CÉLULAS MADRE: FUNDAMENTOS Y REVISIÓN DE LA EXPERIENCIA CLÍNICA EN ENFERMEDADES HEPÁTICAS

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Se identifican los dos nódulos hiperintensos de 3x2cm en el glúteo menor derecho (cabeza de flecha) y otro de 6x3cm en el glúteo medio izquierdo sugestivos de metástasis." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Teresa Domínguez, Laura López, Ana Fernández" "autores" => array:3 [ 0 => array:3 [ "preGrado" => "Dra." "nombre" => "Teresa" "apellidos" => "Domínguez" ] 1 => array:3 [ "preGrado" => "Dra." "nombre" => "Laura" "apellidos" => "López" ] 2 => array:3 [ "preGrado" => "Dra." 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"titulo" => "INCIDENCE OF ADVERSE EVENTS IN ADULTS UNDERGOING PROCEDURAL SEDATION IN THE EMERGENCY DEPARTMENT: A REVIEW AND META-ANALYSIS" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => "en" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "311" "paginaFinal" => "313" ] ] "contieneResumen" => array:1 [ "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M. Fernanda Bellolio, Waqas I. Gilani, Patricia Barrionuevo, M. HassanMurad, Patricia J. Erwin, Joel R. Anderson, James R. Miner, Erik P. Hess" "autores" => array:8 [ 0 => array:3 [ "preGrado" => "MD,MS" "nombre" => "M. Fernanda" "apellidos" => "Bellolio" ] 1 => array:3 [ "preGrado" => "MD" "nombre" => "Waqas I." "apellidos" => "Gilani" ] 2 => array:3 [ "preGrado" => "MD." "nombre" => "Patricia" "apellidos" => "Barrionuevo" ] 3 => array:3 [ "preGrado" => "MD, MPH" "nombre" => "M." 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Por el otro, las CPH expuestas a Wnt, el cual es liberado por macrófagos, promueve la diferenciación y regeneración hepatocelular <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>. * Figura adaptada de Boulter L et a, J Clin Invest 2013; 123:1867-73 <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "INTRODUCCIÓNTanto la cirrosis hepática como la insuficiencia hepática son enfermedades que implican un alto costo en salud, morbilidad y mortalidad, siendo el trasplante hepático el único tratamiento curativo actualmente disponible para un pequeño grupo de pacientes que padecen de esta enfermedad en etapas avanzadas <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1–3</a>. Sin embargo, existen ciertas limitantes tales como la escasez de donantes, alto costo, morbilidad y mortalidad asociado al procedimiento y tratamientos médicos posteriores <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,4,5</a>. Es por esta razón que ha nacido la idea de utilizar células madre como eventual alternativa al trasplante hepático <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,3</a>.La capacidad del cuerpo humano para auto regenerar células en órganos dañados está mediado por células madre adultas, las cuales normalmente se encuentran en estado quiescente, pero que se activan frente a una pérdida celular y migran al sitio dañado gracias a factores tisulares <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.Definición células madreUna célula madre es aquella que es capaz de dividirse indefinidamente y diferenciarse a distintos tipos de células especializadas, no sólo morfológicamente sino también de forma funcional <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. En el caso particular del hígado, existirían numerosos tipos celulares que exhiben un potencial para desarrollarse en hepatocitos viables tales como células madre derivadas de la médula ósea, del hígado o células progenitoras hepáticas (ovales en modelo animal), de la sangre del cordón umbilical, hepatocitos fetales, embrionarias humanas y del tejido graso entre otras <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. La clasificación de las células madre según capacidad de diferenciación se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>En base a lo anterior es importante mencionar algunos aspectos relevantes sobre el origen embrionario del hígado con el fin de comprender las vías necesarias para su formación.El hígado está formado por diversos tipos de células que surgen de diferentes orígenes embriológicos, siendo los dos principales los hepatocitos y colangiocitos, provenientes del endodermo embrionario. Otros tipos celulares del hígado incluyen células hematopoyéticas, de Kupffer, estromales y células estrelladas de origen mesodérmico <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>.El desarrollo embrionario del hígado comienza en la cuarta semana de gestación, con el inicio del crecimiento ventral de la porción más distal del intestino proximal conocido como divertículo hepático <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. Eventualmente este divertículo dará lugar al hígado y vesícula biliar <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,12</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Diversas vías de estimulación son requeridas en el caso específico del desarrollo hepático. Es así como las células epiteliales endodérmicas reciben estímulos de células mesodérmicas cardíacas que provocan cambios en la expresión génica y división celular <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. A su vez, se ha sugerido que las células endoteliales presentes en el septum transverso del corazón en desarrollo tendrían un rol en la organogénesis temprana del hígado <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. Esta estructura además contendría células endoteliales vasculogénicas las que participarían en el desarrollo hepático <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>.Una de las vías de estimulación conocida es la que involucra al factor de crecimiento fibroblástico (FCF) el cual es secretado por el corazón en desarrollo e interactuaría con células bipotenciales induciendo la formación del divertículo hepático <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. El FCF realiza su acción al comienzo del desarrollo del hígado iniciando la expresión génica hepática en el endoderma del intestino anterior ventral <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. En segundo lugar, la expresión temprana del FCF-8b, o una molécula relacionada a ella que aún no ha sido identificada, podría potenciar la actividad morfogenética de las células hepáticas incipientes <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. Otro mecanismo de estimulación que mediaría estos procesos, es a través de la estimulación de una familia de glucoproteínas conocidas como Wnt/B-catenina <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. Estas se unen a receptores conocidos como Frizzled (receptores acoplados a proteína G y a proteínas relacionadas con receptores lipoproteícos de baja densidad), proceso que logra estabilizar la-catenina e iniciar una compleja cascada de señales relacionadas con mecanismos de regulación génica <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>.TIPOS DE CÉLULAS MADREPLURIPOTENCIALESEntre ellas encontramos dos tipos: las células madre embrionarias y las células madre pluripotenciales inducidas (CMPi) <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>.Células madre embrionariasSon aquellas células aisladas del blastocito embrionario capaces de formar cualquier tipo celular provenientes de las tres capas embrionarias <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. Muchos han postulado que podrían ser las células más efectivas en la medicina regenerativa debido a su potencial suministro ilimitado de células diferenciadas <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. De hecho, estas células serían capaces de diferenciarse in vitro en células similares a hepatocito, las cuales poseerían algunas propiedades del hepatocito maduro, sin lograr reemplazar su función completa <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Por otro lado, se ha descrito que la administración de éstas en ratones inmunodeficientes generaría teratomas <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. Lo anterior sumando a factores éticos y el riesgo de rechazo inmunológico de las células trasplantadas dificultarían su uso en humanos <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.Células madre inducidasEstas células son producidas in vitro al reprogramar células somáticas, generalmente fibroblastos de la piel obtenidos mediante biopsia <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Las células se expanden en cultivo y son sujetas a “reprogramación” mediante la expresión forzada de factores de transcripción tales como OCT3/4, SOX2, KLF4, y c-MYC mediante el uso de vectores retrovirales <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,18</a>.Las células similares a hepatocitos originadas de CMPi han sido usadas de forma exitosa en algunos desórdenes metabólicos congénitos hepáticos como el déficit de α1-antitripsina, hipercolesterolemia familiar y tirosinemia hereditaria entre otros y modelos experimentales de injuria hepática y hepatectomía parcial <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Sin embargo, aún faltan estudios que aclaren el riesgo de tumores, memoria epigenética de las células reprogramadas y las posibles consecuencias ante cambios genéticos producto del proceso de “reprogramación” <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,18</a>.MULTIPOTENCIALESDentro de ellas se encuentras las de origen hematopoyético, mesenquimáticas, progenitoras hepáticas y endoteliales <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Además podemos encontrar células madre en placenta y cordón umbilical <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.Células progenitoras hepáticasCorresponde a una población de células clonales, de aspecto ovalado, que se originarían del área periportal del hígado. Se ha propuesto que estas células constituyen el nicho de células madre hepáticas capaces de dar lugar a una gran población de hepatocitos. Estas células parecerían migrar desde el área portal a la vena central en el lobulillo hepático, diferenciándose en su recorrido en células parenquimatosas <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. La activación de células madres hepáticas fue descrita por primera vez en la rata, sometidas a injuria hepática en combinación con hepatectomía parcial, provocando la aparición de un nuevo tipo celular descrito de acuerdo a su morfología nuclear como célula oval <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. Cuando la replicación de hepatocitos se ve deteriorada, estas células que se localizan en la cercanía de los canales de Hering, comienzan a proliferar <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>). A pesar de que existen algunos estudios prometedores, en donde se ha observado reducción de la fibrosis luego del trasplante de estas células, otros estudios han observado el efecto contrario, resultando en un estímulo fibrótico severo <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Células madre hematopoyéticas (CMH)Corresponden a las células circulantes derivadas de médula ósea (CMP-MO) CD34 y CD133 positivas <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Se ha descrito que las células CD34+ corresponderían al 0.04% de la población de células nucleadas circulantes en la sangre periférica en ratones adultos, lo que implica una baja cantidad de células y por lo tanto requerirían de expansión celular para ser utilizadas como terapia <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. Para lograr inducir la diferenciación celular de estas células a hepatocitos la mayoría de los protocolos utilizan en el medio de cultivo factores de crecimiento y mitógenos, tales como: factor de crecimiento de hepatocitos (FCH), FCF, y Oncostatina M (OM) entre otros <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Sin embargo, actualmente se piensa que el efecto beneficioso de la terapia celular con células hematopoyéticas está dado por un efecto paracrino que estas tendrían sobre las células progenitoras hepáticas, produciendo su activación <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. A pesar de que su eficiencia aún está siendo evaluada, el uso de estas células pareciera ser bastante seguro ya que no posee riesgos de rechazo ni necesidad de inmunosupresión <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.Células madre mesenquimáticas (CMM)Estas células también forman parte de las CMP-MO y pueden además encontrarse en el tejido adiposo <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Tanto las células mesenquimáticas obtenidas de médula ósea como las obtenidas desde el tejido adiposo han demostrado una mejoraría en la función hepática y promoverían su regeneración al ser trasplantadas <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.Las CMM se caracterizan por sus múltiples propiedades terapéuticas, entre ellas se encuentran: diferenciación en células similares a hepatocitos, actividad inmunomoduladora, secreción de factores tróficos, actividad anti-fibrótica y anti-oxidante <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. Además, estas células tienen la particularidad de poseer una baja expresión de antígenos del complejo de histocompatibilidad clase I y ausencia del complejo mayor de histocompatibilidad clase II entre otras moléculas, lo que reduciría su potencial inmunogénico permitiendo su uso en trasplante alogénico <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>.En cuanto a las fuentes de obtención, se ha descrito en la literatura, que el tejido adiposo sería una de las fuentes más adecuadas para terapia celular, dada su fácil recolección a través de una liposucción simple, que a su vez tiene una mínima morbilidad en comparación con la obtención de CMP-MO las que se obtienen a través de procedimientos invasivos como la punción de médula ósea <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. Por otro lado, a diferencia de las células obtenidas de médula ósea, el número de células obtenidas del tejido graso no están influidas por la edad, sexo, presencia de osteoporosis ni exposición previa a quimioterapia o radioterapia <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. Cabe destacar que es posible obtener hasta 40 veces más CMM en 200ml de lipoaspirado que de 40ml de médula ósea <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26,27</a>.Al igual que las CMH, la diferenciación celular de las CMM a hepatocitos requiere de factores de crecimiento y mitogénicos tales como FCH, FCF, OM, entre otros <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>.Estudios experimentales que han utilizado células madre provenientes de tejido adiposo (CMP-TA) humanas en ratones inmunodeficientes y daño hepático producido por tetracloruro de carbono, se ha observado una disminución significativa en las concentraciones de amonio, ácido úrico, aspartato aminotransferasa, y alanino aminotransferasa a las 24 horas del trasplante celular. La tinción inmunológica con antígeno leucocitario humano 1 (HLA-1) revelaría que estas células humanas estaban presentes en el ratón después de 24 horas de trasplante. Estos resultados indicarían que las CMP-TA estarían en este caso involucradas en la regeneración hepática in vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>.A pesar de que las CMM han sido ampliamente utilizadas en estudios clínicos y pre-clínicos de fibrosis hepática, varios factores aún deben ser considerados, incluyendo la potencialidad fibrogénica y oncogénica dada su capacidad para estimular el crecimiento de células tumorales y neovascularización <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">24,25</a>. Desde el punto de vista fibrogénico, se ha descrito que las CMM podrían diferenciarse en miofibroblastos en lugar de hepatocitos, lo que podría depender de la vía de administración de estas células y el grado de fibrosis hepática. Por otra parte, un número significativo de CMM humanas exhiben una morfología miofibroblástica en la falla hepática aguda <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>.Vías de administraciónEn cuanto a la vía de infusión, por vena periférica parecería ser la ruta de elección, dado que se han descrito algunos efectos adversos al utilizar la vía sanguínea central. Por ejemplo, se ha reportado que al inyectar las células directamente en la vena porta existe el riesgo de provocar sangrado variceal por el incremento de la hipertensión portal ya existente. Por otro lado, la inyección de células madre en la arteria hepática presentaría el riesgo de disección de la arteria <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">28</a>.EXPERIENCIA CLÍNICAA la fecha existen un número importante de ensayos clínicos que han analizado el efecto de diferentes tipos celulares en la regeneración hepática, sin embargo la entrega de conclusiones válidas aún no ha sido posible dado la heterogeneidad de estos estudios <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. Al momento de analizarlos, el hecho de que se hayan usado diferentes vías de administración y se evalúen distintos resultados en el tiempo, hace que este proceso sea complejo. Además, la mayoría de los estudios fueron realizados en cohortes pequeñas de pacientes, con un seguimiento relativamente corto <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">28,29</a>. A pesar de ello, cabe destacar que el trasplante de células madre demostró ser seguro independiente de la ruta utilizada. Por otro lado, la gran mayoría de los estudios demostraron mejoría de la función hepática, donde algunos de ellos además demostraron una disminución de la puntuación de MELD y Child Pugh <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">28,30,31</a>.Recientemente estudios en pacientes con falla hepática aguda sobre crónica secundaria a infección por Virus Hepatitis B, en donde se ha utilizado células madre de origen mesenquimático <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> y factor estimulante de colonias granulocitos (G-CSF) <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>, han observado que la infusión de estas células y el uso subcutáneo de esta terapia, serían seguras y efectivas en la mejoría de la función hepática por la puntación de MELD. En otro estudio reciente se utilizó G-CSF seguido de la infusión de CMM autólogas por vía venosa periférica en pacientes con daño hepático crónico por Virus Hepatitis C con resultados favorables, donde no sólo observaron mejoría de la función hepática, sino que también una disminución en los niveles séricos de marcadores de fibrosis hepática <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>.A pesar de que existan algunas evidencias a favor de las células madre, en otros estudios no se ha demostrado beneficio. Un ensayo clínico randomizado mostró que el trasplante de células mononucleares autólogas de médula ósea en pacientes con daño hepático alcohólico descompensado no fue beneficioso, poniendo en duda su uso como terapia regenerativa al menos en este tipo de pacientes <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Por otro lado, como ya se había mencionado antes, un riesgo potencial en el trasplante de CMM en paciente con cirrosis hepática es la formación de fibroblastos, contribuyendo así en la fibrogénesis <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>.Uso de factor estimulante de colonias granulocitas (g-csf)Se ha descrito que el tratamiento con G-CSF potencia significativamente la migración de células madre provenientes de médula ósea CMP-MO al hígado fibrótico y aumenta la expresión de metaloproteinasa 9 (MMP-9), lo que se asociaría a una resolución acelerada de las bandas fibrosas. Estos resultados sugieren que el G-CSF no solo recluta CMP-MO de la sangre periférica sino que también influye de forma positiva en su migración y cambio fenotípico en el hígado fibrótico <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>.ComplicacionesComo se ha mencionado previamente, las cuatro principales complicaciones derivadas del uso de células madre serían:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1)Relacionadas con la vía de infusión</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2)Riesgo de rechazo inmunológico, principalmente con el uso de células madre embrionarias</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3)Fibrosis</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">4)Carcinogénesis</li></ul>Con relación a la fibrosis, existiría evidencia en animales de experimentación que indicaría que las CMP-MO podrían tener un efecto potencialmente dañino en el parénquima hepático, en donde éstas no se diferenciarían en hepatocitos y se mantendrían como células mesenquimales, expresando colágeno y alfa actina de músculo liso, marcador de diferenciación miofibroblástico, lo que podría contribuir al desarrollo de tejido fibrótico <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>. Este comportamiento se debería a que el hígado dañado secretaría factores de crecimiento y citoquinas, como por ejemplo factor de necrosis tumoral alfa, interleuquina 6 y factor de crecimiento transformante beta 1 (TCF-B1). De esta forma, niveles aumentados de TCF-B1 podría inducir la migración de CMP-MO a través de moléculas tales como CD44 y la diferenciación de CMP-MO a miofibroblastos <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>.En cuanto a complicaciones oncogénicas, el mayor temor se relacionaría al potencial riesgo de hepatocarcinoma (HCC) dado que se ha sugerido que el HCC poco diferenciado se originaria a partir de células hepáticas ovales y CMP-MO <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>. Sin embargo, se ha descrito que la transformación espontánea de las CMM en tumores es rara y ocurriría luego de un tiempo relativamente largo de cultivo (> 5 semanas) <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>.Estas observaciones tanto de factores a favor y en contra de la terapia con células madre se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">Tabla 2</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>CONCLUSIÓNLas células madre podrían ser una alternativa razonable al trasplante hepático en el futuro. A pesar de que numerosos estudios experimentales y clínicos han utilizado estas terapias y han demostrado una mejoría en algunos aspectos de la función hepática con un perfil de seguridad adecuado, aún no es posible determinar a ciencia cierta cuales son los beneficios, riesgos reales y duración de esta terapia. Cabe considerar que los riesgos de oncogenicidad y fibrosis aún no están resueltos. Por otro lado, los estudios son heterogéneos, lo que dificulta la comparación de los resultados. Se requiere de más estudios homogéneos, prospectivos, con un mayor número de pacientes y seguimiento prolongado en el tiempo para determinar los beneficios y efectos colaterales reales de esta terapia." 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Sin embargo, la escasez de donantes, su alto costo y la morbimortalidad asociada son limitaciones importantes de este procedimiento. A causa de lo anterior surge la idea de utilizar células madre como terapia alternativa al trasplante hepático. Numerosos tipos de células madre exhiben potencial para desarrollarse en hepatocitos viables: células madre embrionarias, células progenitoras hepáticas, células madre derivadas de la médula ósea, entre otras. A su vez, existe una gran variedad de estudios experimentales y clínicos que evalúan el tratamiento con células madre en diferentes escenarios. Si bien muchos de estos estudios han demostrado mejoría en algunos de los parámetros de la función hepática a través de diferentes mecanismos, aún se desconocen los beneficios y efectos colaterales reales de esta terapia. Por otro lado, el corto periodo de seguimiento y la heterogeneidad de los estudios dificultan la comparación de estos y la obtención de conclusiones científicas. Estudios homogéneos, prospectivos, con un mayor número de pacientes y seguimiento prolongado permitirán definir el rol de esta terapia a futuro." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "SUMMARY" "resumen" => "Currently liver transplantation is the only curative treatment for diseases such as cirrhosis in advanced stages and acute liver failure. However, the shortage of donors, its high cost and associated morbidity and mortality are important limitations of this procedure. In order to avoid or reduce these limitations, therapy with stem cells could be used as an alternative to liver transplantation. Numerous types of stem cells exhibit potential to develop into viable hepatocytes: embryonic stem cells, liver progenitor cells, bone marrow stem cells, among others. There are a variety of experimental and clinical studies evaluating treatment with stem cells in different scenarios. Many of these studies have shown improvement in some parameters of liver function, however, the real benefits and side effects of this therapy are still unknown. On the other hand, the short follow-up and the heterogeneity of these studies do not allow to compare the results or to draw scientific conclusions. Homogeneous, prospective studies, with larger sample size and longer follow-up will allow defining the role of stem cell therapy in the future." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación a este artículo." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "FIGURA 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 813 "Ancho" => 970 "Tamanyo" => 100445 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "DESARROLLO EMBRIONARIO HEPÁTICO Traducido de Moore et al. 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Por el otro, las CPH expuestas a Wnt, el cual es liberado por macrófagos, promueve la diferenciación y regeneración hepatocelular <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>. * Figura adaptada de Boulter L et a, J Clin Invest 2013; 123:1867-73 <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "TABLA " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "1. Kumar A, Pati NT, Sarin SK. Use of stem cells for liver diseases-current scenario. J Clin Exp Hepatol 2011; 1:17-26." 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Pueden construir un organismo completo y viable. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pluripotenciales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pueden diferenciarse en células de las 3 capas embrionarias (ectodermo, mesodermo y endodermo). \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Multipotenciales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Puede diferenciar en células de diferentes linajes dentro de una sola capa embrionaria. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Oligopotenciales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pueden diferenciarse en células de unos pocos linajes. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Unipotenciales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Es capaz de producir un solo tipo de células. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1414690.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "CAPACIDAD DE DIFERENCIACIÓN DE DISTINTAS CÉLULAS MADRE" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "TABLA 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "TABLA " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "* Aún por confirmar.** Por definirse, según realidad de cada centro." 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STEM CELLS: FOUNDATIONS AND CLINICAL EXPERIENCE IN LIVER DISEASES REVIEW

Daniela Fluxá1, Guillermo Silva2

1 Médico cirujano

2 Departamento de Gastroenterología, Clínica Las Condes. Santiago, Chile

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          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">REGENERACI&#211;N HEP&#193;TICA Y BILIAR</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La regeneraci&#243;n hep&#225;tica y biliar est&#225; dada por la activaci&#243;n de diferentes v&#237;as de activaci&#243;n&#46; Por un lado&#44; la interacci&#243;n entre c&#233;lulas progenitoras hep&#225;ticas &#40;CPH&#41; y Notch2 producen diferenciaci&#243;n y regeneraci&#243;n biliar&#46; Por el otro&#44; las CPH expuestas a Wnt&#44; el cual es liberado por macr&#243;fagos&#44; promueve la diferenciaci&#243;n y regeneraci&#243;n hepatocelular <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p> <p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span> Figura adaptada de Boulter L et a&#44; J Clin Invest 2013&#59; 123&#58;1867-73 <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p>"
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Es por esta raz&#243;n que ha nacido la idea de utilizar c&#233;lulas madre como eventual alternativa al trasplante hep&#225;tico <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad del cuerpo humano para auto regenerar c&#233;lulas en &#243;rganos da&#241;ados est&#225; mediado por c&#233;lulas madre adultas&#44; las cuales normalmente se encuentran en estado quiescente&#44; pero que se activan frente a una p&#233;rdida celular y migran al sitio da&#241;ado gracias a factores tisulares <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Definici&#243;n c&#233;lulas madre</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una c&#233;lula madre es aquella que es capaz de dividirse indefinidamente y diferenciarse a distintos tipos de c&#233;lulas especializadas&#44; no s&#243;lo morfol&#243;gicamente sino tambi&#233;n de forma funcional <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En el caso particular del h&#237;gado&#44; existir&#237;an numerosos tipos celulares que exhiben un potencial para desarrollarse en hepatocitos viables tales como c&#233;lulas madre derivadas de la m&#233;dula &#243;sea&#44; del h&#237;gado o c&#233;lulas progenitoras hep&#225;ticas &#40;ovales en modelo animal&#41;&#44; de la sangre del cord&#243;n umbilical&#44; hepatocitos fetales&#44; embrionarias humanas y del tejido graso entre otras <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La clasificaci&#243;n de las c&#233;lulas madre seg&#250;n capacidad de diferenciaci&#243;n se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En base a lo anterior es importante mencionar algunos aspectos relevantes sobre el origen embrionario del h&#237;gado con el fin de comprender las v&#237;as necesarias para su formaci&#243;n&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El h&#237;gado est&#225; formado por diversos tipos de c&#233;lulas que surgen de diferentes or&#237;genes embriol&#243;gicos&#44; siendo los dos principales los hepatocitos y colangiocitos&#44; provenientes del endodermo embrionario&#46; Otros tipos celulares del h&#237;gado incluyen c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas&#44; de Kupffer&#44; estromales y c&#233;lulas estrelladas de origen mesod&#233;rmico <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo embrionario del h&#237;gado comienza en la cuarta semana de gestaci&#243;n&#44; con el inicio del crecimiento ventral de la porci&#243;n m&#225;s distal del intestino proximal conocido como divert&#237;culo hep&#225;tico <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Eventualmente este divert&#237;culo dar&#225; lugar al h&#237;gado y ves&#237;cula biliar <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversas v&#237;as de estimulaci&#243;n son requeridas en el caso espec&#237;fico del desarrollo hep&#225;tico&#46; Es as&#237; como las c&#233;lulas epiteliales endod&#233;rmicas reciben est&#237;mulos de c&#233;lulas mesod&#233;rmicas card&#237;acas que provocan cambios en la expresi&#243;n g&#233;nica y divisi&#243;n celular <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; A su vez&#44; se ha sugerido que las c&#233;lulas endoteliales presentes en el <span class="elsevierStyleItalic">septum</span> transverso del coraz&#243;n en desarrollo tendr&#237;an un rol en la organog&#233;nesis temprana del h&#237;gado <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Esta estructura adem&#225;s contendr&#237;a c&#233;lulas endoteliales vasculog&#233;nicas las que participar&#237;an en el desarrollo hep&#225;tico <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las v&#237;as de estimulaci&#243;n conocida es la que involucra al factor de crecimiento fibrobl&#225;stico &#40;FCF&#41; el cual es secretado por el coraz&#243;n en desarrollo e interactuar&#237;a con c&#233;lulas bipotenciales induciendo la formaci&#243;n del divert&#237;culo hep&#225;tico <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El FCF realiza su acci&#243;n al comienzo del desarrollo del h&#237;gado iniciando la expresi&#243;n g&#233;nica hep&#225;tica en el endoderma del intestino anterior ventral <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En segundo lugar&#44; la expresi&#243;n temprana del FCF-8b&#44; o una mol&#233;cula relacionada a ella que a&#250;n no ha sido identificada&#44; podr&#237;a potenciar la actividad morfogen&#233;tica de las c&#233;lulas hep&#225;ticas incipientes <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Otro mecanismo de estimulaci&#243;n que mediar&#237;a estos procesos&#44; es a trav&#233;s de la estimulaci&#243;n de una familia de glucoprote&#237;nas conocidas como Wnt&#47;B-catenina <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Estas se unen a receptores conocidos como <span class="elsevierStyleItalic">Frizzled</span> &#40;receptores acoplados a prote&#237;na G y a prote&#237;nas relacionadas con receptores lipoprote&#237;cos de baja densidad&#41;&#44; proceso que logra estabilizar la-catenina e iniciar una compleja cascada de se&#241;ales relacionadas con mecanismos de regulaci&#243;n g&#233;nica <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">TIPOS DE C&#201;LULAS MADRE</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">PLURIPOTENCIALES</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre ellas encontramos dos tipos&#58; las c&#233;lulas madre embrionarias y las c&#233;lulas madre pluripotenciales inducidas &#40;CMPi&#41; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">C&#233;lulas madre embrionarias</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son aquellas c&#233;lulas aisladas del blastocito embrionario capaces de formar cualquier tipo celular provenientes de las tres capas embrionarias <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Muchos han postulado que podr&#237;an ser las c&#233;lulas m&#225;s efectivas en la medicina regenerativa debido a su potencial suministro ilimitado de c&#233;lulas diferenciadas <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; De hecho&#44; estas c&#233;lulas ser&#237;an capaces de diferenciarse <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en c&#233;lulas similares a hepatocito&#44; las cuales poseer&#237;an algunas propiedades del hepatocito maduro&#44; sin lograr reemplazar su funci&#243;n completa <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se ha descrito que la administraci&#243;n de &#233;stas en ratones inmunodeficientes generar&#237;a teratomas <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Lo anterior sumando a factores &#233;ticos y el riesgo de rechazo inmunol&#243;gico de las c&#233;lulas trasplantadas dificultar&#237;an su uso en humanos <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">C&#233;lulas madre inducidas</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas c&#233;lulas son producidas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> al reprogramar c&#233;lulas som&#225;ticas&#44; generalmente fibroblastos de la piel obtenidos mediante biopsia <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Las c&#233;lulas se expanden en cultivo y son sujetas a &#8220;reprogramaci&#243;n&#8221; mediante la expresi&#243;n forzada de factores de transcripci&#243;n tales como OCT3&#47;4&#44; SOX2&#44; KLF4&#44; y c-MYC mediante el uso de vectores retrovirales <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas similares a hepatocitos originadas de CMPi han sido usadas de forma exitosa en algunos des&#243;rdenes metab&#243;licos cong&#233;nitos hep&#225;ticos como el d&#233;ficit de &#945;1-antitripsina&#44; hipercolesterolemia familiar y tirosinemia hereditaria entre otros y modelos experimentales de injuria hep&#225;tica y hepatectom&#237;a parcial <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n faltan estudios que aclaren el riesgo de tumores&#44; memoria epigen&#233;tica de las c&#233;lulas reprogramadas y las posibles consecuencias ante cambios gen&#233;ticos producto del proceso de &#8220;reprogramaci&#243;n&#8221; <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;18</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">MULTIPOTENCIALES</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de ellas se encuentras las de origen hematopoy&#233;tico&#44; mesenquim&#225;ticas&#44; progenitoras hep&#225;ticas y endoteliales <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Adem&#225;s podemos encontrar c&#233;lulas madre en placenta y cord&#243;n umbilical <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">C&#233;lulas progenitoras hep&#225;ticas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Corresponde a una poblaci&#243;n de c&#233;lulas clonales&#44; de aspecto ovalado&#44; que se originar&#237;an del &#225;rea periportal del h&#237;gado&#46; Se ha propuesto que estas c&#233;lulas constituyen el nicho de c&#233;lulas madre hep&#225;ticas capaces de dar lugar a una gran poblaci&#243;n de hepatocitos&#46; Estas c&#233;lulas parecer&#237;an migrar desde el &#225;rea portal a la vena central en el lobulillo hep&#225;tico&#44; diferenci&#225;ndose en su recorrido en c&#233;lulas parenquimatosas <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La activaci&#243;n de c&#233;lulas madres hep&#225;ticas fue descrita por primera vez en la rata&#44; sometidas a injuria hep&#225;tica en combinaci&#243;n con hepatectom&#237;a parcial&#44; provocando la aparici&#243;n de un nuevo tipo celular descrito de acuerdo a su morfolog&#237;a nuclear como c&#233;lula oval <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Cuando la replicaci&#243;n de hepatocitos se ve deteriorada&#44; estas c&#233;lulas que se localizan en la cercan&#237;a de los canales de Hering&#44; comienzan a proliferar <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;&#46; A pesar de que existen algunos estudios prometedores&#44; en donde se ha observado reducci&#243;n de la fibrosis luego del trasplante de estas c&#233;lulas&#44; otros estudios han observado el efecto contrario&#44; resultando en un est&#237;mulo fibr&#243;tico severo <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">C&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas &#40;CMH&#41;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Corresponden a las c&#233;lulas circulantes derivadas de m&#233;dula &#243;sea &#40;CMP-MO&#41; CD34 y CD133 positivas <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Se ha descrito que las c&#233;lulas CD34&#43; corresponder&#237;an al 0&#46;04&#37; de la poblaci&#243;n de c&#233;lulas nucleadas circulantes en la sangre perif&#233;rica en ratones adultos&#44; lo que implica una baja cantidad de c&#233;lulas y por lo tanto requerir&#237;an de expansi&#243;n celular para ser utilizadas como terapia <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Para lograr inducir la diferenciaci&#243;n celular de estas c&#233;lulas a hepatocitos la mayor&#237;a de los protocolos utilizan en el medio de cultivo factores de crecimiento y mit&#243;genos&#44; tales como&#58; factor de crecimiento de hepatocitos &#40;FCH&#41;&#44; FCF&#44; y Oncostatina M &#40;OM&#41; entre otros <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Sin embargo&#44; actualmente se piensa que el efecto beneficioso de la terapia celular con c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas est&#225; dado por un efecto paracrino que estas tendr&#237;an sobre las c&#233;lulas progenitoras hep&#225;ticas&#44; produciendo su activaci&#243;n <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; A pesar de que su eficiencia a&#250;n est&#225; siendo evaluada&#44; el uso de estas c&#233;lulas pareciera ser bastante seguro ya que no posee riesgos de rechazo ni necesidad de inmunosupresi&#243;n <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">C&#233;lulas madre mesenquim&#225;ticas &#40;CMM&#41;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas c&#233;lulas tambi&#233;n forman parte de las CMP-MO y pueden adem&#225;s encontrarse en el tejido adiposo <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Tanto las c&#233;lulas mesenquim&#225;ticas obtenidas de m&#233;dula &#243;sea como las obtenidas desde el tejido adiposo han demostrado una mejorar&#237;a en la funci&#243;n hep&#225;tica y promover&#237;an su regeneraci&#243;n al ser trasplantadas <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las CMM se caracterizan por sus m&#250;ltiples propiedades terap&#233;uticas&#44; entre ellas se encuentran&#58; diferenciaci&#243;n en c&#233;lulas similares a hepatocitos&#44; actividad inmunomoduladora&#44; secreci&#243;n de factores tr&#243;ficos&#44; actividad anti-fibr&#243;tica y anti-oxidante <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; estas c&#233;lulas tienen la particularidad de poseer una baja expresi&#243;n de ant&#237;genos del complejo de histocompatibilidad clase I y ausencia del complejo mayor de histocompatibilidad clase II entre otras mol&#233;culas&#44; lo que reducir&#237;a su potencial inmunog&#233;nico permitiendo su uso en trasplante alog&#233;nico <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a las fuentes de obtenci&#243;n&#44; se ha descrito en la literatura&#44; que el tejido adiposo ser&#237;a una de las fuentes m&#225;s adecuadas para terapia celular&#44; dada su f&#225;cil recolecci&#243;n a trav&#233;s de una liposucci&#243;n simple&#44; que a su vez tiene una m&#237;nima morbilidad en comparaci&#243;n con la obtenci&#243;n de CMP-MO las que se obtienen a trav&#233;s de procedimientos invasivos como la punci&#243;n de m&#233;dula &#243;sea <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Por otro lado&#44; a diferencia de las c&#233;lulas obtenidas de m&#233;dula &#243;sea&#44; el n&#250;mero de c&#233;lulas obtenidas del tejido graso no est&#225;n influidas por la edad&#44; sexo&#44; presencia de osteoporosis ni exposici&#243;n previa a quimioterapia o radioterapia <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Cabe destacar que es posible obtener hasta 40 veces m&#225;s CMM en 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de lipoaspirado que de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de m&#233;dula &#243;sea <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que las CMH&#44; la diferenciaci&#243;n celular de las CMM a hepatocitos requiere de factores de crecimiento y mitog&#233;nicos tales como FCH&#44; FCF&#44; OM&#44; entre otros <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios experimentales que han utilizado c&#233;lulas madre provenientes de tejido adiposo &#40;CMP-TA&#41; humanas en ratones inmunodeficientes y da&#241;o hep&#225;tico producido por tetracloruro de carbono&#44; se ha observado una disminuci&#243;n significativa en las concentraciones de amonio&#44; &#225;cido &#250;rico&#44; aspartato aminotransferasa&#44; y alanino aminotransferasa a las 24 horas del trasplante celular&#46; La tinci&#243;n inmunol&#243;gica con ant&#237;geno leucocitario humano 1 &#40;HLA-1&#41; revelar&#237;a que estas c&#233;lulas humanas estaban presentes en el rat&#243;n despu&#233;s de 24 horas de trasplante&#46; Estos resultados indicar&#237;an que las CMP-TA estar&#237;an en este caso involucradas en la regeneraci&#243;n hep&#225;tica <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que las CMM han sido ampliamente utilizadas en estudios cl&#237;nicos y pre-cl&#237;nicos de fibrosis hep&#225;tica&#44; varios factores a&#250;n deben ser considerados&#44; incluyendo la potencialidad fibrog&#233;nica y oncog&#233;nica dada su capacidad para estimular el crecimiento de c&#233;lulas tumorales y neovascularizaci&#243;n <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Desde el punto de vista fibrog&#233;nico&#44; se ha descrito que las CMM podr&#237;an diferenciarse en miofibroblastos en lugar de hepatocitos&#44; lo que podr&#237;a depender de la v&#237;a de administraci&#243;n de estas c&#233;lulas y el grado de fibrosis hep&#225;tica&#46; Por otra parte&#44; un n&#250;mero significativo de CMM humanas exhiben una morfolog&#237;a miofibrobl&#225;stica en la falla hep&#225;tica aguda <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">V&#237;as de administraci&#243;n</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la v&#237;a de infusi&#243;n&#44; por vena perif&#233;rica parecer&#237;a ser la ruta de elecci&#243;n&#44; dado que se han descrito algunos efectos adversos al utilizar la v&#237;a sangu&#237;nea central&#46; Por ejemplo&#44; se ha reportado que al inyectar las c&#233;lulas directamente en la vena porta existe el riesgo de provocar sangrado variceal por el incremento de la hipertensi&#243;n portal ya existente&#46; Por otro lado&#44; la inyecci&#243;n de c&#233;lulas madre en la arteria hep&#225;tica presentar&#237;a el riesgo de disecci&#243;n de la arteria <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">EXPERIENCIA CL&#205;NICA</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la fecha existen un n&#250;mero importante de ensayos cl&#237;nicos que han analizado el efecto de diferentes tipos celulares en la regeneraci&#243;n hep&#225;tica&#44; sin embargo la entrega de conclusiones v&#225;lidas a&#250;n no ha sido posible dado la heterogeneidad de estos estudios <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Al momento de analizarlos&#44; el hecho de que se hayan usado diferentes v&#237;as de administraci&#243;n y se eval&#250;en distintos resultados en el tiempo&#44; hace que este proceso sea complejo&#46; Adem&#225;s&#44; la mayor&#237;a de los estudios fueron realizados en cohortes peque&#241;as de pacientes&#44; con un seguimiento relativamente corto <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; A pesar de ello&#44; cabe destacar que el trasplante de c&#233;lulas madre demostr&#243; ser seguro independiente de la ruta utilizada&#46; Por otro lado&#44; la gran mayor&#237;a de los estudios demostraron mejor&#237;a de la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; donde algunos de ellos adem&#225;s demostraron una disminuci&#243;n de la puntuaci&#243;n de MELD y Child Pugh <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;30&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente estudios en pacientes con falla hep&#225;tica aguda sobre cr&#243;nica secundaria a infecci&#243;n por Virus Hepatitis B&#44; en donde se ha utilizado c&#233;lulas madre de origen mesenquim&#225;tico <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y factor estimulante de colonias granulocitos &#40;G-CSF&#41; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; han observado que la infusi&#243;n de estas c&#233;lulas y el uso subcut&#225;neo de esta terapia&#44; ser&#237;an seguras y efectivas en la mejor&#237;a de la funci&#243;n hep&#225;tica por la puntaci&#243;n de MELD&#46; En otro estudio reciente se utiliz&#243; G-CSF seguido de la infusi&#243;n de CMM aut&#243;logas por v&#237;a venosa perif&#233;rica en pacientes con da&#241;o hep&#225;tico cr&#243;nico por Virus Hepatitis C con resultados favorables&#44; donde no s&#243;lo observaron mejor&#237;a de la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; sino que tambi&#233;n una disminuci&#243;n en los niveles s&#233;ricos de marcadores de fibrosis hep&#225;tica <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que existan algunas evidencias a favor de las c&#233;lulas madre&#44; en otros estudios no se ha demostrado beneficio&#46; Un ensayo cl&#237;nico randomizado mostr&#243; que el trasplante de c&#233;lulas mononucleares aut&#243;logas de m&#233;dula &#243;sea en pacientes con da&#241;o hep&#225;tico alcoh&#243;lico descompensado no fue beneficioso&#44; poniendo en duda su uso como terapia regenerativa al menos en este tipo de pacientes <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Por otro lado&#44; como ya se hab&#237;a mencionado antes&#44; un riesgo potencial en el trasplante de CMM en paciente con cirrosis hep&#225;tica es la formaci&#243;n de fibroblastos&#44; contribuyendo as&#237; en la fibrog&#233;nesis <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Uso de factor estimulante de colonias granulocitas &#40;g-csf&#41;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito que el tratamiento con G-CSF potencia significativamente la migraci&#243;n de c&#233;lulas madre provenientes de m&#233;dula &#243;sea CMP-MO al h&#237;gado fibr&#243;tico y aumenta la expresi&#243;n de metaloproteinasa 9 &#40;MMP-9&#41;&#44; lo que se asociar&#237;a a una resoluci&#243;n acelerada de las bandas fibrosas&#46; Estos resultados sugieren que el G-CSF no solo recluta CMP-MO de la sangre perif&#233;rica sino que tambi&#233;n influye de forma positiva en su migraci&#243;n y cambio fenot&#237;pico en el h&#237;gado fibr&#243;tico <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Complicaciones</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha mencionado previamente&#44; las cuatro principales complicaciones derivadas del uso de c&#233;lulas madre ser&#237;an&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relacionadas con la v&#237;a de infusi&#243;n</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Riesgo de rechazo inmunol&#243;gico&#44; principalmente con el uso de c&#233;lulas madre embrionarias</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fibrosis</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#41;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carcinog&#233;nesis</p></li></ul></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con relaci&#243;n a la fibrosis&#44; existir&#237;a evidencia en animales de experimentaci&#243;n que indicar&#237;a que las CMP-MO podr&#237;an tener un efecto potencialmente da&#241;ino en el par&#233;nquima hep&#225;tico&#44; en donde &#233;stas no se diferenciar&#237;an en hepatocitos y se mantendr&#237;an como c&#233;lulas mesenquimales&#44; expresando col&#225;geno y alfa actina de m&#250;sculo liso&#44; marcador de diferenciaci&#243;n miofibrobl&#225;stico&#44; lo que podr&#237;a contribuir al desarrollo de tejido fibr&#243;tico <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Este comportamiento se deber&#237;a a que el h&#237;gado da&#241;ado secretar&#237;a factores de crecimiento y citoquinas&#44; como por ejemplo factor de necrosis tumoral alfa&#44; interleuquina 6 y factor de crecimiento transformante beta 1 &#40;TCF-B1&#41;&#46; De esta forma&#44; niveles aumentados de TCF-B1 podr&#237;a inducir la migraci&#243;n de CMP-MO a trav&#233;s de mol&#233;culas tales como CD44 y la diferenciaci&#243;n de CMP-MO a miofibroblastos <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a complicaciones oncog&#233;nicas&#44; el mayor temor se relacionar&#237;a al potencial riesgo de hepatocarcinoma &#40;HCC&#41; dado que se ha sugerido que el HCC poco diferenciado se originaria a partir de c&#233;lulas hep&#225;ticas ovales y CMP-MO <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se ha descrito que la transformaci&#243;n espont&#225;nea de las CMM en tumores es rara y ocurrir&#237;a luego de un tiempo relativamente largo de cultivo &#40;&#62; 5 semanas&#41; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas observaciones tanto de factores a favor y en contra de la terapia con c&#233;lulas madre se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">Tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">CONCLUSI&#211;N</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas madre podr&#237;an ser una alternativa razonable al trasplante hep&#225;tico en el futuro&#46; A pesar de que numerosos estudios experimentales y cl&#237;nicos han utilizado estas terapias y han demostrado una mejor&#237;a en algunos aspectos de la funci&#243;n hep&#225;tica con un perfil de seguridad adecuado&#44; a&#250;n no es posible determinar a ciencia cierta cuales son los beneficios&#44; riesgos reales y duraci&#243;n de esta terapia&#46; Cabe considerar que los riesgos de oncogenicidad y fibrosis a&#250;n no est&#225;n resueltos&#46; Por otro lado&#44; los estudios son heterog&#233;neos&#44; lo que dificulta la comparaci&#243;n de los resultados&#46; Se requiere de m&#225;s estudios homog&#233;neos&#44; prospectivos&#44; con un mayor n&#250;mero de pacientes y seguimiento prolongado en el tiempo para determinar los beneficios y efectos colaterales reales de esta terapia&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CAPACIDAD DE DIFERENCIACI&#211;N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Totipotenciales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pueden diferenciarse en tipos celulares embrionarios y extraembrionarios&#46; Pueden construir un organismo completo y viable&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Pluripotenciales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pueden diferenciarse en c&#233;lulas de las 3 capas embrionarias &#40;ectodermo&#44; mesodermo y endodermo&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Multipotenciales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede diferenciar en c&#233;lulas de diferentes linajes dentro de una sola capa embrionaria&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Oligopotenciales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pueden diferenciarse en c&#233;lulas de unos pocos linajes&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Unipotenciales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Es capaz de producir un solo tipo de c&#233;lulas&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FACTORES EN CONTRA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">F&#225;cilmente accesibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Poco disponible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Administraci&#243;n segura&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Requieren cultivo y expansi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bajo riesgo de rechazo &#40;aut&#243;logas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Regeneraci&#243;n y mejor&#237;a de la funci&#243;n hep&#225;tica&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riesgo de tumores&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Factores &#233;ticos &#40;embriol&#243;gicas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#191;Costo&#63;&#42;&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 07168640
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rmclc.2017.04.023

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	22	0	22
2024 Octubre	671	70	741
2024 Septiembre	639	95	734
2024 Agosto	412	39	451
2024 Julio	161	40	201
2024 Junio	237	55	292
2024 Mayo	306	49	355
2024 Abril	246	37	283
2024 Marzo	362	27	389
2024 Febrero	301	34	335
2024 Enero	218	42	260
2023 Diciembre	270	56	326
2023 Noviembre	408	88	496
2023 Octubre	407	67	474
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2023 Agosto	240	34	274
2023 Julio	314	45	359
2023 Junio	350	45	395
2023 Mayo	316	43	359
2023 Abril	289	35	324
2023 Marzo	583	34	617
2023 Febrero	270	13	283
2023 Enero	152	22	174
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2022 Noviembre	225	14	239
2022 Octubre	204	22	226
2022 Septiembre	208	21	229
2022 Agosto	209	19	228
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2022 Junio	138	10	148
2022 Mayo	136	28	164
2022 Abril	124	20	144
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2021 Diciembre	244	36	280
2021 Noviembre	248	28	276
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2021 Agosto	227	34	261
2021 Julio	345	38	383
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2021 Mayo	223	16	239
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2021 Marzo	650	30	680
2021 Febrero	405	16	421
2021 Enero	349	41	390
2020 Diciembre	224	15	239
2020 Noviembre	259	18	277
2020 Octubre	129	17	146
2020 Septiembre	137	30	167
2020 Agosto	145	28	173
2020 Julio	454	34	488
2020 Junio	121	27	148
2020 Mayo	164	18	182
2020 Abril	151	26	177
2020 Marzo	144	19	163
2020 Febrero	119	18	137
2020 Enero	93	16	109
2019 Diciembre	88	8	96
2019 Noviembre	106	23	129
2019 Octubre	74	11	85
2019 Septiembre	103	5	108
2019 Agosto	44	9	53
2019 Julio	90	19	109
2019 Junio	204	41	245
2019 Mayo	439	58	497
2019 Abril	329	57	386
2019 Marzo	104	39	143
2019 Febrero	118	36	154
2019 Enero	94	13	107
2018 Diciembre	104	86	190
2018 Noviembre	154	37	191
2018 Octubre	189	29	218
2018 Septiembre	139	8	147
2018 Agosto	71	4	75
2018 Julio	32	0	32
2018 Junio	46	1	47
2018 Mayo	39	11	50
2018 Abril	39	1	40
2018 Marzo	18	1	19
2018 Febrero	19	5	24
2018 Enero	10	1	11
2017 Diciembre	28	2	30
2017 Noviembre	24	4	28
2017 Octubre	18	2	20
2017 Septiembre	26	4	30
2017 Agosto	29	6	35
2017 Julio	17	4	21
2017 Junio	35	8	43
2017 Mayo	41	6	47

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