HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO | Revista Médica Clínica Las Condes

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Liberación de ácidos grasos libres a la circulación y acumulación en el hígado. B. EHNA: esteatohepatitis noalcoholica; a y b: histología hepática con esteatosis, balonamiento celular e inflamación. C. Mecanismos de progresión (esteatosis-esteatohepatitis no alcohólica)." ] ] ] "textoCompleto" => "INTRODUCCIÓNLa enfermedad hepática por hígado graso no alcohólico (EHGNA) es consecuencia de múltiples factores de riesgo como sobrepeso, obesidad central, dislipidemia, resistencia a la insulina y Diabetes Mellitus tipo 2; todos ellos asociados conceptualmente con el Síndrome Metabólico, el que podría provocar complicaciones tanto hepáticas como cardiovasculares comorbimortalidad independiente. Identificar esta entidad y tratarla es de crucial importancia dado que la presencia solo de grasa hepática, puede progresar con inflamación, fibrosis, cirrosis y sus complicaciones, así como predisponer al desarrollo de hepatocarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.La EHGNA es una entidad de amplio espectro clínico, radiológico y anatomopatológico. Es causa frecuente de elevación de aminotransferasas en sangre y de daño hepático crónico. Constituye la expresión hepática del síndrome metabólico. Independiente al daño hepático, la obesidad es un factor de riesgo para Diabetes Mellitus tipo 2, hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular (enfermedad isquémica coronaria y accidente cerebrovascular). La alta prevalencia actual de obesidad y diabetes mellitus así como el progreso en el manejo de las hepatitis virales, ha llevado a la EHGNA a ser un problema clínico muy relevante. Hoy en día es la causa principal de enfermedad hepática crónica en países desarrollados e indicación de trasplante hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>.CONCEPTOS BÁSICOSHígado graso no alcohólico (HGNA) o esteatosis hepática: Es la acumulación de grasa en forma de triglicéridos en más del 5% de los hepatocitos demostrado por biopsia hepática, en ausencia de inflamación, fibrosis y un consumo de más de 30gr de alcohol al día.Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA): Entidad caracterizada por esteatosis que además se asocia a injuria hepatocitaria, inflamación, con o sin fibrosis. Se le conoce también como NASH (non alcoholic steatohepatitis).Enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA): Condición que contempla el hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica y cirrosis por dicha causa. El 80-90% son HGNA y el 10-20% restante corresponde a EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>.PREVALENCIALa prevalencia de EHGNA y de EHNA es cada vez mayor y su detección depende tanto de la metodología utilizada en el diagnóstico, como de la población estudiada. Los métodos diagnósticos más utilizados en estudios clínicos son: ecografía abdominal, espectroscopía por resonancia magnética, medición de aminotransfereasas y biopsia hepática la que es considerada el “gold standard“<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Existen diferencias étnicas, siendo mayor la frecuencia de EHGNA en hispanos que en caucásicos y afroamericanos, así como en familiares relacionados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. La prevalencia en población hispánica se ha estimado a nivel mundial entre 20-30%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,4–7</a>. En población de alto riesgo ésta alcanzaría el 50% en pacientes con sobrepeso, hasta el 95% en obesos, 70% en diabéticos tipo 2 y 50% en pacientes con dislipidemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.En biopsia hepática la prevalencia estimada de EHNA es del 2-5% en población general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,9</a> y de 10-20% en los portadores de esteatosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,11</a>. Se estima que entre el 8-26% de los individuos con EHNA progresan a cirrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11–13</a> y el 40-60% de los pacientes con cirrosis por esta causa desarrollan complicaciones derivadas de ella, incluido el hepatocarcinoma, a más de 5 años de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,15</a>. En estudios retrospectivos se ha estimado que los portadores de cirrosis por EHNA desarrollarían hepatocarcinoma con una frecuencia amplia que oscilaría entre el 4-27% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">13,14</a>. Siendo su real incidencia desconocida, pero en base a lo anterior se podría estimar que fluctuaría entre el 0,6-210 por 100.000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>. Por otra parte, es posible que una gran proporción de las cirrosis criptogénicas representen etapas finales de EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>.En Chile, la encuesta nacional de salud 2009-2010 demostró la existencia de exceso de peso en 64,5% de la muestra estudiada, siendo 39% sobrepeso, 25% obesos y 2,3% portadores de obesidad mórbida (IMC>40). La hipertensión arterial afecta al 27%, hipertrigliceridemia 31%, Diabetes Mellitus al 9,4% y síndrome metabólico 35% de la población estudiada. En ellos se realizaron mediciones de enzimas hepáticas ante la sospecha de daño hepático crónico; el 17% de la población tenía gamaglutamiltransferasa (GGT) elevadas (>50U/L) y el 15% ALT (alaninoaminotransferasa) elevadas (ALT> 55 en hombre adultos y >30 en mujeres adultas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. Por otra parte, en población hispánica chilena se demostró un 23,4% de hígado graso por ecografía abdominal; se trataba de pacientes en los que se había descartado consumo de alcohol superior a 20 gramos/día y tenían serología negativa para virus de hepatitis C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.PATOGÉNESISEs conocida la asociación de EHGNA con obesidad, hipertensión, Diabetes Mellitus tipo 2 y dislipidemia, de tal forma que no sorprende la fuerte relación entre esta entidad y la resistencia a la insulina (RI). Esta última deriva de la infiltración por macrófagos del tejido adiposo visceral, en donde se desencadena una respuesta inflamatoria, con secreción de adipoquinas con efectos pro-inflamatorios y pro-fibróticos. Este fenómeno se potencia en el hígado de tal forma que tanto por vía sistémica como intra-hepática, existiría un exceso de citoquinas pro-inflamatorias, tales como factor de necrosis tumoral-alfa e interleuquina 6. Múltiples factores estarían implicados en el proceso inicial de la inflamación en el tejido adiposo que incluyen isquemia relativa y la producción de hipoxia inducida por factor-1, microflora intestinal selectiva, respuesta inflamatoria mediada por microflora y hormonas como leptinas. Una consecuencia importante de la RI es el aumento de la actividad lipolítica y liberación de ácidos grasos libres (AGL) a la circulación, de donde son captados por el hepatocito e inducen lipotoxicidad. La RI también permite potenciar la sensibilidad a la insulina en su efecto lipogénico en el hígado. Otros sistemas en juego incluyen a los canabinoides los que han demostrado ser un importante determinante de la lipogenesis de novo hepático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19,20</a>. La diferencia entre esteatosis y esteatohepatitis, radica en el mayor grado de apoptosis e inflamación asociados a balonamiento celular. EHNA está relacionada con mayor propensión al desarrollo de cirrosis. Diversos mecanismos estarían implicados en la injuria celular que incluye lipotoxicidad por AGL, stress oxidativo (SO), stress de retículo endoplásmico (RE) y activación del sistema inmune y de citoquinas, todas ellas mediadas por AGL que se traducen en daño celular. Existen diferentes fuentes de SO: la EHNA se asocia a daño mitocondrial y alteración en el trasporte de electrones; activación del citocromo P450 2 capaz de generar oxígeno reactivo; también la disfunción del peroxisoma. SO activa vías inflamatorias como c-Jun N-terminal (una quinasa) y factor nuclear kappa B. El glutation es el principal antioxidante y su recambio aumenta en condiciones de SO. La apoptosis ocurre tanto por lipotoxicidad como por SO. El stress del RE contribuye a la apoptosis. Finalmente la progresión de la enfermedad es consecuencia del desbalance entre injuria, reparación y fibrosis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">Figura 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.<elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia>DIAGNÓSTICO Y ESTUDIO COMPLEMENTARIOLos criterios diagnósticos son tres: 1) Ausencia de ingesta importante de alcohol (consumo diario de alcohol menor a 30 gr en hombre y 20 gr en mujeres); 2) esteatosis por imágenes o lesiones típicas por histología; 3) exclusión de otras causas de enfermedad hepáticas crónicas concomitantes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>EVALUACIÓN DE LA EHNA Y FIBROSIS: BIOPSIA HEPÁTICA Y MÉTODOS NO INVASIVOSBiopsia hepática:En las dos últimas décadas, se han utilizado diferentes criterios para definir y etapificar las lesiones histológicas en la EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>; en todas existirían discrepancias y subjetividad en su interpretación. La biopsia hepática es el “gold standard” para el diagnóstico directo de EHGNA. Es el único método validado para diferenciar hígado graso de EHNA, una vez que se ha descartado el consumo de alcohol. Evalúa el grado de esteatosis, inflamación e injuria hepatocitaria así como el de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Los análisis histológicos más utilizados para el estudio de la EHGNA son: score de Brunt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a> y el de NAS (NAFLD Activity Score) desarrollado por el NASH Clinical Research Network<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. La biopsia hepática es de uso limitado por ser un procedimiento invasivo, solo representa el 1:50.000 de todo el volumen hepático, y no está exenta de complicaciones tales como dolor (30%), hemorragia (30%) y muerte en casos excepcionales (0.01%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. Dada la alta prevalencia de EHGNA, la biopsia hepática no es prudente realizarla a todos los pacientes si existe concomitantemente síndrome metabólico, que explique la alteración hepática y excluidas otras causas. Hay acuerdo en realizarla en aquellos que tienen alto riesgo de tener EHGNA con fibrosis avanzada, en casos de sospecha de enfermedad hepática concomitante y en aquellos con sospecha de EHGNA que se someterán a procedimientos quirúrgicos abdominal por otros motivos durante la cirugía; también en estudios clínicos controlados previo consentimiento del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,25</a>.Evaluación no invasiva de la necro-inflamación:Desde el punto de vista de laboratorio, la EHGNA puede provocar incremento leve, crónica y asintomática de aminotransferasas. La alaninoaminotransferasa (ALT), es una enzima específica de origen hepático y ha sido utilizada como examen de pesquisa por ser de bajo costo, confiable y ampliamente disponible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. Sin embargo, existen estudios que han demostrado que aproximadamente el 80% de los individuos con hígado graso tiene niveles de ALT dentro de rango normal, a raíz de lo cual no sería un indicador sensible de EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,27</a>. A su vez los niveles de corte para considerar la anormalidad de ALT son controversiales. Por otra parte se han utilizado múltiples biomarcadores y modelos complejos como predictores de daño<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. Entre éstos existe información sobre fragmentos de citoqueratina-18 (CK-18) como marcador de apoptosis, con resultados disímiles entre meta-análisis con alta sensibilidad y especificidad, a estudios multicéntricos con limitada utilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. En la actualidad se considera como score predictivo de EHGNA al NASH, que incluye como variables: edad, sexo, talla, peso, alfa-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1, bilirrubina total, GGT, ALT, AST, triglicéridos, colesterol y glicemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>.Las técnicas de imágenes han sido utilizadas como herramienta de primera línea en la sospecha de EHGNA para evaluar esteatosis. La ecotomografía abdominal es el método más empleado por ser no invasivo, ampliamente disponible y de bajo costo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. La sensibilidad en la detección de esteatosis comparado con la histológica varía entre 82-94% y su especificidad sería sobre 82%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. Sin embargo, tiene ciertas limitaciones, como la subjetividad en la interpretación del grado de esteatosis, ser operador dependiente y de baja sensibilidad para determinar esteatosis leve (menos 25-30%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,32</a>. Existen otras técnicas como la tomografía computarizada, la que no es más precisa que la ecografía para detectar esteatosis y tiene la desventaja de su mayor costo y el uso de radiación. Por otro lado, la resonancia magnética, si bien puede ser más sensible que la ecografía para el diagnóstico de esteatosis leve, consume más tiempo y es de mayor costo, por lo cual pocas veces se utiliza para evaluar esteatosis en la práctica clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>.Evaluación no invasiva de la fibrosis:Es importante diferenciar la presencia de esteatosis simple de la EHNA, dado que esta última tiene riesgo de progresar a fibrosis y cirrosis, con un pronóstico distinto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>. La presencia de síndrome metabólico es un fuerte predictor de la presencia de EHNA en pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>. Así mismo la edad mayor a 50 años, obesidad visceral, hipertensión arterial, Diabetes Mellitus tipo 2, AST/ALT>1 (AST: aspartato aminotransferasa) y trombocitopenia son factores de riesgo de EHNA y fibrosis avanzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,33</a>. Lo anterior se correlaciona con el grado de EHNA demostrado por biopsia en pacientes con EHGNA, con una sensibilidad del 78% y especificidad del 87%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>. Los métodos no invasivos son buenos para detección de fibrosis avanzada, pero no son exactos para determinar fibrosis leve. El NAFLD Fibrosis score ha sido ampliamente validado como predictor de fibrosis avanzada utilizando 6 variables clínicas: edad, índice de masa corporal (IMC), hiperglicemia, recuento de plaquetas, albumina, AST/ALT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>.En los últimos años se han difundido métodos no invasivos de medición de fibrosis basados en la determinación del grado de rigidez del hígado por elastrografía transitoria (Fibroscan), ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse), elastografía en tiempo real y elastografía por resonancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>. Estos métodos han demostrado ser útiles en la detección de fibrosis en portadores de hepatitis virales y posteriormente se han utilizado en otras etiologías, como la EHGNA. Algunas de las limitaciones de las técnicas elastográficas serían la presencia de actividad inflamatoria hepática importante, obesidad y esteatosis significativa, las cuales son características frecuentes en portadores de EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>. La técnica ARFI ha sido validada en los últimos años, siendo comparable a otras técnicas como Fibroscan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">39–41</a>. Es sencilla, rápida, confiable, no invasiva e independiente de la compresión realizada por el operador; además solo requiere de un componente adicional al equipo de ultrasonido, lo que permite la realización de una ecografía hepática tradicional en simultáneo. Para ello se utiliza el equipo ACUSON S2000 de Siemens®. Se realizan 10 mediciones conocidas como velocidad de tensión de onda (shear wave velocity) a 2-3cm bajo la cápsula hepática en el lóbulo hepático derecho, entre la 9°-10° costilla en inspiración profunda. El resultado de la medición se expresa en metros/segundos (m/s) y se ha correlacionado con los niveles de fibrosis demostrada por biopsia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">30,42,43</a>.Las guías europeas e italianas sugieren la utilización de la combinación de parámetros clínicos y de laboratorio, marcadores séricos, scores (como el NAFLD fibrosis score) y métodos de imagen (elastografía por Fibroscan) para reducir el número de pacientes con EHGNA que requieran someterse a biopsia hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>.Pronóstico:El hígado graso sin otros factores de riesgo asociados no aumenta la morbimortalidad a corto plazo y se asocia a una expectativa de vida normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>; sin embargo la EHNA aumenta la mortalidad global en un 35-85% comparado con población general de la misma edad y sexo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>. La mortalidad de causa hepática aumenta 9-10 veces siendo la cirrosis la 3ª causa de muerte independiente en esta población en comparación con la 13ª de la población general. Así mismo la mortalidad de causa cardiovascular está incrementada en dos veces en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>.Prevención:No hay acuerdo internacional con respecto al tipo de pesquisa (screening) en población general dada la falta de claridad en los estudios diagnósticos y opciones de tratamiento; además se requiere un análisis adicional sobre costo-beneficio a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Un ejemplo es el de las guías europeas y de la región Asia-Pacífico que recomiendan estudio en población de riesgo con síndrome metabólico y RI utilizando medición de enzimas hepáticas y ecografía abdominal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>.Tratamiento:Hay acuerdo en la necesidad de utilizar como primera medida terapéutica la dieta y la modificación de estilo de vida, con actividad física regular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,34</a>. Dichas medidas son recomendadas a todos los pacientes con EHGNA, con o sin sobrepeso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>.1. Cambios en estilo de vida:Incluye bajar de peso, modificaciones de la dieta y aumentar la actividad física. Con estas medidas hay reducción del tejido adiposo y así de la insulino-resistencia, principal mecanismo en la patogenia de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">46,47</a>.a. Recomendaciones dietéticas incluyen una reducción de 600-800 calorías o restricción calórica a 25-30kcal/kg de peso ideal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">50–52</a>. La fracción de carbohidratos debe ser reducida a un máximo de 45% del total de calorías y el de las grasas saturadas a <10%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>. Se debe favorecer el consumo de frutas y verduras. Dichas medidas han demostrado ser útiles en disminuir la esteatosis hepática y el nivel de amino transferasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>.b. Baja de peso con la dieta, debe ser de 5-10% del peso basal para observar un beneficio clínico real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>. Revisiones sistemáticas han demostrado mejoría en insulino-resistencia, de aminotransferasas, de esteatosis e inflamación pero no de fibrosis hepática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">53,54</a>). La baja de peso debe ser gradual, 0,5kg/semana, dado que reducciones mayores a 1,6kg/semana pueden generar mayor inflamación y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>.Considerando el costo/beneficio, ausencia de contraindicaciones y de efectos colaterales, tanto la dieta como la baja de peso antes señaladas se recomiendan a todos los pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>.c. Ejercicio físico mejora la insulino-resistencia y la esteatosis hepática. Se recomiendan treinta minutos de ejercicio físico aeróbico moderado a intenso tres a cinco veces por semana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>. Como recomendación, la actividad física moderada a intensa es beneficiosa dado el bajo costo de la medida y los beneficios tanto en insulino-resistencia como en la mejoría de la esteatosis hepática.2. Fármacos para bajar de pesoa. Orlistat, un inhibidor de la lipasa entérica y Sibutramina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, por sus efectos en la baja de peso indirectamente podrían mejorar la esteatosis. Sin embargo no se recomiendan por el potencial hepatotóxico del Orlistat<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a> y el aumento del riesgo cardiovascular de la sibutramina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>.b. Rimonabant, antagonista de receptor de canabinoides. Reduce el apetito y así la ingesta calórica. Por sus efectos adversos psiquiátricos fue retirado del mercado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>.3. Cirugía bariátricaEn obesidad mórbida, la cirugía es una buena alternativa para obtener una reducción de peso mantenida cuando las modificaciones de estilo de vida (dieta y ejercicio) y el tratamiento farmacológico no han sido efectivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>. Se califican como procedimientos restrictivos a la banda gástrica, balón y gastrectomía en manga y los que generan malabsorción: by-pass gástrico. Reduce la inflamación, la esteatosis y podría incluso regresar la fibrosis hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>. Podría disminuir el riesgo cardiovascular, diabetes Mellitus, hipertensión arterial e hipertrigliceridemia en el largo plazo, en comparación con la baja de peso convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>. Aún faltan estudios randomizados en cirugía bariátrica que evalúen los efectos en el largo plazo para su recomendación como tratamiento primario en EHNA. En adultos con un IMC mayor a 40 debería considerarse como alternativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>. Previamente debe descartase la presencia de cirrosis hepática dado que dicho estadio de la enfermedad con presencia de hipertensión portal, aumenta el riesgo de morbimortalidad de la cirugía. La recomendación debe ser individualizada, aconsejada por un comité multidisciplinario y en centros médicos especializados.4. Insulino-sensibilizadoresa. Metformina es una biguanida. Mejora la insulino-resistencia y la hiperinsulinemia. En algunos estudios redujo las aminotransferasas, pero este hallazgo no es constante; tampoco se ha demostrado mejoría histológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>. Se necesitan más estudios en adultos con seguimiento histológico. No se recomienda Metformina para el tratamiento del hígado graso, sin embargo puede ser utilizado para pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 en los que adicionalmente reduce el riesgo de complicaciones relacionadas con esta enfermedad (cardiovasculares y otras causas de mortalidad)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>. Existen evidencias que sugieren una reducción en el riesgo de Hepatocarcinoma en pacientes diabéticos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>.b. Tiazolidinedionas mejoran la sensibilidad a la insulina en tejido adiposo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>. Estudios clínicos han demostrado una disminución de los niveles de aminotransferasas, de inflamación y esteatosis hepática aunque no de fibrosis hepática, en pacientes con EHNA con o sin Diabetes Mellitus tipo 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>. El perfil de seguridad es cuestionado por el aumento de riesgo cardiovascular, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva y eventos coronarios. La pioglitazona es la única disponible, aunque existiría un aumento en el riesgo de cáncer vesical e incremento de peso no deseado, lo que puede ser una limitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>.5. HipolipemiantesPara manejo de la displidemia asociada a síndrome metabólico:a. Fibratos y estatinas: No hay estudios multicéntricos con base sólida para recomendar su uso en EHGNA. Los fibratos podrían regular la inflamación, sin que exista evidencia clínica al respecto. Se recomienda solo en estudios clínicos controlados y para el tratamiento de la dislipidemia en pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a>. Las estatinas, a pesar de poder producir un incremento en amino transferasas, su uso es seguro en pacientes con daño hepático, y a largo plazo mejorarían las pruebas hepáticas y el riesgo de eventos cardiovasculares y podría reducir el riesgo de hepatocarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>.b. Ezetimibe: Es un inhibidor selectivo de la absorción intestinal de colesterol y fitoesterol. Esta droga podría aumentar la sensibilidad a la insulina, reducir la inflamación y esteatosis hepática. Tendría además una función antioxidante hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>. Un estudio reciente mostró beneficios bioquímico, metabólico e histológico en el seguimiento, pero faltan estudios para recomendar su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">71</a>. Su efecto es prometedor. La recomendación actual no es utilizarlo como tratamiento de EHGNA, pero podría utilizarse para el tratamiento de la dislipidemia en pacientes con EHGNA.6. Inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona (RAA):Estudios experimentales sugieren un rol del eje RAA como mediador de inflamación y fibrosis hepática en EHGNA. La inhibición del eje RAA reduce la fibrosis hepática en modelos experimentales a través de células estrelladas involucradas en fibrogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>. Tanto con Telmisartán e Irbesartán se observaría una mejoría tanto bioquímica como histología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>. En estudios con menor número de pacientes se observarían efectos similares con Losartán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>.7. AntioxidantesConsiderando la inflamación y el estrés oxidativo como hallazgos en EHGNA los antioxidantes podrían ser beneficiosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>.a. Vitamina E: El estudio PIVENS mostró mejoría bioquímica e histológica significativa (43% vs 19% en grupo placebo), mejorando la esteatosis e inflamación sin mejoría de la fibrosis. Sin embargo el efecto benéfico se pierde luego de la discontinuación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>. Otro estudio, no logró demostrar dicho beneficio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">67–74</a>. Es discutible el aumento de la mortalidad de otras causas asociado al uso de vitamina E, observación que no ha sido confirmada en otros estudios. La recomendación actual es el uso de vitamina E en aquellos adultos no diabéticos con EHNA demostrado por biopsia que no responden a cambios en el estilo de vida y que tienen enfermedad avanzada en estado previo a la cirrosis hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.b. Pentoxifilina: Inhibe citoquinas pro-inflamatorias incluido el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y tendría efecto anti-fibrogénico in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">75</a>. Se ha observado después de un año de tratamiento, disminución en la necro-inflamación, fibrosis y en cerca del 40% de los pacientes la mejoría del score de actividad EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">76,77</a>.8. Ácido ursodeoxicólicoÁcido biliar cito-protector hidrofílico no ha demostrado beneficio en EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>.9. Trasplante hepáticoCon el incremento progresivo de EHNA, la cirrosis de esta causa constituye una indicación creciente de trasplante hepático, con cerca del 12% en algunos países como el Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">79</a>. Se ha observado en un estudio limitado de pacientes trasplantados por cirrosis por EHNA, una recurrencia de esteatosis en el 70% y EHNA en el 25%, sin pérdida del injerto o necesidad de retrasplante hepático a 3 años de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">80</a>. Es fundamental en estos pacientes el manejo cardiovascular de tal manera de reducir la mortalidad por esta causa. Se presentan propuestas de Algoritmos de diagnóstico y tratamiento, 1 y 2).Finalmente se construyó un cuadro con los aspectos relevantes a considerar en el hígado graso no alcohólico.<elsevierMultimedia ident="202112201650370291"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="202112201650370292"></elsevierMultimedia>ASPECTOS IMPORTANTES DEL HIGADO GRASO NO ALCOHÓLICO<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">⿢El hígado graso no alcohólico es una enfermedad frecuente en pacientes obesos y/o con síndrome metabólico.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">⿢Tiene un amplio espectro de manifestaciones desde el hígado graso simple, la esteatohepatitis con o sin fibrosis hasta llegar a las cirrosis.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">⿢Es muy importante diagnosticar en forma precoz este trastorno para modificar sus factores de riesgo y evitar la progresión de la enfermedad.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">⿢La esteatohepatitis tiene riesgo de progresar a la fibrosis y posterior cirrosis, siendo hoy en día una causa frecuente de trasplante hepático.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">⿢La única forma actualmente de poder diferenciar la esteatosis simple de la esteatohepatitis es la biopsia hepática, la cual no se realiza en forma rutinaria.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">⿢Aquellos pacientes con sospecha de esteatohepatitis con o sin fibrosis deben ser correctamente estudiados por un especialista con el fin descartar diagnósticos diferenciales y dar un tratamiento y seguimiento correcto.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">⿢Están en investigación exámenes no invasivos para poder reconocer la presencia de esteatohepatitis sin necesidad de llegar a la biopsia hepática.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">⿢Exámenes no invasivos para detectar fibrosis como la elastografía hepática pueden ser un complemento en el estudio de estos pacientes. Su indicación, resultado y valor pronóstico debe ser adecuadamente interpretados por un especialista, con el fin de realizar un tratamiento y seguimiento con la rigurosidad adecuada.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">⿢El tratamiento actual para la enfermedad por hígado graso no alcohólico consiste principalmente en medidas no farmacológicas basadas en dieta y baja de peso.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">⿢No existe un tratamiento farmacológico estandarizado para todos los pacientes con EHGNA.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">⿢Se recomienda optimizar el manejo de todas las comorbilidades asociadas como diabetes, hipertensión, dislipidemia, obesidad entre otras.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">⿢Existen estudios que han demostrado beneficio en algunos aspectos con el uso de vitamina E en algunas subpoblaciones. Dada la ausencia de un tratamiento específico, en la actualidad podría ser una alternativa a discutir con el paciente.</li></ul>Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación a este artículo." 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La enfermedad incluye esteatosis, inflamación, fibrosis/cirrosis y hepatocarcinoma. El fenómeno inicial ocurre en la grasa corporal, con hipertrofia adipocitaria, liberación de adipoquinas y citoquinas pro-inflamatorias, que inducirán resistencia a la insulina. Este fenómeno provocará liberación de ácidos grasos a la circulación, captados por hepatocitos. En su evaluación clínica existen diferentes algoritmos con múltiples variables, limitando la biopsia hepática solo a casos excepcionales. Es esencial modificar el estilo de vida y bajar de peso. En diabéticos, metformina y pioglitazona son de primera elección. Los bloqueadores de la angiotensina son útiles en hipertensos con EHNA. Para prevenir la progresión de la enfermedad y en pacientes no diabéticos, asociar vitamina E. 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\t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad sistémica aguda \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pérdida de peso brusca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Déficit de alfa1 Antitripsina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ectasy \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad inflamatoria intestinal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Malnutrición calórico-proteica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hemocromatosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cocaína \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sobre-crecimiento bacteriano intestinal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nutrición parenteral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fibrosis quística y síndrome de Shwachman \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aspirina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad celíaca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anorexia nerviosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Galactosemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AINEs \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome nefrótico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Caquexia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fructosemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bloqueadores de canales del calcio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ovario poliquístico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cirugía por obesidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad por depósito de Glicógeno (tipo I y VI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estrógenos, \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad tiroidea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dieta rica en carbohidratos. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad de Weber-Christian \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Corticoides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trastornos hipotálamo-hipofisiario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad por depósito de Colesteryl ester \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amiodarona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Embarazo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Defecto de la oxidación de ácidos grasos en mitocondria y peroxisoma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Perexilina maleato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Insuficiencia cardíaca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lipodistrofias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cloroquina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Apnea obstructiva del sueño \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A Beta o hipo beta lipoproteinemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tetraciclina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedades neoplásicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Defectos en alfa-beta oxidación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Porfiria cutánea tarda \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Valproato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hiper lipo proteinemias familiares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metrotrexato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Homocisteinuria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Zidovudine y tratamientos anti HIV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tirosinemia tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Solventes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Defecto en síntesis de ácidos biliares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fósforo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Defecto congénito de glicosilación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pesticidas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Turner \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Petroquímicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acidosis orgánica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hongos tóxicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Deficiencia de Citrina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" 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HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO

NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE

LORENA CASTRO S.

Autor para correspondencia

l.castrosolari@gmail.com

Autor para correspondencia.

, GUILLERMO SILVA P.

Departamento de Gastroenterología, Clínica Las Condes

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">INTRODUCCI&#211;N</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad hep&#225;tica por h&#237;gado graso no alcoh&#243;lico &#40;EHGNA&#41; es consecuencia de m&#250;ltiples factores de riesgo como sobrepeso&#44; obesidad central&#44; dislipidemia&#44; resistencia a la insulina y Diabetes Mellitus tipo 2&#59; todos ellos asociados conceptualmente con el S&#237;ndrome Metab&#243;lico&#44; el que podr&#237;a provocar complicaciones tanto hep&#225;ticas como cardiovasculares comorbimortalidad independiente&#46; Identificar esta entidad y tratarla es de crucial importancia dado que la presencia solo de grasa hep&#225;tica&#44; puede progresar con inflamaci&#243;n&#44; fibrosis&#44; cirrosis y sus complicaciones&#44; as&#237; como predisponer al desarrollo de hepatocarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EHGNA es una entidad de amplio espectro cl&#237;nico&#44; radiol&#243;gico y anatomopatol&#243;gico&#46; Es causa frecuente de elevaci&#243;n de aminotransferasas en sangre y de da&#241;o hep&#225;tico cr&#243;nico&#46; Constituye la expresi&#243;n hep&#225;tica del s&#237;ndrome metab&#243;lico&#46; Independiente al da&#241;o hep&#225;tico&#44; la obesidad es un factor de riesgo para Diabetes Mellitus tipo 2&#44; hipertensi&#243;n arterial y enfermedad cardiovascular &#40;enfermedad isqu&#233;mica coronaria y accidente cerebrovascular&#41;&#46; La alta prevalencia actual de obesidad y diabetes mellitus as&#237; como el progreso en el manejo de las hepatitis virales&#44; ha llevado a la EHGNA a ser un problema cl&#237;nico muy relevante&#46; Hoy en d&#237;a es la causa principal de enfermedad hep&#225;tica cr&#243;nica en pa&#237;ses desarrollados e indicaci&#243;n de trasplante hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">CONCEPTOS B&#193;SICOS</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">H&#237;gado graso no alcoh&#243;lico &#40;HGNA&#41; o esteatosis hep&#225;tica&#58;</span> Es la acumulaci&#243;n de grasa en forma de triglic&#233;ridos en m&#225;s del 5&#37; de los hepatocitos demostrado por biopsia hep&#225;tica&#44; en ausencia de inflamaci&#243;n&#44; fibrosis y un consumo de m&#225;s de 30gr de alcohol al d&#237;a&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Esteatohepatitis no alcoh&#243;lica &#40;EHNA&#41;&#58;</span> Entidad caracterizada por esteatosis que adem&#225;s se asocia a injuria hepatocitaria&#44; inflamaci&#243;n&#44; con o sin fibrosis&#46; Se le conoce tambi&#233;n como NASH &#40;<span class="elsevierStyleItalic">non alcoholic steatohepatitis</span>&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Enfermedad hep&#225;tica grasa no alcoh&#243;lica &#40;EHGNA&#41;&#58;</span> Condici&#243;n que contempla el h&#237;gado graso&#44; esteatohepatitis no alcoh&#243;lica y cirrosis por dicha causa&#46; El 80-90&#37; son HGNA y el 10-20&#37; restante corresponde a EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">PREVALENCIA</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de EHGNA y de EHNA es cada vez mayor y su detecci&#243;n depende tanto de la metodolog&#237;a utilizada en el diagn&#243;stico&#44; como de la poblaci&#243;n estudiada&#46; Los m&#233;todos diagn&#243;sticos m&#225;s utilizados en estudios cl&#237;nicos son&#58; ecograf&#237;a abdominal&#44; espectroscop&#237;a por resonancia magn&#233;tica&#44; medici&#243;n de aminotransfereasas y biopsia hep&#225;tica la que es considerada el &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span>&#8220;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Existen diferencias &#233;tnicas&#44; siendo mayor la frecuencia de EHGNA en hispanos que en cauc&#225;sicos y afroamericanos&#44; as&#237; como en familiares relacionados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La prevalencia en poblaci&#243;n hisp&#225;nica se ha estimado a nivel mundial entre 20-30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#8211;7</span></a>&#46; En poblaci&#243;n de alto riesgo &#233;sta alcanzar&#237;a el 50&#37; en pacientes con sobrepeso&#44; hasta el 95&#37; en obesos&#44; 70&#37; en diab&#233;ticos tipo 2 y 50&#37; en pacientes con dislipidemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En biopsia hep&#225;tica la prevalencia estimada de EHNA es del 2-5&#37; en poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> y de 10-20&#37; en los portadores de esteatosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Se estima que entre el 8-26&#37; de los individuos con EHNA progresan a cirrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;13</span></a> y el 40-60&#37; de los pacientes con cirrosis por esta causa desarrollan complicaciones derivadas de ella&#44; incluido el hepatocarcinoma&#44; a m&#225;s de 5 a&#241;os de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; En estudios retrospectivos se ha estimado que los portadores de cirrosis por EHNA desarrollar&#237;an hepatocarcinoma con una frecuencia amplia que oscilar&#237;a entre el 4-27&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Siendo su real incidencia desconocida&#44; pero en base a lo anterior se podr&#237;a estimar que fluctuar&#237;a entre el 0&#44;6-210 por 100&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por otra parte&#44; es posible que una gran proporci&#243;n de las cirrosis criptog&#233;nicas representen etapas finales de EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Chile&#44; la encuesta nacional de salud 2009-2010 demostr&#243; la existencia de exceso de peso en 64&#44;5&#37; de la muestra estudiada&#44; siendo 39&#37; sobrepeso&#44; 25&#37; obesos y 2&#44;3&#37; portadores de obesidad m&#243;rbida &#40;IMC<span class="elsevierStyleSmallCaps">&#62;</span>40&#41;&#46; La hipertensi&#243;n arterial afecta al 27&#37;&#44; hipertrigliceridemia 31&#37;&#44; Diabetes Mellitus al 9&#44;4&#37; y s&#237;ndrome metab&#243;lico 35&#37; de la poblaci&#243;n estudiada&#46; En ellos se realizaron mediciones de enzimas hep&#225;ticas ante la sospecha de da&#241;o hep&#225;tico cr&#243;nico&#59; el 17&#37; de la poblaci&#243;n ten&#237;a gamaglutamiltransferasa &#40;GGT&#41; elevadas &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">&#62;</span>50U&#47;L&#41; y el 15&#37; ALT &#40;alaninoaminotransferasa&#41; elevadas &#40;ALT<span class="elsevierStyleSmallCaps">&#62;</span> 55 en hombre adultos y <span class="elsevierStyleSmallCaps">&#62;</span>30 en mujeres adultas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por otra parte&#44; en poblaci&#243;n hisp&#225;nica chilena se demostr&#243; un 23&#44;4&#37; de h&#237;gado graso por ecograf&#237;a abdominal&#59; se trataba de pacientes en los que se hab&#237;a descartado consumo de alcohol superior a 20 gramos&#47;d&#237;a y ten&#237;an serolog&#237;a negativa para virus de hepatitis C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">PATOG&#201;NESIS</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es conocida la asociaci&#243;n de EHGNA con obesidad&#44; hipertensi&#243;n&#44; Diabetes Mellitus tipo 2 y dislipidemia&#44; de tal forma que no sorprende la fuerte relaci&#243;n entre esta entidad y la resistencia a la insulina &#40;RI&#41;&#46; Esta &#250;ltima deriva de la infiltraci&#243;n por macr&#243;fagos del tejido adiposo visceral&#44; en donde se desencadena una respuesta inflamatoria&#44; con secreci&#243;n de adipoquinas con efectos pro-inflamatorios y pro-fibr&#243;ticos&#46; Este fen&#243;meno se potencia en el h&#237;gado de tal forma que tanto por v&#237;a sist&#233;mica como intra-hep&#225;tica&#44; existir&#237;a un exceso de citoquinas pro-inflamatorias&#44; tales como factor de necrosis tumoral-alfa e interleuquina 6&#46; M&#250;ltiples factores estar&#237;an implicados en el proceso inicial de la inflamaci&#243;n en el tejido adiposo que incluyen isquemia relativa y la producci&#243;n de hipoxia inducida por factor-1&#44; microflora intestinal selectiva&#44; respuesta inflamatoria mediada por microflora y hormonas como leptinas&#46; Una consecuencia importante de la RI es el aumento de la actividad lipol&#237;tica y liberaci&#243;n de &#225;cidos grasos libres &#40;AGL&#41; a la circulaci&#243;n&#44; de donde son captados por el hepatocito e inducen lipotoxicidad&#46; La RI tambi&#233;n permite potenciar la sensibilidad a la insulina en su efecto lipog&#233;nico en el h&#237;gado&#46; Otros sistemas en juego incluyen a los canabinoides los que han demostrado ser un importante determinante de la lipogenesis de novo hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; La diferencia entre esteatosis y esteatohepatitis&#44; radica en el mayor grado de apoptosis e inflamaci&#243;n asociados a balonamiento celular&#46; EHNA est&#225; relacionada con mayor propensi&#243;n al desarrollo de cirrosis&#46; Diversos mecanismos estar&#237;an implicados en la injuria celular que incluye lipotoxicidad por AGL&#44; stress oxidativo &#40;SO&#41;&#44; stress de ret&#237;culo endopl&#225;smico &#40;RE&#41; y activaci&#243;n del sistema inmune y de citoquinas&#44; todas ellas mediadas por AGL que se traducen en da&#241;o celular&#46; Existen diferentes fuentes de SO&#58; la EHNA se asocia a da&#241;o mitocondrial y alteraci&#243;n en el trasporte de electrones&#59; activaci&#243;n del citocromo P450 2 capaz de generar ox&#237;geno reactivo&#59; tambi&#233;n la disfunci&#243;n del peroxisoma&#46; SO activa v&#237;as inflamatorias como c-Jun N-terminal &#40;una quinasa&#41; y factor nuclear kappa B&#46; El glutation es el principal antioxidante y su recambio aumenta en condiciones de SO&#46; La apoptosis ocurre tanto por lipotoxicidad como por SO&#46; El stress del RE contribuye a la apoptosis&#46; Finalmente la progresi&#243;n de la enfermedad es consecuencia del desbalance entre injuria&#44; reparaci&#243;n y fibrosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">Figura 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">DIAGN&#211;STICO Y ESTUDIO COMPLEMENTARIO</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios diagn&#243;sticos son tres&#58; 1&#41; Ausencia de ingesta importante de alcohol &#40;consumo diario de alcohol menor a 30 gr en hombre y 20 gr en mujeres&#41;&#59; 2&#41; esteatosis por im&#225;genes o lesiones t&#237;picas por histolog&#237;a&#59; 3&#41; exclusi&#243;n de otras causas de enfermedad hep&#225;ticas cr&#243;nicas concomitantes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">EVALUACI&#211;N DE LA EHNA Y FIBROSIS&#58; BIOPSIA HEP&#193;TICA Y M&#201;TODOS NO INVASIVOS</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Biopsia hep&#225;tica&#58;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las dos &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; se han utilizado diferentes criterios para definir y etapificar las lesiones histol&#243;gicas en la EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#59; en todas existir&#237;an discrepancias y subjetividad en su interpretaci&#243;n&#46; La biopsia hep&#225;tica es el &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span>&#8221; para el diagn&#243;stico directo de EHGNA&#46; Es el &#250;nico m&#233;todo validado para diferenciar h&#237;gado graso de EHNA&#44; una vez que se ha descartado el consumo de alcohol&#46; Eval&#250;a el grado de esteatosis&#44; inflamaci&#243;n e injuria hepatocitaria as&#237; como el de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Los an&#225;lisis histol&#243;gicos m&#225;s utilizados para el estudio de la EHGNA son&#58; score de Brunt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y el de NAS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">NAFLD Activity Score</span>&#41; desarrollado por el <span class="elsevierStyleItalic">NASH Clinical Research Network</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La biopsia hep&#225;tica es de uso limitado por ser un procedimiento invasivo&#44; solo representa el 1&#58;50&#46;000 de todo el volumen hep&#225;tico&#44; y no est&#225; exenta de complicaciones tales como dolor &#40;30&#37;&#41;&#44; hemorragia &#40;30&#37;&#41; y muerte en casos excepcionales &#40;0&#46;01&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Dada la alta prevalencia de EHGNA&#44; la biopsia hep&#225;tica no es prudente realizarla a todos los pacientes si existe concomitantemente s&#237;ndrome metab&#243;lico&#44; que explique la alteraci&#243;n hep&#225;tica y excluidas otras causas&#46; Hay acuerdo en realizarla en aquellos que tienen alto riesgo de tener EHGNA con fibrosis avanzada&#44; en casos de sospecha de enfermedad hep&#225;tica concomitante y en aquellos con sospecha de EHGNA que se someter&#225;n a procedimientos quir&#250;rgicos abdominal por otros motivos durante la cirug&#237;a&#59; tambi&#233;n en estudios cl&#237;nicos controlados previo consentimiento del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Evaluaci&#243;n no invasiva de la necro-inflamaci&#243;n&#58;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista de laboratorio&#44; la EHGNA puede provocar incremento leve&#44; cr&#243;nica y asintom&#225;tica de aminotransferasas&#46; La alaninoaminotransferasa &#40;ALT&#41;&#44; es una enzima espec&#237;fica de origen hep&#225;tico y ha sido utilizada como examen de pesquisa por ser de bajo costo&#44; confiable y ampliamente disponible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existen estudios que han demostrado que aproximadamente el 80&#37; de los individuos con h&#237;gado graso tiene niveles de ALT dentro de rango normal&#44; a ra&#237;z de lo cual no ser&#237;a un indicador sensible de EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;27</span></a>&#46; A su vez los niveles de corte para considerar la anormalidad de ALT son controversiales&#46; Por otra parte se han utilizado m&#250;ltiples biomarcadores y modelos complejos como predictores de da&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Entre &#233;stos existe informaci&#243;n sobre fragmentos de citoqueratina-18 &#40;CK-18&#41; como marcador de apoptosis&#44; con resultados dis&#237;miles entre meta-an&#225;lisis con alta sensibilidad y especificidad&#44; a estudios multic&#233;ntricos con limitada utilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En la actualidad se considera como score predictivo de EHGNA al NASH&#44; que incluye como variables&#58; edad&#44; sexo&#44; talla&#44; peso&#44; alfa-macroglobulina&#44; haptoglobina&#44; apolipoproteina A1&#44; bilirrubina total&#44; GGT&#44; ALT&#44; AST&#44; triglic&#233;ridos&#44; colesterol y glicemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las t&#233;cnicas de im&#225;genes han sido utilizadas como herramienta de primera l&#237;nea en la sospecha de EHGNA para evaluar esteatosis&#46; La ecotomograf&#237;a abdominal es el m&#233;todo m&#225;s empleado por ser no invasivo&#44; ampliamente disponible y de bajo costo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La sensibilidad en la detecci&#243;n de esteatosis comparado con la histol&#243;gica var&#237;a entre 82-94&#37; y su especificidad ser&#237;a sobre 82&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Sin embargo&#44; tiene ciertas limitaciones&#44; como la subjetividad en la interpretaci&#243;n del grado de esteatosis&#44; ser operador dependiente y de baja sensibilidad para determinar esteatosis leve &#40;menos 25-30&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;32</span></a>&#46; Existen otras t&#233;cnicas como la tomograf&#237;a computarizada&#44; la que no es m&#225;s precisa que la ecograf&#237;a para detectar esteatosis y tiene la desventaja de su mayor costo y el uso de radiaci&#243;n&#46; Por otro lado&#44; la resonancia magn&#233;tica&#44; si bien puede ser m&#225;s sensible que la ecograf&#237;a para el diagn&#243;stico de esteatosis leve&#44; consume m&#225;s tiempo y es de mayor costo&#44; por lo cual pocas veces se utiliza para evaluar esteatosis en la pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Evaluaci&#243;n no invasiva de la fibrosis&#58;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante diferenciar la presencia de esteatosis simple de la EHNA&#44; dado que esta &#250;ltima tiene riesgo de progresar a fibrosis y cirrosis&#44; con un pron&#243;stico distinto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; La presencia de s&#237;ndrome metab&#243;lico es un fuerte predictor de la presencia de EHNA en pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; As&#237; mismo la edad mayor a 50 a&#241;os&#44; obesidad visceral&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; Diabetes Mellitus tipo 2&#44; AST&#47;ALT<span class="elsevierStyleSmallCaps">&#62;</span>1 &#40;AST&#58; aspartato aminotransferasa&#41; y trombocitopenia son factores de riesgo de EHNA y fibrosis avanzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;33</span></a>&#46; Lo anterior se correlaciona con el grado de EHNA demostrado por biopsia en pacientes con EHGNA&#44; con una sensibilidad del 78&#37; y especificidad del 87&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Los m&#233;todos no invasivos son buenos para detecci&#243;n de fibrosis avanzada&#44; pero no son exactos para determinar fibrosis leve&#46; El NAFLD Fibrosis score ha sido ampliamente validado como predictor de fibrosis avanzada utilizando 6 variables cl&#237;nicas&#58; edad&#44; &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41;&#44; hiperglicemia&#44; recuento de plaquetas&#44; albumina&#44; AST&#47;ALT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se han difundido m&#233;todos no invasivos de medici&#243;n de fibrosis basados en la determinaci&#243;n del grado de rigidez del h&#237;gado por elastrograf&#237;a transitoria &#40;Fibroscan&#41;&#44; ARFI &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Acoustic Radiation Force Impulse</span>&#41;&#44; elastograf&#237;a en tiempo real y elastograf&#237;a por resonancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Estos m&#233;todos han demostrado ser &#250;tiles en la detecci&#243;n de fibrosis en portadores de hepatitis virales y posteriormente se han utilizado en otras etiolog&#237;as&#44; como la EHGNA&#46; Algunas de las limitaciones de las t&#233;cnicas elastogr&#225;ficas ser&#237;an la presencia de actividad inflamatoria hep&#225;tica importante&#44; obesidad y esteatosis significativa&#44; las cuales son caracter&#237;sticas frecuentes en portadores de EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; La t&#233;cnica ARFI ha sido validada en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; siendo comparable a otras t&#233;cnicas como Fibroscan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#8211;41</span></a>&#46; Es sencilla&#44; r&#225;pida&#44; confiable&#44; no invasiva e independiente de la compresi&#243;n realizada por el operador&#59; adem&#225;s solo requiere de un componente adicional al equipo de ultrasonido&#44; lo que permite la realizaci&#243;n de una ecograf&#237;a hep&#225;tica tradicional en simult&#225;neo&#46; Para ello se utiliza el equipo ACUSON S2000 de Siemens&#174;&#46; Se realizan 10 mediciones conocidas como velocidad de tensi&#243;n de onda &#40;<span class="elsevierStyleItalic">shear wave velocity</span>&#41; a 2-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm bajo la c&#225;psula hep&#225;tica en el l&#243;bulo hep&#225;tico derecho&#44; entre la 9&#176;-10&#176; costilla en inspiraci&#243;n profunda&#46; El resultado de la medici&#243;n se expresa en metros&#47;segundos &#40;m&#47;s&#41; y se ha correlacionado con los niveles de fibrosis demostrada por biopsia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;42&#44;43</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as europeas e italianas sugieren la utilizaci&#243;n de la combinaci&#243;n de par&#225;metros cl&#237;nicos y de laboratorio&#44; marcadores s&#233;ricos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">scores</span> &#40;como el <span class="elsevierStyleItalic">NAFLD fibrosis score</span>&#41; y m&#233;todos de imagen &#40;elastograf&#237;a por Fibroscan&#41; para reducir el n&#250;mero de pacientes con EHGNA que requieran someterse a biopsia hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pron&#243;stico&#58;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El h&#237;gado graso sin otros factores de riesgo asociados no aumenta la morbimortalidad a corto plazo y se asocia a una expectativa de vida normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#59; sin embargo la EHNA aumenta la mortalidad global en un 35-85&#37; comparado con poblaci&#243;n general de la misma edad y sexo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; La mortalidad de causa hep&#225;tica aumenta 9-10 veces siendo la cirrosis la 3&#170; causa de muerte independiente en esta poblaci&#243;n en comparaci&#243;n con la 13&#170; de la poblaci&#243;n general&#46; As&#237; mismo la mortalidad de causa cardiovascular est&#225; incrementada en dos veces en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Prevenci&#243;n&#58;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay acuerdo internacional con respecto al tipo de pesquisa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">screening</span>&#41; en poblaci&#243;n general dada la falta de claridad en los estudios diagn&#243;sticos y opciones de tratamiento&#59; adem&#225;s se requiere un an&#225;lisis adicional sobre costo-beneficio a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Un ejemplo es el de las gu&#237;as europeas y de la regi&#243;n Asia-Pac&#237;fico que recomiendan estudio en poblaci&#243;n de riesgo con s&#237;ndrome metab&#243;lico y RI utilizando medici&#243;n de enzimas hep&#225;ticas y ecograf&#237;a abdominal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Tratamiento&#58;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay acuerdo en la necesidad de utilizar como primera medida terap&#233;utica la dieta y la modificaci&#243;n de estilo de vida&#44; con actividad f&#237;sica regular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;34</span></a>&#46; Dichas medidas son recomendadas a todos los pacientes con EHGNA&#44; con o sin sobrepeso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">1&#46; Cambios en estilo de vida&#58;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Incluye bajar de peso&#44; modificaciones de la dieta y aumentar la actividad f&#237;sica&#46; Con estas medidas hay reducci&#243;n del tejido adiposo y as&#237; de la insulino-resistencia&#44; principal mecanismo en la patogenia de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">a&#46; Recomendaciones diet&#233;ticas</span> incluyen una reducci&#243;n de 600-800 calor&#237;as o restricci&#243;n cal&#243;rica a 25-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kcal&#47;kg de peso ideal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50&#8211;52</span></a>&#46; La fracci&#243;n de carbohidratos debe ser reducida a un m&#225;ximo de 45&#37; del total de calor&#237;as y el de las grasas saturadas a <span class="elsevierStyleSmallCaps">&#60;</span>10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Se debe favorecer el consumo de frutas y verduras&#46; Dichas medidas han demostrado ser &#250;tiles en disminuir la esteatosis hep&#225;tica y el nivel de amino transferasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">b&#46; Baja de peso</span> con la dieta&#44; debe ser de 5-10&#37; del peso basal para observar un beneficio cl&#237;nico real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Revisiones sistem&#225;ticas han demostrado mejor&#237;a en insulino-resistencia&#44; de aminotransferasas&#44; de esteatosis e inflamaci&#243;n pero no de fibrosis hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#41;&#46; La baja de peso debe ser gradual&#44; 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;semana&#44; dado que reducciones mayores a 1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;semana pueden generar mayor inflamaci&#243;n y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando el costo&#47;beneficio&#44; ausencia de contraindicaciones y de efectos colaterales&#44; tanto la dieta como la baja de peso antes se&#241;aladas se recomiendan a todos los pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">c&#46; Ejercicio f&#237;sico</span> mejora la insulino-resistencia y la esteatosis hep&#225;tica&#46; Se recomiendan treinta minutos de ejercicio f&#237;sico aer&#243;bico moderado a intenso tres a cinco veces por semana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Como recomendaci&#243;n&#44; la actividad f&#237;sica moderada a intensa es beneficiosa dado el bajo costo de la medida y los beneficios tanto en insulino-resistencia como en la mejor&#237;a de la esteatosis hep&#225;tica&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">2&#46; F&#225;rmacos para bajar de peso</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">a&#46; Orlistat&#44;</span> un inhibidor de la lipasa ent&#233;rica y <span class="elsevierStyleBold">Sibutramina</span>&#44; un inhibidor de la recaptaci&#243;n de serotonina y norepinefrina&#44; por sus efectos en la baja de peso indirectamente podr&#237;an mejorar la esteatosis&#46; Sin embargo no se recomiendan por el potencial hepatot&#243;xico del Orlistat<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> y el aumento del riesgo cardiovascular de la sibutramina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">b&#46; Rimonabant</span>&#44; antagonista de receptor de canabinoides&#46; Reduce el apetito y as&#237; la ingesta cal&#243;rica&#46; <span class="elsevierStyleBold">Por sus efectos adversos psiqui&#225;tricos fue retirado del mercado</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a><span class="elsevierStyleBold">&#46;</span></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">3&#46; Cirug&#237;a bari&#225;trica</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En obesidad m&#243;rbida&#44; la cirug&#237;a es una buena alternativa para obtener una reducci&#243;n de peso mantenida cuando las modificaciones de estilo de vida &#40;dieta y ejercicio&#41; y el tratamiento farmacol&#243;gico no han sido efectivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Se califican como procedimientos restrictivos a la banda g&#225;strica&#44; bal&#243;n y gastrectom&#237;a en manga y los que generan malabsorci&#243;n&#58; by-pass g&#225;strico&#46; Reduce la inflamaci&#243;n&#44; la esteatosis y podr&#237;a incluso regresar la fibrosis hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Podr&#237;a disminuir el riesgo cardiovascular&#44; diabetes Mellitus&#44; hipertensi&#243;n arterial e hipertrigliceridemia en el largo plazo&#44; en comparaci&#243;n con la baja de peso convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; A&#250;n faltan estudios randomizados en cirug&#237;a bari&#225;trica que eval&#250;en los efectos en el largo plazo para su recomendaci&#243;n como tratamiento primario en EHNA&#46; En adultos con un IMC mayor a 40 deber&#237;a considerarse como alternativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Previamente debe descartase la presencia de cirrosis hep&#225;tica dado que dicho estadio de la enfermedad con presencia de hipertensi&#243;n portal&#44; aumenta el riesgo de morbimortalidad de la cirug&#237;a&#46; La recomendaci&#243;n debe ser individualizada&#44; aconsejada por un comit&#233; multidisciplinario y en centros m&#233;dicos especializados&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">4&#46; Insulino-sensibilizadores</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">a&#46; Metformina</span> es una biguanida&#46; Mejora la insulino-resistencia y la hiperinsulinemia&#46; En algunos estudios redujo las aminotransferasas&#44; pero este hallazgo no es constante&#59; tampoco se ha demostrado mejor&#237;a histol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Se necesitan m&#225;s estudios en adultos con seguimiento histol&#243;gico&#46; No se recomienda Metformina para el tratamiento del h&#237;gado graso&#44; sin embargo puede ser utilizado para pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 en los que adicionalmente reduce el riesgo de complicaciones relacionadas con esta enfermedad &#40;cardiovasculares y otras causas de mortalidad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Existen evidencias que sugieren una reducci&#243;n en el riesgo de Hepatocarcinoma en pacientes diab&#233;ticos con EHNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">b&#46; Tiazolidinedionas</span> mejoran la sensibilidad a la insulina en tejido adiposo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Estudios cl&#237;nicos han demostrado una disminuci&#243;n de los niveles de aminotransferasas&#44; de inflamaci&#243;n y esteatosis hep&#225;tica aunque no de fibrosis hep&#225;tica&#44; en pacientes con EHNA con o sin Diabetes Mellitus tipo 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; El perfil de seguridad es cuestionado por el aumento de riesgo cardiovascular&#44; incluyendo insuficiencia card&#237;aca congestiva y eventos coronarios&#46; La pioglitazona es la &#250;nica disponible&#44; aunque existir&#237;a un aumento en el riesgo de c&#225;ncer vesical e incremento de peso no deseado&#44; lo que puede ser una limitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">5&#46; Hipolipemiantes</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para manejo de la displidemia asociada a s&#237;ndrome metab&#243;lico&#58;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">a&#46; Fibratos y estatinas&#58;</span> No hay estudios multic&#233;ntricos con base s&#243;lida para recomendar su uso en EHGNA&#46; Los fibratos podr&#237;an regular la inflamaci&#243;n&#44; sin que exista evidencia cl&#237;nica al respecto&#46; Se recomienda solo en estudios cl&#237;nicos controlados y para el tratamiento de la dislipidemia en pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Las estatinas&#44; a pesar de poder producir un incremento en amino transferasas&#44; su uso es seguro en pacientes con da&#241;o hep&#225;tico&#44; y a largo plazo mejorar&#237;an las pruebas hep&#225;ticas y el riesgo de eventos cardiovasculares y podr&#237;a reducir el riesgo de hepatocarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">b&#46; Ezetimibe&#58;</span> Es un inhibidor selectivo de la absorci&#243;n intestinal de colesterol y fitoesterol&#46; Esta droga podr&#237;a aumentar la sensibilidad a la insulina&#44; reducir la inflamaci&#243;n y esteatosis hep&#225;tica&#46; Tendr&#237;a adem&#225;s una funci&#243;n antioxidante hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Un estudio reciente mostr&#243; beneficios bioqu&#237;mico&#44; metab&#243;lico e histol&#243;gico en el seguimiento&#44; pero faltan estudios para recomendar su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Su efecto es prometedor&#46; La recomendaci&#243;n actual no es utilizarlo como tratamiento de EHGNA&#44; pero podr&#237;a utilizarse para el tratamiento de la dislipidemia en pacientes con EHGNA&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">6&#46; Inhibici&#243;n del eje renina-angiotensina-aldosterona &#40;RAA&#41;&#58;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios experimentales sugieren un rol del eje RAA como mediador de inflamaci&#243;n y fibrosis hep&#225;tica en EHGNA&#46; La inhibici&#243;n del eje RAA reduce la fibrosis hep&#225;tica en modelos experimentales a trav&#233;s de c&#233;lulas estrelladas involucradas en fibrog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Tanto con Telmisart&#225;n e Irbesart&#225;n se observar&#237;a una mejor&#237;a tanto bioqu&#237;mica como histolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; En estudios con menor n&#250;mero de pacientes se observar&#237;an efectos similares con Losart&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">7&#46; Antioxidantes</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando la inflamaci&#243;n y el estr&#233;s oxidativo como hallazgos en EHGNA los antioxidantes podr&#237;an ser beneficiosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">a&#46; Vitamina E&#58;</span> El estudio PIVENS mostr&#243; mejor&#237;a bioqu&#237;mica e histol&#243;gica significativa &#40;43&#37; vs 19&#37; en grupo placebo&#41;&#44; mejorando la esteatosis e inflamaci&#243;n sin mejor&#237;a de la fibrosis&#46; Sin embargo el efecto ben&#233;fico se pierde luego de la discontinuaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Otro estudio&#44; no logr&#243; demostrar dicho beneficio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67&#8211;74</span></a>&#46; Es discutible el aumento de la mortalidad de otras causas asociado al uso de vitamina E&#44; observaci&#243;n que no ha sido confirmada en otros estudios&#46; La recomendaci&#243;n actual es el uso de vitamina E en aquellos adultos no diab&#233;ticos con EHNA demostrado por biopsia que no responden a cambios en el estilo de vida y que tienen enfermedad avanzada en estado previo a la cirrosis hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">b&#46; Pentoxifilina&#58;</span> Inhibe citoquinas pro-inflamatorias incluido el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF&#945;&#41; y tendr&#237;a efecto anti-fibrog&#233;nico <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Se ha observado despu&#233;s de un a&#241;o de tratamiento&#44; disminuci&#243;n en la necro-inflamaci&#243;n&#44; fibrosis y en cerca del 40&#37; de los pacientes la mejor&#237;a del <span class="elsevierStyleItalic">score</span> de actividad EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">8&#46; &#193;cido ursodeoxic&#243;lico</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#193;cido biliar cito-protector hidrof&#237;lico no ha demostrado beneficio en EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">9&#46; Trasplante hep&#225;tico</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el incremento progresivo de EHNA&#44; la cirrosis de esta causa constituye una indicaci&#243;n creciente de trasplante hep&#225;tico&#44; con cerca del 12&#37; en algunos pa&#237;ses como el Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Se ha observado en un estudio limitado de pacientes trasplantados por cirrosis por EHNA&#44; una recurrencia de esteatosis en el 70&#37; y EHNA en el 25&#37;&#44; sin p&#233;rdida del injerto o necesidad de retrasplante hep&#225;tico a 3 a&#241;os de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Es fundamental en estos pacientes el manejo cardiovascular de tal manera de reducir la mortalidad por esta causa&#46; Se presentan propuestas de Algoritmos de diagn&#243;stico y tratamiento&#44; 1 y 2&#41;&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente se construy&#243; un cuadro con los aspectos relevantes a considerar en el h&#237;gado graso no alcoh&#243;lico&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="202112201650370291"></elsevierMultimedia></p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="202112201650370292"></elsevierMultimedia></p></span></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">ASPECTOS IMPORTANTES DEL HIGADO GRASO NO ALCOH&#211;LICO</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#12258;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El h&#237;gado graso no alcoh&#243;lico es una enfermedad frecuente en pacientes obesos y&#47;o con s&#237;ndrome metab&#243;lico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#12258;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiene un amplio espectro de manifestaciones desde el h&#237;gado graso simple&#44; la esteatohepatitis con o sin fibrosis hasta llegar a las cirrosis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#12258;</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es muy importante diagnosticar en forma precoz este trastorno para modificar sus factores de riesgo y evitar la progresi&#243;n de la enfermedad&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#12258;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La esteatohepatitis tiene riesgo de progresar a la fibrosis y posterior cirrosis&#44; siendo hoy en d&#237;a una causa frecuente de trasplante hep&#225;tico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#12258;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La &#250;nica forma actualmente de poder diferenciar la esteatosis simple de la esteatohepatitis es la biopsia hep&#225;tica&#44; la cual no se realiza en forma rutinaria&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#12258;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aquellos pacientes con sospecha de esteatohepatitis con o sin fibrosis deben ser correctamente estudiados por un especialista con el fin descartar diagn&#243;sticos diferenciales y dar un tratamiento y seguimiento correcto&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#12258;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225;n en investigaci&#243;n ex&#225;menes no invasivos para poder reconocer la presencia de esteatohepatitis sin necesidad de llegar a la biopsia hep&#225;tica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#12258;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ex&#225;menes no invasivos para detectar fibrosis como la elastograf&#237;a hep&#225;tica pueden ser un complemento en el estudio de estos pacientes&#46; Su indicaci&#243;n&#44; resultado y valor pron&#243;stico debe ser adecuadamente interpretados por un especialista&#44; con el fin de realizar un tratamiento y seguimiento con la rigurosidad adecuada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#12258;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento actual para la enfermedad por h&#237;gado graso no alcoh&#243;lico consiste principalmente en medidas no farmacol&#243;gicas basadas en dieta y baja de peso&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#12258;</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un tratamiento farmacol&#243;gico estandarizado para todos los pacientes con EHGNA&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#12258;</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda optimizar el manejo de todas las comorbilidades asociadas como diabetes&#44; hipertensi&#243;n&#44; dislipidemia&#44; obesidad entre otras&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#12258;</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen estudios que han demostrado beneficio en algunos aspectos con el uso de vitamina E en algunas subpoblaciones&#46; Dada la ausencia de un tratamiento espec&#237;fico&#44; en la actualidad podr&#237;a ser una alternativa a discutir con el paciente&#46;</p></li></ul></p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflictos de inter&#233;s&#44; en relaci&#243;n a este art&#237;culo&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hepatotoxicidad por drogas&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hepatitis C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Desnutrici&#243;n aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad de Wilson&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alcohol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad sist&#233;mica aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#233;rdida de peso brusca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#233;ficit de alfa1 Antitripsina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ectasy&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad inflamatoria intestinal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Malnutrici&#243;n cal&#243;rico-proteica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hemocromatosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Coca&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sobre-crecimiento bacteriano intestinal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nutrici&#243;n parenteral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fibrosis qu&#237;stica y s&#237;ndrome de Shwachman&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aspirina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad cel&#237;aca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anorexia nerviosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Galactosemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AINEs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome nefr&#243;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caquexia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fructosemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bloqueadores de canales del calcio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ovario poliqu&#237;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a por obesidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad por dep&#243;sito de Glic&#243;geno &#40;tipo I y VI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estr&#243;genos&#44;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad tiroidea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dieta rica en carbohidratos&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad de Weber-Christian&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corticoides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastornos hipot&#225;lamo-hipofisiario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad por dep&#243;sito de Colesteryl ester&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amiodarona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Embarazo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Defecto de la oxidaci&#243;n de &#225;cidos grasos en mitocondria y peroxisoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Perexilina maleato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Insuficiencia card&#237;aca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lipodistrofias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cloroquina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Apnea obstructiva del sue&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A Beta o hipo beta lipoproteinemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tetraciclina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedades neopl&#225;sicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Defectos en alfa-beta oxidaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porfiria cut&#225;nea tarda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Valproato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hiper lipo proteinemias familiares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metrotrexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Homocisteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Zidovudine y tratamientos anti HIV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tirosinemia tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Solventes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Defecto en s&#237;ntesis de &#225;cidos biliares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">F&#243;sforo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Defecto cong&#233;nito de glicosilaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pesticidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Turner&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Petroqu&#237;micos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acidosis org&#225;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 07168640
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rmclc.2015.09.006

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año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	114	14	128
2024 Octubre	4178	447	4625
2024 Septiembre	3682	422	4104
2024 Agosto	2657	314	2971
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2023 Noviembre	3192	422	3614
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2023 Junio	2106	286	2392
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2021 Julio	107	24	131
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