la óptima para esta indicación, ya que las dosis utilizadas han sido totalmente experimentales y un tanto aleatorias. En cuanto al tratamiento combinado con bloqueadores α, deben realizarse estudios más amplios y controlados con placebo.

En la vejiga hay un alto grado de expresión de ARN mensajero de la fosfodiesterasa 514. Estudios urodinámicos en ratas muestran efectos que pueden tener una utilidad clínica, descendiendo las contracciones durante la fase de llenado27. Se han realizado estudios urodinámicos en pacientes parapléjicos, en los que una sola dosis de 20 mg de vardenafilo provocaba una relajación vesical, disminuyendo la presión máxima del detrusor, aumentado la capacidad máxima cistomanométrica e incrementano el volumen en el que se desencadena una contracción del detrusor28. Estos estudios hacen pensar que los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 pueden jugar un papel importante en el tratamiento de las disfunciones vesicales, aunque falta conocer los resultados de ensayos clínicos que evalúen esta opción terapéutica.

Los estudios existentes, con cada uno de los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 comercializados, indican que pueden ser fármacos eficaces en el tratamiento de la sintomatología del tracto urinario inferior, asociada o no a la disfunción eréctil. Además, se pueden utilizar solos o en combinación con los bloqueadores α. También hay estudios preliminares que apuntan a la posibilidad de que los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 puedan ser útiles en el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Se deben realizar estudios más amplios para establecer la verdadera utilidad de los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 en el tratamiento de la sintomatología del tracto urinario inferior, sola o asociada a disfunción eréctil.

Correspondencia:

Dr. J.M. Martínez-Jabaloyas.

Servicio de Urología.

Hospital Clínico Universitario de Valencia.

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