HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO

RESUMEN

La esteatosis hepática no alcohólica es la acumulación excesiva de grasa en el hígado, en ausencia de causas secundarias y constituye la etiología frecuente de enfermedad hepática crónica sin terapia efectiva demostrada. La enfermedad incluye esteatosis, inflamación, fibrosis/cirrosis y hepatocarcinoma. El fenómeno inicial ocurre en la grasa corporal, con hipertrofia adipocitaria, liberación de adipoquinas y citoquinas pro-inflamatorias, que inducirán resistencia a la insulina. Este fenómeno provocará liberación de ácidos grasos a la circulación, captados por hepatocitos. En su evaluación clínica existen diferentes algoritmos con múltiples variables, limitando la biopsia hepática solo a casos excepcionales. Es esencial modificar el estilo de vida y bajar de peso. En diabéticos, metformina y pioglitazona son de primera elección. Los bloqueadores de la angiotensina son útiles en hipertensos con EHNA. Para prevenir la progresión de la enfermedad y en pacientes no diabéticos, asociar vitamina E. Las estatinas pueden utilizarse dada la asociación con patología cardiovascular.

SUMMARY

Nonalcoholic fatty liver disease is characterized by excessive hepatic fat accumulation in the abscence of secundary causes. It is the most common cause of chronic liver disease. The spectrum ranges from benign steatosis, steatohepatitis, cirrhosis and hepatocarcinoma. The initial event is the hyperthofied adipocytes, and the release of adipokines and chemokines, that induce insulin resistance, and then free fatty acids into the circulation that accumulate in the liver. Algorithms have been proposed to target liver biopsy only to select patients. Lifestyle modifications to achieve weight loss are essential for all patients with NAFLD. For diabetics treatment should be with metformin and pioglitazone if glycaemic control is not achieved. Angiotensin receptor blockers are the antihypertensive agent of choice in patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). If lifestyle changes and metabolic syndrome are unsuccessful in preventing disease progression, vitami E should be considered, also in non-diabetic patients with advance (NASH).

INTRODUCCIÓN

La enfermedad hepática por hígado graso no alcohólico (EHGNA) es consecuencia de múltiples factores de riesgo como sobrepeso, obesidad central, dislipidemia, resistencia a la insulina y Diabetes Mellitus tipo 2; todos ellos asociados conceptualmente con el Síndrome Metabólico, el que podría provocar complicaciones tanto hepáticas como cardiovasculares comorbimortalidad independiente. Identificar esta entidad y tratarla es de crucial importancia dado que la presencia solo de grasa hepática, puede progresar con inflamación, fibrosis, cirrosis y sus complicaciones, así como predisponer al desarrollo de hepatocarcinoma¹.

La EHGNA es una entidad de amplio espectro clínico, radiológico y anatomopatológico. Es causa frecuente de elevación de aminotransferasas en sangre y de daño hepático crónico. Constituye la expresión hepática del síndrome metabólico. Independiente al daño hepático, la obesidad es un factor de riesgo para Diabetes Mellitus tipo 2, hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular (enfermedad isquémica coronaria y accidente cerebrovascular). La alta prevalencia actual de obesidad y diabetes mellitus así como el progreso en el manejo de las hepatitis virales, ha llevado a la EHGNA a ser un problema clínico muy relevante. Hoy en día es la causa principal de enfermedad hepática crónica en países desarrollados e indicación de trasplante hepático².

CONCEPTOS BÁSICOS

Hígado graso no alcohólico (HGNA) o esteatosis hepática: Es la acumulación de grasa en forma de triglicéridos en más del 5% de los hepatocitos demostrado por biopsia hepática, en ausencia de inflamación, fibrosis y un consumo de más de 30gr de alcohol al día.

Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA): Entidad caracterizada por esteatosis que además se asocia a injuria hepatocitaria, inflamación, con o sin fibrosis. Se le conoce también como NASH (non alcoholic steatohepatitis).

Enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA): Condición que contempla el hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica y cirrosis por dicha causa. El 80-90% son HGNA y el 10-20% restante corresponde a EHNA².

PREVALENCIA

La prevalencia de EHGNA y de EHNA es cada vez mayor y su detección depende tanto de la metodología utilizada en el diagnóstico, como de la población estudiada. Los métodos diagnósticos más utilizados en estudios clínicos son: ecografía abdominal, espectroscopía por resonancia magnética, medición de aminotransfereasas y biopsia hepática la que es considerada el “gold standard“¹. Existen diferencias étnicas, siendo mayor la frecuencia de EHGNA en hispanos que en caucásicos y afroamericanos, así como en familiares relacionados³. La prevalencia en población hispánica se ha estimado a nivel mundial entre 20-30%^2,4–7. En población de alto riesgo ésta alcanzaría el 50% en pacientes con sobrepeso, hasta el 95% en obesos, 70% en diabéticos tipo 2 y 50% en pacientes con dislipidemia³.

En biopsia hepática la prevalencia estimada de EHNA es del 2-5% en población general^8,9 y de 10-20% en los portadores de esteatosis^10,11. Se estima que entre el 8-26% de los individuos con EHNA progresan a cirrosis^11–13 y el 40-60% de los pacientes con cirrosis por esta causa desarrollan complicaciones derivadas de ella, incluido el hepatocarcinoma, a más de 5 años de seguimiento^14,15. En estudios retrospectivos se ha estimado que los portadores de cirrosis por EHNA desarrollarían hepatocarcinoma con una frecuencia amplia que oscilaría entre el 4-27% de los pacientes^13,14. Siendo su real incidencia desconocida, pero en base a lo anterior se podría estimar que fluctuaría entre el 0,6-210 por 100.000 habitantes¹⁵. Por otra parte, es posible que una gran proporción de las cirrosis criptogénicas representen etapas finales de EHNA¹⁶.

En Chile, la encuesta nacional de salud 2009-2010 demostró la existencia de exceso de peso en 64,5% de la muestra estudiada, siendo 39% sobrepeso, 25% obesos y 2,3% portadores de obesidad mórbida (IMC>40). La hipertensión arterial afecta al 27%, hipertrigliceridemia 31%, Diabetes Mellitus al 9,4% y síndrome metabólico 35% de la población estudiada. En ellos se realizaron mediciones de enzimas hepáticas ante la sospecha de daño hepático crónico; el 17% de la población tenía gamaglutamiltransferasa (GGT) elevadas (>50U/L) y el 15% ALT (alaninoaminotransferasa) elevadas (ALT> 55 en hombre adultos y >30 en mujeres adultas)¹⁷. Por otra parte, en población hispánica chilena se demostró un 23,4% de hígado graso por ecografía abdominal; se trataba de pacientes en los que se había descartado consumo de alcohol superior a 20 gramos/día y tenían serología negativa para virus de hepatitis C¹⁸.

PATOGÉNESIS

Es conocida la asociación de EHGNA con obesidad, hipertensión, Diabetes Mellitus tipo 2 y dislipidemia, de tal forma que no sorprende la fuerte relación entre esta entidad y la resistencia a la insulina (RI). Esta última deriva de la infiltración por macrófagos del tejido adiposo visceral, en donde se desencadena una respuesta inflamatoria, con secreción de adipoquinas con efectos pro-inflamatorios y pro-fibróticos. Este fenómeno se potencia en el hígado de tal forma que tanto por vía sistémica como intra-hepática, existiría un exceso de citoquinas pro-inflamatorias, tales como factor de necrosis tumoral-alfa e interleuquina 6. Múltiples factores estarían implicados en el proceso inicial de la inflamación en el tejido adiposo que incluyen isquemia relativa y la producción de hipoxia inducida por factor-1, microflora intestinal selectiva, respuesta inflamatoria mediada por microflora y hormonas como leptinas. Una consecuencia importante de la RI es el aumento de la actividad lipolítica y liberación de ácidos grasos libres (AGL) a la circulación, de donde son captados por el hepatocito e inducen lipotoxicidad. La RI también permite potenciar la sensibilidad a la insulina en su efecto lipogénico en el hígado. Otros sistemas en juego incluyen a los canabinoides los que han demostrado ser un importante determinante de la lipogenesis de novo hepático^19,20. La diferencia entre esteatosis y esteatohepatitis, radica en el mayor grado de apoptosis e inflamación asociados a balonamiento celular. EHNA está relacionada con mayor propensión al desarrollo de cirrosis. Diversos mecanismos estarían implicados en la injuria celular que incluye lipotoxicidad por AGL, stress oxidativo (SO), stress de retículo endoplásmico (RE) y activación del sistema inmune y de citoquinas, todas ellas mediadas por AGL que se traducen en daño celular. Existen diferentes fuentes de SO: la EHNA se asocia a daño mitocondrial y alteración en el trasporte de electrones; activación del citocromo P450 2 capaz de generar oxígeno reactivo; también la disfunción del peroxisoma. SO activa vías inflamatorias como c-Jun N-terminal (una quinasa) y factor nuclear kappa B. El glutation es el principal antioxidante y su recambio aumenta en condiciones de SO. La apoptosis ocurre tanto por lipotoxicidad como por SO. El stress del RE contribuye a la apoptosis. Finalmente la progresión de la enfermedad es consecuencia del desbalance entre injuria, reparación y fibrosis (Figura 1)¹⁹.

Figura 1.

A. Adipocitos hipertrofiados liberan citoquinas y quemoquinas lo que induce resistencia a la insulina local y sistémica. Liberación de ácidos grasos libres a la circulación y acumulación en el hígado.

B. EHNA: esteatohepatitis noalcoholica; a y b: histología hepática con esteatosis, balonamiento celular e inflamación.

C. Mecanismos de progresión (esteatosis-esteatohepatitis no alcohólica).

DIAGNÓSTICO Y ESTUDIO COMPLEMENTARIO

Los criterios diagnósticos son tres: 1) Ausencia de ingesta importante de alcohol (consumo diario de alcohol menor a 30 gr en hombre y 20 gr en mujeres); 2) esteatosis por imágenes o lesiones típicas por histología; 3) exclusión de otras causas de enfermedad hepáticas crónicas concomitantes (Tabla 1)³.

Tabla 1.

Causas secundarias de hígado graso

Causas generales o sistémicas:	Nutricionales:	Genéticas o metabólicas:	Hepatotoxicidad por drogas:
Hepatitis C	Desnutrición aguda	Enfermedad de Wilson	Alcohol
Enfermedad sistémica aguda	Pérdida de peso brusca	Déficit de alfa1 Antitripsina	Ectasy
Enfermedad inflamatoria intestinal	Malnutrición calórico-proteica	Hemocromatosis	Cocaína
Sobre-crecimiento bacteriano intestinal	Nutrición parenteral	Fibrosis quística y síndrome de Shwachman	Aspirina
Enfermedad celíaca	Anorexia nerviosa	Galactosemia	AINEs
Síndrome nefrótico	Caquexia	Fructosemia	Bloqueadores de canales del calcio
Ovario poliquístico	Cirugía por obesidad	Enfermedad por depósito de Glicógeno (tipo I y VI)	Estrógenos,
Enfermedad tiroidea	Dieta rica en carbohidratos.	Enfermedad de Weber-Christian	Corticoides
Trastornos hipotálamo-hipofisiario		Enfermedad por depósito de Colesteryl ester	Amiodarona
Embarazo		Defecto de la oxidación de ácidos grasos en mitocondria y peroxisoma	Perexilina maleato
Insuficiencia cardíaca		Lipodistrofias	Cloroquina
Apnea obstructiva del sueño		A Beta o hipo beta lipoproteinemia	Tetraciclina
Enfermedades neoplásicas		Defectos en alfa-beta oxidación	Tamoxifeno
		Porfiria cutánea tarda	Valproato
		Hiper lipo proteinemias familiares	Metrotrexato
		Homocisteinuria	Zidovudine y tratamientos anti HIV
		Tirosinemia tipo 1	Solventes
		Defecto en síntesis de ácidos biliares	Fósforo
		Defecto congénito de glicosilación	Pesticidas
		Síndrome de Turner	Petroquímicos
		Acidosis orgánica	Hongos tóxicos
		Deficiencia de Citrina

EVALUACIÓN DE LA EHNA Y FIBROSIS: BIOPSIA HEPÁTICA Y MÉTODOS NO INVASIVOS

Biopsia hepática:

En las dos últimas décadas, se han utilizado diferentes criterios para definir y etapificar las lesiones histológicas en la EHNA²¹; en todas existirían discrepancias y subjetividad en su interpretación. La biopsia hepática es el “gold standard” para el diagnóstico directo de EHGNA. Es el único método validado para diferenciar hígado graso de EHNA, una vez que se ha descartado el consumo de alcohol. Evalúa el grado de esteatosis, inflamación e injuria hepatocitaria así como el de fibrosis³. Los análisis histológicos más utilizados para el estudio de la EHGNA son: score de Brunt²² y el de NAS (NAFLD Activity Score) desarrollado por el NASH Clinical Research Network²³. La biopsia hepática es de uso limitado por ser un procedimiento invasivo, solo representa el 1:50.000 de todo el volumen hepático, y no está exenta de complicaciones tales como dolor (30%), hemorragia (30%) y muerte en casos excepcionales (0.01%)²⁴. Dada la alta prevalencia de EHGNA, la biopsia hepática no es prudente realizarla a todos los pacientes si existe concomitantemente síndrome metabólico, que explique la alteración hepática y excluidas otras causas. Hay acuerdo en realizarla en aquellos que tienen alto riesgo de tener EHGNA con fibrosis avanzada, en casos de sospecha de enfermedad hepática concomitante y en aquellos con sospecha de EHGNA que se someterán a procedimientos quirúrgicos abdominal por otros motivos durante la cirugía; también en estudios clínicos controlados previo consentimiento del paciente^3,25.

Evaluación no invasiva de la necro-inflamación:

Desde el punto de vista de laboratorio, la EHGNA puede provocar incremento leve, crónica y asintomática de aminotransferasas. La alaninoaminotransferasa (ALT), es una enzima específica de origen hepático y ha sido utilizada como examen de pesquisa por ser de bajo costo, confiable y ampliamente disponible²⁶. Sin embargo, existen estudios que han demostrado que aproximadamente el 80% de los individuos con hígado graso tiene niveles de ALT dentro de rango normal, a raíz de lo cual no sería un indicador sensible de EHGNA^4,27. A su vez los niveles de corte para considerar la anormalidad de ALT son controversiales. Por otra parte se han utilizado múltiples biomarcadores y modelos complejos como predictores de daño²⁸. Entre éstos existe información sobre fragmentos de citoqueratina-18 (CK-18) como marcador de apoptosis, con resultados disímiles entre meta-análisis con alta sensibilidad y especificidad, a estudios multicéntricos con limitada utilidad²⁹. En la actualidad se considera como score predictivo de EHGNA al NASH, que incluye como variables: edad, sexo, talla, peso, alfa-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1, bilirrubina total, GGT, ALT, AST, triglicéridos, colesterol y glicemia³⁰.

Las técnicas de imágenes han sido utilizadas como herramienta de primera línea en la sospecha de EHGNA para evaluar esteatosis. La ecotomografía abdominal es el método más empleado por ser no invasivo, ampliamente disponible y de bajo costo⁹. La sensibilidad en la detección de esteatosis comparado con la histológica varía entre 82-94% y su especificidad sería sobre 82%³¹. Sin embargo, tiene ciertas limitaciones, como la subjetividad en la interpretación del grado de esteatosis, ser operador dependiente y de baja sensibilidad para determinar esteatosis leve (menos 25-30%)^9,32. Existen otras técnicas como la tomografía computarizada, la que no es más precisa que la ecografía para detectar esteatosis y tiene la desventaja de su mayor costo y el uso de radiación. Por otro lado, la resonancia magnética, si bien puede ser más sensible que la ecografía para el diagnóstico de esteatosis leve, consume más tiempo y es de mayor costo, por lo cual pocas veces se utiliza para evaluar esteatosis en la práctica clínica³³.

Evaluación no invasiva de la fibrosis:

Es importante diferenciar la presencia de esteatosis simple de la EHNA, dado que esta última tiene riesgo de progresar a fibrosis y cirrosis, con un pronóstico distinto³⁴. La presencia de síndrome metabólico es un fuerte predictor de la presencia de EHNA en pacientes con EHGNA³⁷. Así mismo la edad mayor a 50 años, obesidad visceral, hipertensión arterial, Diabetes Mellitus tipo 2, AST/ALT>1 (AST: aspartato aminotransferasa) y trombocitopenia son factores de riesgo de EHNA y fibrosis avanzada^3,33. Lo anterior se correlaciona con el grado de EHNA demostrado por biopsia en pacientes con EHGNA, con una sensibilidad del 78% y especificidad del 87%³⁶. Los métodos no invasivos son buenos para detección de fibrosis avanzada, pero no son exactos para determinar fibrosis leve. El NAFLD Fibrosis score ha sido ampliamente validado como predictor de fibrosis avanzada utilizando 6 variables clínicas: edad, índice de masa corporal (IMC), hiperglicemia, recuento de plaquetas, albumina, AST/ALT⁹.

En los últimos años se han difundido métodos no invasivos de medición de fibrosis basados en la determinación del grado de rigidez del hígado por elastrografía transitoria (Fibroscan), ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse), elastografía en tiempo real y elastografía por resonancia³⁷. Estos métodos han demostrado ser útiles en la detección de fibrosis en portadores de hepatitis virales y posteriormente se han utilizado en otras etiologías, como la EHGNA. Algunas de las limitaciones de las técnicas elastográficas serían la presencia de actividad inflamatoria hepática importante, obesidad y esteatosis significativa, las cuales son características frecuentes en portadores de EHGNA³⁸. La técnica ARFI ha sido validada en los últimos años, siendo comparable a otras técnicas como Fibroscan^39–41. Es sencilla, rápida, confiable, no invasiva e independiente de la compresión realizada por el operador; además solo requiere de un componente adicional al equipo de ultrasonido, lo que permite la realización de una ecografía hepática tradicional en simultáneo. Para ello se utiliza el equipo ACUSON S2000 de Siemens®. Se realizan 10 mediciones conocidas como velocidad de tensión de onda (shear wave velocity) a 2-3 cm bajo la cápsula hepática en el lóbulo hepático derecho, entre la 9°-10° costilla en inspiración profunda. El resultado de la medición se expresa en metros/segundos (m/s) y se ha correlacionado con los niveles de fibrosis demostrada por biopsia^30,42,43.

Las guías europeas e italianas sugieren la utilización de la combinación de parámetros clínicos y de laboratorio, marcadores séricos, scores (como el NAFLD fibrosis score) y métodos de imagen (elastografía por Fibroscan) para reducir el número de pacientes con EHGNA que requieran someterse a biopsia hepática²⁵.

Pronóstico:

El hígado graso sin otros factores de riesgo asociados no aumenta la morbimortalidad a corto plazo y se asocia a una expectativa de vida normal⁴⁴; sin embargo la EHNA aumenta la mortalidad global en un 35-85% comparado con población general de la misma edad y sexo⁴⁴. La mortalidad de causa hepática aumenta 9-10 veces siendo la cirrosis la 3ª causa de muerte independiente en esta población en comparación con la 13ª de la población general. Así mismo la mortalidad de causa cardiovascular está incrementada en dos veces en estos pacientes¹³.

Prevención:

No hay acuerdo internacional con respecto al tipo de pesquisa (screening) en población general dada la falta de claridad en los estudios diagnósticos y opciones de tratamiento; además se requiere un análisis adicional sobre costo-beneficio a largo plazo³. Un ejemplo es el de las guías europeas y de la región Asia-Pacífico que recomiendan estudio en población de riesgo con síndrome metabólico y RI utilizando medición de enzimas hepáticas y ecografía abdominal³⁴.

Tratamiento:

Hay acuerdo en la necesidad de utilizar como primera medida terapéutica la dieta y la modificación de estilo de vida, con actividad física regular^3,34. Dichas medidas son recomendadas a todos los pacientes con EHGNA, con o sin sobrepeso⁴⁵.

1. Cambios en estilo de vida:

Incluye bajar de peso, modificaciones de la dieta y aumentar la actividad física. Con estas medidas hay reducción del tejido adiposo y así de la insulino-resistencia, principal mecanismo en la patogenia de la EHGNA^46,47.

a. Recomendaciones dietéticas incluyen una reducción de 600-800 calorías o restricción calórica a 25-30 kcal/kg de peso ideal^50–52. La fracción de carbohidratos debe ser reducida a un máximo de 45% del total de calorías y el de las grasas saturadas a <10%⁵¹. Se debe favorecer el consumo de frutas y verduras. Dichas medidas han demostrado ser útiles en disminuir la esteatosis hepática y el nivel de amino transferasas⁵².

b. Baja de peso con la dieta, debe ser de 5-10% del peso basal para observar un beneficio clínico real⁵⁰. Revisiones sistemáticas han demostrado mejoría en insulino-resistencia, de aminotransferasas, de esteatosis e inflamación pero no de fibrosis hepática^53,54). La baja de peso debe ser gradual, 0,5 kg/semana, dado que reducciones mayores a 1,6 kg/semana pueden generar mayor inflamación y fibrosis⁵⁵.

Considerando el costo/beneficio, ausencia de contraindicaciones y de efectos colaterales, tanto la dieta como la baja de peso antes señaladas se recomiendan a todos los pacientes con EHGNA⁵⁶.

c. Ejercicio físico mejora la insulino-resistencia y la esteatosis hepática. Se recomiendan treinta minutos de ejercicio físico aeróbico moderado a intenso tres a cinco veces por semana⁵⁴. Como recomendación, la actividad física moderada a intensa es beneficiosa dado el bajo costo de la medida y los beneficios tanto en insulino-resistencia como en la mejoría de la esteatosis hepática.

2. Fármacos para bajar de peso

a. Orlistat, un inhibidor de la lipasa entérica y Sibutramina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, por sus efectos en la baja de peso indirectamente podrían mejorar la esteatosis. Sin embargo no se recomiendan por el potencial hepatotóxico del Orlistat⁵⁷ y el aumento del riesgo cardiovascular de la sibutramina⁵⁸.

b. Rimonabant, antagonista de receptor de canabinoides. Reduce el apetito y así la ingesta calórica. Por sus efectos adversos psiquiátricos fue retirado del mercado⁵⁹.

3. Cirugía bariátrica

En obesidad mórbida, la cirugía es una buena alternativa para obtener una reducción de peso mantenida cuando las modificaciones de estilo de vida (dieta y ejercicio) y el tratamiento farmacológico no han sido efectivas⁶⁰. Se califican como procedimientos restrictivos a la banda gástrica, balón y gastrectomía en manga y los que generan malabsorción: by-pass gástrico. Reduce la inflamación, la esteatosis y podría incluso regresar la fibrosis hepática⁶¹. Podría disminuir el riesgo cardiovascular, diabetes Mellitus, hipertensión arterial e hipertrigliceridemia en el largo plazo, en comparación con la baja de peso convencional⁶². Aún faltan estudios randomizados en cirugía bariátrica que evalúen los efectos en el largo plazo para su recomendación como tratamiento primario en EHNA. En adultos con un IMC mayor a 40 debería considerarse como alternativa⁶³. Previamente debe descartase la presencia de cirrosis hepática dado que dicho estadio de la enfermedad con presencia de hipertensión portal, aumenta el riesgo de morbimortalidad de la cirugía. La recomendación debe ser individualizada, aconsejada por un comité multidisciplinario y en centros médicos especializados.

4. Insulino-sensibilizadores

a. Metformina es una biguanida. Mejora la insulino-resistencia y la hiperinsulinemia. En algunos estudios redujo las aminotransferasas, pero este hallazgo no es constante; tampoco se ha demostrado mejoría histológica⁶⁴. Se necesitan más estudios en adultos con seguimiento histológico. No se recomienda Metformina para el tratamiento del hígado graso, sin embargo puede ser utilizado para pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 en los que adicionalmente reduce el riesgo de complicaciones relacionadas con esta enfermedad (cardiovasculares y otras causas de mortalidad)⁶⁵. Existen evidencias que sugieren una reducción en el riesgo de Hepatocarcinoma en pacientes diabéticos con EHNA⁶⁶.

b. Tiazolidinedionas mejoran la sensibilidad a la insulina en tejido adiposo⁶⁷. Estudios clínicos han demostrado una disminución de los niveles de aminotransferasas, de inflamación y esteatosis hepática aunque no de fibrosis hepática, en pacientes con EHNA con o sin Diabetes Mellitus tipo 2⁶⁷. El perfil de seguridad es cuestionado por el aumento de riesgo cardiovascular, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva y eventos coronarios. La pioglitazona es la única disponible, aunque existiría un aumento en el riesgo de cáncer vesical e incremento de peso no deseado, lo que puede ser una limitante⁶⁷.

5. Hipolipemiantes

Para manejo de la displidemia asociada a síndrome metabólico:

a. Fibratos y estatinas: No hay estudios multicéntricos con base sólida para recomendar su uso en EHGNA. Los fibratos podrían regular la inflamación, sin que exista evidencia clínica al respecto. Se recomienda solo en estudios clínicos controlados y para el tratamiento de la dislipidemia en pacientes con EHGNA⁶⁸. Las estatinas, a pesar de poder producir un incremento en amino transferasas, su uso es seguro en pacientes con daño hepático, y a largo plazo mejorarían las pruebas hepáticas y el riesgo de eventos cardiovasculares y podría reducir el riesgo de hepatocarcinoma⁶⁹.

b. Ezetimibe: Es un inhibidor selectivo de la absorción intestinal de colesterol y fitoesterol. Esta droga podría aumentar la sensibilidad a la insulina, reducir la inflamación y esteatosis hepática. Tendría además una función antioxidante hepática⁷⁰. Un estudio reciente mostró beneficios bioquímico, metabólico e histológico en el seguimiento, pero faltan estudios para recomendar su uso⁷¹. Su efecto es prometedor. La recomendación actual no es utilizarlo como tratamiento de EHGNA, pero podría utilizarse para el tratamiento de la dislipidemia en pacientes con EHGNA.

6. Inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona (RAA):

Estudios experimentales sugieren un rol del eje RAA como mediador de inflamación y fibrosis hepática en EHGNA. La inhibición del eje RAA reduce la fibrosis hepática en modelos experimentales a través de células estrelladas involucradas en fibrogénesis⁷². Tanto con Telmisartán e Irbesartán se observaría una mejoría tanto bioquímica como histología⁷³. En estudios con menor número de pacientes se observarían efectos similares con Losartán⁷².

7. Antioxidantes

Considerando la inflamación y el estrés oxidativo como hallazgos en EHGNA los antioxidantes podrían ser beneficiosos⁴⁹.

a. Vitamina E: El estudio PIVENS mostró mejoría bioquímica e histológica significativa (43% vs 19% en grupo placebo), mejorando la esteatosis e inflamación sin mejoría de la fibrosis. Sin embargo el efecto benéfico se pierde luego de la discontinuación⁶⁹. Otro estudio, no logró demostrar dicho beneficio^67–74. Es discutible el aumento de la mortalidad de otras causas asociado al uso de vitamina E, observación que no ha sido confirmada en otros estudios. La recomendación actual es el uso de vitamina E en aquellos adultos no diabéticos con EHNA demostrado por biopsia que no responden a cambios en el estilo de vida y que tienen enfermedad avanzada en estado previo a la cirrosis hepática³.

b. Pentoxifilina: Inhibe citoquinas pro-inflamatorias incluido el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y tendría efecto anti-fibrogénico in vitro⁷⁵. Se ha observado después de un año de tratamiento, disminución en la necro-inflamación, fibrosis y en cerca del 40% de los pacientes la mejoría del score de actividad EHGNA^76,77.

8. Ácido ursodeoxicólico

Ácido biliar cito-protector hidrofílico no ha demostrado beneficio en EHGNA⁷⁸.

9. Trasplante hepático

Con el incremento progresivo de EHNA, la cirrosis de esta causa constituye una indicación creciente de trasplante hepático, con cerca del 12% en algunos países como el Reino Unido⁷⁹. Se ha observado en un estudio limitado de pacientes trasplantados por cirrosis por EHNA, una recurrencia de esteatosis en el 70% y EHNA en el 25%, sin pérdida del injerto o necesidad de retrasplante hepático a 3 años de seguimiento⁸⁰. Es fundamental en estos pacientes el manejo cardiovascular de tal manera de reducir la mortalidad por esta causa. Se presentan propuestas de Algoritmos de diagnóstico y tratamiento, 1 y 2).

Finalmente se construyó un cuadro con los aspectos relevantes a considerar en el hígado graso no alcohólico.

ASPECTOS IMPORTANTES DEL HIGADO GRASO NO ALCOHÓLICO

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  El hígado graso no alcohólico es una enfermedad frecuente en pacientes obesos y/o con síndrome metabólico.

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  Tiene un amplio espectro de manifestaciones desde el hígado graso simple, la esteatohepatitis con o sin fibrosis hasta llegar a las cirrosis.

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  Es muy importante diagnosticar en forma precoz este trastorno para modificar sus factores de riesgo y evitar la progresión de la enfermedad.

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  La esteatohepatitis tiene riesgo de progresar a la fibrosis y posterior cirrosis, siendo hoy en día una causa frecuente de trasplante hepático.

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  La única forma actualmente de poder diferenciar la esteatosis simple de la esteatohepatitis es la biopsia hepática, la cual no se realiza en forma rutinaria.

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  Aquellos pacientes con sospecha de esteatohepatitis con o sin fibrosis deben ser correctamente estudiados por un especialista con el fin descartar diagnósticos diferenciales y dar un tratamiento y seguimiento correcto.

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  Están en investigación exámenes no invasivos para poder reconocer la presencia de esteatohepatitis sin necesidad de llegar a la biopsia hepática.

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  Exámenes no invasivos para detectar fibrosis como la elastografía hepática pueden ser un complemento en el estudio de estos pacientes. Su indicación, resultado y valor pronóstico debe ser adecuadamente interpretados por un especialista, con el fin de realizar un tratamiento y seguimiento con la rigurosidad adecuada.

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  El tratamiento actual para la enfermedad por hígado graso no alcohólico consiste principalmente en medidas no farmacológicas basadas en dieta y baja de peso.

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  No existe un tratamiento farmacológico estandarizado para todos los pacientes con EHGNA.

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  Se recomienda optimizar el manejo de todas las comorbilidades asociadas como diabetes, hipertensión, dislipidemia, obesidad entre otras.

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  Existen estudios que han demostrado beneficio en algunos aspectos con el uso de vitamina E en algunas subpoblaciones. Dada la ausencia de un tratamiento específico, en la actualidad podría ser una alternativa a discutir con el paciente.

Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación a este artículo.