NEUROCIENCIA Y ANESTESIA | Revista Médica Clínica Las Condes

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Además, la anestesia general per se contribuye a la analgesia generada por los opioides debido al establecimiento del estado de pérdida de consciencia. Todos estos efectos se producen con una mantención de la homeostasis interna." ] ] ] "textoCompleto" => "GENERALIDADESLa neurociencia estudia la estructura, la función, el desarrollo, la biología molecular, la farmacología y la patología del sistema nervioso central. Todo esto en su conjunto nos ha permitido comprender las bases de la memoria, las emociones, las conductas, la cognición, la consciencia, entre otras funciones cerebrales superiores. No obstante, aún existe un gran desconocimiento sobre estas mismas. Nuestra práctica anestésica nos evidencia día a día que las estructuras, mecanismos y redes neuronales, que dan cuenta de la memoria, movilidad, consciencia y nocicepción, son dependientes de blancos moleculares específicos sobre los cuales actúan los anestésicos generales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1–3</a>. Aún más, actualmente se ha observado que los efectos de los fármacos hipnóticos se han asociado a cambios en la cognición, tanto transitorios como persistentes en pacientes vulnerables luego de haber sido anestesiados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,5</a>. Entonces, sin duda alguna el conocer los mecanismos moleculares de los anestésicos generales y como estos afectan las redes neuronales, ha permitido y permitirán profundizar en el conocimiento neurocientífico de las funciones cerebrales superiores de los seres vivos. En esta revisión se detallará el estado actual del conocimiento sobre los mecanismos de la anestesia general, destacando a los blancos moleculares y cómo éstos afectan a las redes cerebrales para producir los diferentes efectos clínicos observados en una anestesia general.DEFINICIÓN DE ANESTESIA GENERALPara comenzar es conveniente definir el concepto de anestesia general (AG), pese a que es una tarea difícil y hasta la fecha no existe un definición consensuada. Operacionalmente, se considera que un paciente se encuentra bajo un estado de AG si tiene ciertas características. Entonces, utilizando dichas características contextualizaremos a que nos estamos refiriendo cuando hablamos de AG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.Primero, debe existir un estado de inconsciencia, el cual debe ser generado y mantenido farmacológicamente y debe ser reversible al término de la anestesia.Segundo, el paciente debe tener la imposibilidad de establecer recuerdos durante la cirugía, o sea, debe tener amnesia, la cual también debe ser reversible tras la anestesia.Tercero, la inmovilidad es una condición que debe estar presente en una AG para que el acto quirúrgico se pueda realizar. Ciertamente el mecanismo por el cual se genera esta inmovilidad ha ido cambiando en el tiempo, desde la utilización de un sólo fármaco, como el éter, hasta el estado actual de una AG balanceada donde se utilizan bloqueadores neuromusculares para obtenerla. Finalmente, sin ser una condición absolutamente necesaria pero, totalmente deseable, en una AG se establece una inhibición de la nocicepción y al igual que la inmovilidad, el mecanismo como se establece esta inhibición ha ido cambiando en el tiempo. En suma, AG se podría definir como un estado reversible inducido farmacológicamente que se caracteriza por inconsciencia, amnesia, inmovilidad e inhibición de la nocicepción. Dado que es un estado similar a un coma, esta definición se podría simplificar en decir que la AG corresponde a un coma farmacológico reversible asociado a una mantención de la homeostasia interna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Este coma farmacológico puede ser establecido con un único fármaco anestésico o un anestésico asociado a un bloqueador neuromuscular y a un opioide. El uso de un sólo fármaco implica la utilización de dosis elevadas que se asocian a efectos adversos, por ello actualmente se utiliza la combinación balanceada de fármacos, aprovechándose de la sinergia que se genera entre ellos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>). Con esto se logra disminuir las dosis y por ende los efectos adversos de éstos. A continuación, se abordará el tema de como mecanísticamente se obtiene el estado de una AG, considerando la perspectiva histórica y las particularidades de los principales fármacos anestésicos, tanto inhalatorios como intravenosos. Lo primero destacable de estos fármacos es que pese a las diferencias estructurales y fisicoquímicas, los anestésicos inhalatorios e intravenosos son capaces de producir el mismo estado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,7,8</a>. Sin embargo, estas diferencias estructurales y fisicoquímicas permiten explicar por qué los fármacos intravenosos requieren concentraciones 10 veces menores que los fármacos inhalatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Además, los anestésicos se caracterizan por establecer secuencialmente los diferentes efectos clínicos al ir incrementando las dosis, primero a bajas dosis se obtiene la amnesia, luego la inconsciencia y finalmente con dosis más elevadas se obtiene la inmovilidad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8–10</a>. Por último, las curvas dosis respuesta poblacionales de los anestésicos generales se destacan por lo abrupto del establecimiento de los diferentes estados, lo que nos indica que los mecanismos sobre las funciones cerebrales superiores son altamente conservados. Teniendo en cuenta estas consideraciones generales, comenzaremos esta revisión con la perspectiva histórica del estudio de los mecanismos de la AG.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>PERSPECTIVA HISTÓRICATras la primera demostración exitosa del efecto anestésico del éter en el año 1846 realizada por William Morton, en el lugar que actualmente es conocido como “Ether Dome” ubicado en el Hospital General de Massachusetts, comenzó la búsqueda de entender cómo actúan los anestésicos generales. Tan sólo 6 meses después de la exitosa demostración, los Doctores Emil Harless y Baron Ernst von Bibra al notar que los anestésicos son altamente afines a los tejidos grasos propusieron que los anestésicos extraían los lípidos del cerebro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>. No obstante, esta primera explicación al no dar cuenta de como ocurre la reversión del efecto no fue aceptada por la comunidad científica. Estos científicos posteriormente no insistieron en su hipótesis, pero, dos décadas más adelante el Dr. Ludimar Hermann propuso que los anestésicos actuaban como solventes sobre la “lecitina” de las células, la que actualmente conocemos como los fosfolípidos, pero esta propuesta también se desechó rápidamente por los mismos motivos que la primera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>. Sin embargo, ambas observaciones tienen el valor de que plantearon a la comunidad científica que los anestésicos tienen una gran afinidad por lo lipídico. Luego, en el contexto de la controversia de finales del siglo XIX en relación a que es lo que se considera vivo, el Dr. Claude Bernard planteó que un ser puede ser considerado vivo si éste tiene la susceptibilidad de ser anestesiado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>. Esta conclusión la obtuvo tras observar que diversos seres vivos, tales como humanos, roedores, plantas, perdían la capacidad de reaccionar a los estímulos externos al estar anestesiados o narcotizados como se le denominaba en esa época. Esta hipótesis de Bernard ha promovido la idea de un mecanismo único para explicar la acción de los anestésicos generales, el que debería estar presente en todos los seres vivos. De hecho, el fue pionero al plantear que existen diferentes agentes anestésicos, pero, sólo un estado anestesiado, idea que ha prevalecido hasta nuestros tiempos.A comienzos del siglo XX, Meyer y Overton realizaron trabajos sistemáticos de manera independiente, en los cuales correlacionaron la potencia anestésica en los renacuajos con la solubilidad de los anestésicos en aceite de oliva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11–14</a>. Interesantemente, ambos investigadores encontraron una estrecha correlación positiva entre la potencia y la liposolubilidad de los anestésicos. Aquellos compuestos más liposolubles eran anestésicos más potentes que aquellos menos liposolubles. Esta correlación se conoce como la teoría de Meyer-Overton, sin embargo, algunos autores prefieren denominarla la regla de Meyer-Overton. Estos resultados indican que el mecanismo de acción de los anestésicos generales debiera ser único, como lo había planteado Bernard, y que éste dependía de la liposolubilidad del anestésico. Pese a ello, esta teoría fue abandonada hasta finales de los ‘60, momento en que el Dr. Edmond Eger empezó a establecer como medida de potencia de los anestésicos inhalatorios el MAC (por sus siglas del inglés de minimum alveolar concentration), la que se refiere a la concentración alveolar mínima necesaria para prevenir el movimiento producido como respuesta a un estímulo doloroso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>. Interesantemente, al correlacionar el MAC con la liposolubilidad se observó lo mismo que Meyer y Overton habían reportado 70 años atrás. Esto hizo que la teoría de los lípidos retomara relevancia. No obstante a ello, diversos reportes comenzaron a contradecir a la teoría de que los anestésicos actúan sobre los lípidos. En los años ‘70, se demostró que los anestésicos alteraban la luminosidad de las luciérnagas, fenómeno que depende de una proteína denominada luciferesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. De esta manera, si se aplicaba un anestésico a esta enzima luciferasa se dejaba de producir luz. Relacionada a esta observación, los Doctores Nick Franks y Bill Lieb publicaron el año 1984 un artículo ícono<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>, el que determinó que la concentración inhibitoria 50 (IC50, por sus siglas del inglés) de diversos anestésicos sobre la luciferesa se correlacionaba estrechamente con su liposolubilidad y con su potencia anestésica. A partir de este estudio la comunidad científica ha aceptado que él o los blancos de los anestésicos generales son proteínas y no lípidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. Sin embargo, con el transcurso de los años se ha determinado que los anestésicos actúan sobre bolsillos lipofílicos de las proteínas, lo que ha permitido explicar la relevancia de la lipofilicidad en la potencia de los anestésicos y el fenómeno de cutoff observado inicialmente en derivados del alcohol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Este fenómeno consiste en que ciertos compuestos, como los alcoholes, en la medida que aumenta su liposolubilidad debido al aumento del número de carbonos, la potencia anestésica aumenta hasta cierto punto denominado cutoff. Pasado dicho punto el efecto anestésico se pierde. Esto se explica porque el bolsillo acepta moléculas hasta cierto tamaño, luego por un impedimento estérico, el compuesto con un mayor número de carbonos no lograría entrar en el bolsillo y el efecto se pierde. En resumen, desde la primera demostración exitosa del éter hasta la fecha se ha avanzado en el entendimiento del mecanismo de los anestésicos. Se ha aceptado que estos compuestos actúan sobre bolsillos hidrofóbicos de ciertas proteínas, lo que en términos conceptuales no desecha la teoría de Meyer-Overton, dado que ellos sólo establecieron que la potencia anestésica se correlaciona con la liposolubilidad. Además, hasta el día de hoy la idea de que todos los anestésicos actúan a través de un único mecanismo es un tema de discusión y será tratado en profundidad en la siguiente sección.TEORÍA UNITARIA Y MÚLTIPLEDesde un inicio se ha planteado que el mecanismo de acción de los anestésicos generales debiera consistir en la acción de estos fármacos sobre un único blanco, el cual debiera dar cuenta de todos los efectos clínicos observados en una AG. Esto se conoce como la teoría unitaria de la acción de los anestésicos generales y se ha mantenido desde las observaciones de Bernard, pasando por la teoría de Meyer-Overton hasta Nick Franks, quien demostró que los anestésicos actúan sobre proteínas. La proteína blanco que ha permitido sostener la teoría unitaria ha sido el receptor γ-ácido amino butírico tipo A (GABAA), dado que la acción de los anestésicos sobre este receptor pareciera ser necesaria y suficiente para inducir una AG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Sin embargo, en los últimos 20 años, se ha establecido que la acción de los anestésicos generales sobre el receptor GABAA no daría cuenta de todos los efectos clínicos de una AG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,8</a>. Y con estas observaciones, se han establecido las bases de la teoría múltiple, la cual señala que los anestésicos actúan sobre múltiples blancos moleculares para producir los diferentes efectos clínicos.Diferentes observaciones apoyan a la teoría múltiple de la acción de los anestésicos. Por un lado, se ha demostrado que una misma concentración de un anestésico es capaz de actuar sobre diferentes receptores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,8,9</a>. De hecho, cuando se ha comparado la relación entre la estructura y la actividad de diferentes anestésicos para producir los diferentes efectos clínicos, se han encontrado diferencias que no pueden ser explicadas solamente por diferentes afinidades a un mismo blanco molecular, sino que por la acción sobre diferentes blancos moleculares. Por ejemplo, la relación entre la concentración capaz de producir hipnosis y aquella capaz de producir inmovilidad para el óxido nitroso o el éter es significativamente mayor a la relación que exhiben otros anestésicos volátiles halogenados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,21</a>. Esto sugiere que la hipnosis y la inmovilidad es mediada por blancos moleculares diferentes y no por diferentes afinidades a un mismo blanco molecular. Por otro lado, se ha reportado que la administración de ciertos compuestos que teóricamente debieran comportarse como anestésicos no logran hacerlo debido a que no generan inmovilidad e hipnosis y sólo son capaces de producir amnesia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>. A estos fármacos se les ha denominado como compuestos “no-inmovilizadores”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. Este comportamiento farmacológico se podría explicar porque los diferentes efectos clínicos producidos por los anestésicos son el resultado de la acción sobre diferentes blancos moleculares, lo que nuevamente estaría refutando la teoría unitaria. Por último, existen anestésicos generales que no actúan sobre GABAA y son capaces de producir un estado clínico de una AG de manera similar que los fármacos que actúan principalmente sobre los receptores GABAA. Es el caso del xenón, óxido nitroso y de la ketamina, los cuales se saben que son fármacos que actúan sobre los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) para inducir una AG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,24</a>. En conjunto, estas evidencias apoyan a que los anestésicos actúan sobre múltiples blancos moleculares para dar cuenta de los distintos efectos clínicos y apoyan la visión de la teoría múltiple. No obstante a ello, no es descartable que el estado final que se genera en una AG tenga un único patrón de inhibición de las redes neuronales, el cual podría ser compartido por todos los fármacos independiente de los blancos moleculares. Sin embargo, esta es una pregunta que aún está sin respuesta. A continuación, resumiremos la acción de los principales anestésicos sobre los distintos blancos moleculares conocidos que se han propuesto como los responsables de sus efectos clínicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Receptores GABAA como efectores principales de los anestésicos generalesEl γ-ácido amino butírico (GABAA) es un aminoácido y constituye el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central en mamíferos. Se han descrito dos tipos principales de receptores que responden a GABA: los receptores GABAA y los receptores GABAB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26,27</a>. Los GABAA corresponden a un receptor de tipo ionotrópico, por lo cual son canales iónicos que al activarse son permeables a cloruro y bicarbonato en una razón de 4:1, o sea, el cloruro es 4 veces más permeable que el bicarbonato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. Por otro lado, los receptores GABAB corresponden a un receptor metabotrópico acoplado a una proteína G inhibitoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. En esta sección nos referiremos exclusivamente a los receptores GABAA, dado que son el principal blanco molecular de los principales anestésicos, tales como inhalatorios, etomidato, propofol e incluso ketamina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,28</a>.Los receptores GABAA pertenecen a la superfamilia de receptores Cys-Loop, que se caracterizan funcionalmente por ser canales iónicos activados por ligando y se componen por 5 subunidades organizadas en un complejo heteropentamérico que conforman un poro al centro (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Figura 4</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26,29,30</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>A la fecha se han clonado 19 subunidades diferentes para el receptor GABAA (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ¿, π, θ y σ1-3)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26–28</a>. Sin embargo, el 60% de los receptores GABAA están compuestos por 2 subunidades α, 2 subunidades β y 1 subunidad γ, en un orden αβαβγ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29,30</a>. Cada una de las subunidades se compone de 4 dominios transmembrana, con su amino y carboxilo terminal orientados hacia el extracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26,30</a>. El ligando endógeno es GABA y se requiere la unión de dos moléculas de GABA en el receptor para que éste se active. Los dos sitios de unión a GABA están localizados en la cara extracelular en cada una de las interfaces entre una subunidad α y una subunidad β<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26,29,30</a>. Es destacable que las diferentes subunidades le confieren al receptor propiedades biofísicas particulares, y localizaciones determinadas a nivel del sistema nervioso central y a nivel de la sinapsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,29</a>. Los ligandos exógenos más conocidos de los receptores GABAA son los anestésicos generales, el etanol y las benzodiacepinas. Los anestésicos actúan sobre los receptores GABAA como moduladores alostéricos positivos (PAM, por sus siglas del inglés). Esto quiere decir que los anestésicos requieren GABA endógeno para poder activar al receptor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. No obstante, a muy altas concentraciones se comportan como agonistas directos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. Además, dependiendo las subunidades que componen al receptor GABAA, los anestésicos producirán diferentes niveles de potenciación y con diferentes cinéticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. Los sitios de unión de los anestésicos en los receptores GABAA se han estudiado con mutaciones sitio dirigidas. De este modo, se ha determinado que la serina 270 de las subunidades α es crítica para el efecto PAM de isofluorano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">32,34</a>. Por otro lado, la leucina 232 de las subunidades α cuando es mutada se pierde el efecto del halotano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>. En cuanto a los anestésicos intravenosos, se sabe que el sitio de acción estaría en las subunidades β2-3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">32,35</a>. Específicamente, el efecto clínico de la administración de propofol o etomidato se pierde al mutar la asparragina 265 de la β2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Posteriormente, con otras mutaciones sitio dirigidas se han ido configurando los bolsillos hidrofóbicos donde actúan los anestésicos generales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>.Los receptores GABAA al activarse disminuyen la capacidad de las neuronas para generar un potencial de acción y, con ello, la transmisión del impulso eléctrico. Esta disminución de la excitabilidad neuronal ocurre porque la activación de GABAA genera una hiperpolarización o una inhibición tipo cortocircuito de la excitabilidad neuronal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">32,36</a>. Esta inhibición ocurre por la activación de los receptores GABAA sinápticos y extrasinápticos, los primeros son receptores localizados en las sinapsis neuronales y se caracterizan por generar una inhibición tipo fásica y tener una afinidad baja por GABA, mientras los extrasinápticos están localizados alrededor de la sinapsis, generan una inhibición tipo tónica y son altamente afines a GABA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,32,36</a>. Los anestésicos actúan sobre ambos tipos de receptores para generar los diferentes efectos clínicos. Por ejemplo, los receptores que contienen la subunidad α5 son extrasinápticos, se expresan particularmente en las células piramidales del hipocampo, estructura fundamental en la adquisición de la memoria, y explican la amnesia generada por los anestésicos y aún más los posibles déficit de memoria que ocurren transitoriamente tras una anestesia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,37</a>.Otros blancos molecularesHoy es ampliamente aceptado que los anestésicos no solo actúan sobre los receptores GABAA. En esta sección sólo haremos una breve descripción estructural y funcional de estos blancos moleculares.Canales de potasio de dos poros: son un subtipo de canales de K+ voltaje dependientes que mantienen el potencial de membrana de reposo por medio de una corriente “background”. Estructuralmente se conforman por 2 subunidades donde cada una contiene 2 dominios de poro, característica que origina el nombre de estos canales. Entonces al ensamblarse estas 2 subunidades, se conforma un único poro permeable a K+ rodeado por 4 dominios de poro, donde cada dominio contiene un sensor de potencial para abrir al canal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,38</a>. Estos canales se expresan en el sistema nervioso central y se han descrito como un blanco de los anestésicos inhalatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>.Receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA): son receptores ionotrópicos que se activan con glutamato. Estructuralmente son un tetrámero y cada subunidad consta de 4 dominios transmembrana. Desde un punto de vista funcional corresponden a un canal catiónico no selectivo, permeable a cationes mono y divalente, como Na+ y Ca2+. Su apertura lleva al ingreso de cationes a la célula, lo que despolariza a la membrana plasmática y genera un potencial postsináptico excitatorio. Es ampliamente aceptado que constituye un blanco molecular de diversos anestésicos generales, como el xenón, la ketamina y el óxido nitroso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,40,41</a>, los cuales actúan como antagonistas de NMDA inhibiendo la excitación y, con ello, disminuyen la excitabilidad neuronal.Receptores de glicina: son receptores ionotrópicos pentaméricos, que al igual que los receptores GABAA pertenecen a la familia de los receptores cys-loop. Su ligando endógeno es el aminoácido glicina. Este canal también es permeable a Cl− y su activación genera la inhibición de la excitabilidad neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. De hecho, corresponden al segundo tipo de receptores más importantes en la neurotransmisión inhibitoria del sistema nervioso central. Se expresan preferentemente en el tronco encefálico y en la médula espinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. Es por esto que se han propuesto como blanco molecular de los anestésicos inhalatorios, los cuales actuarían como PAM sobre estos receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>, para producir la inmovilidad, pero esto ha sido descartado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>.Canales catiónicos activados por la hiperpolarización y modulados por nucleótidos cíclicos (HCN): son canales expresados en células excitables y se caracterizan por generar actividad de marcapaso. Son activados por la hiperpolarización de la membrana plasmática. Estructuralmente son un tetrámero y cada subunidad consta de 6 dominios transmembrana. Conducen principalmente Na+. La unión de nucleótidos cíclicos como la adenosina monofosfato cíclico (AMPc) alteran la sensibilidad al voltaje del canal, abriéndose a potenciales más despolarizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>. Se ha reportado que los anestésicos inhalatorios pueden modular estos canales dependiendo de las subunidades constituyentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>.Canales de sodio sensibles a voltaje (Nav): son canales iónicos voltaje dependientes permeables a Na+. Algunos subtipos se expresan en el sistema nervioso central y propagan el potencial de acción. Se ha descrito recientemente que los anestésicos pueden inhibir las corrientes de los canales de Na+ activados por voltaje<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48,49</a>. Dado que tienen un rol fundamental en la propagación del potencial de acción y en definitiva en determinar la liberación de neurotransmisores, son un blanco atractivo en el estudio del mecanismo de los anestésicos generales particularmente en cómo establecen la inmovilidad los anestésicos inhalatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>.EFECTOS CLÍNICOSComo fue mencionado previamente, los anestésicos generan un estado que se puede definir como un coma farmacológico reversible con una conservación de la homeostasia interna. Este estado se caracteriza por la hipnosis o inconsciencia, la amnesia y la inmovilidad. Estos efectos clínicos reflejan la acción de los anestésicos sobre diversos blancos moleculares, los cuales que se expresan en diferentes estructuras a nivel del sistema nervioso central. Como fue mencionado previamente, la amnesia es el primer efecto que se establece a bajas dosis y/o concentraciones de los anestésicos y el hipocampo es la estructura que la subyace; luego, la inconsciencia se establece a una mayor dosis y/o concentración cuando los anestésicos interactúan con la corteza y estructuras subcorticales; y finalmente, se establece la inmovilidad a altas dosis y/o concentraciones y su sustrato anatómico es la médula espinal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">Figura 5</a>)10.<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>InconscienciaActualmente no existe un consenso para explicar cómo los anestésicos establecen la inconsciencia, lo que ha motivado el planteamiento de diferentes mecanismos, entre los cuales destacan:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">a)Los anestésicos actúan a nivel de los núcleos subcorticales que están involucrados en el sueño<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,51</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">b)Los anestésicos generan una desintegración de la interconexión de la corteza cerebral con lo que se hace incapaz de responder a estímulos externos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">24,52,53</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">c)Los anestésicos establecen el estado de inconsciencia afectando la corteza y los núcleos subcorticales dependiendo sobre qué blancos moleculares actúan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,54</a>.</li></ul>La primera propuesta señala que los anestésicos, específicamente los gabaérgicos, actúan a nivel de los núcleos que promueven y mantienen el sueño, particularmente sobre el núcleo preóptico ventrolateral (VLPO, por sus siglas del inglés). Este núcleo libera GABA desde sus terminales localizados en los núcleos que promueven el despertar, núcleo locus ceruleus (LC) y núcleo tuberomamilar (TMN). De este modo, si la actividad del VLPO se hace predominante, entonces se produce la inhibición del LC y TMN estableciéndose el estado de sueño. Se propone que los anestésicos potenciarían la inhibición del VLPO sobre el LC y TMN con lo que se produce el estado de inconsciencia observado en una anestesia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>. La segunda hipótesis señala que los anestésicos, independientemente si son gabaérgicos o si actúan sobre los receptores NMDA, desintegran la información en la corteza cerebral, particularmente el flujo de la información que va desde la corteza frontal y prefrontal hacia la corteza parietal y los niveles subcorticales y periféricos, con lo que se establece el estado de no respuesta observado en una AG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>. Finalmente, se ha propuesto que cada uno de los anestésicos establece un estado de inconsciencia particular, dependiendo de los blancos moleculares sobre los cuales actúa el anestésico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>. Por ejemplo, propofol y etomidato actuarían a nivel cortical promoviendo la inhibición gabaérgica de las interneuronas sobre las neuronas piramidales, y al mismo tiempo potenciaría la actividad GABA en el tálamo y en los terminales de las neuronas del VLPO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">54,55</a>. De hecho, en estados inflamatorios, en los cuales se promueve un aumento de la expresión de los receptores GABAA en la superficie neuronal, se requiere una menor dosis para generar un estado de AG en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>. Por otro lado, debido al antagonismo sobre los receptores NMDA, ketamina establece una inhibición de la actividad glutamatérgica de las interneuronas, con lo cual las neuronas piramidales corticales, neuronas hipocampales y del sistema límbico quedan en un estado excitatorio aberrante incapaz de recibir y responder a los estímulos externos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>.La inconsciencia inducida por los anestésicos en humanos se ha estudiado con el electroencefalograma (EEG), el que da cuenta de la actividad eléctrica cortical. Los cambios observados en el EEG durante una AG han permitido darle un sustento experimental a los mecanismos propuestos de como los anestésicos generan la inconsciencia. En una AG se observa un enlentecimiento de la actividad eléctrica, lo que se refleja en una disminución de la potencia global, la que es cuantificada en el espectrograma obtenido tras el procesamiento de la señal cruda del EEG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>. Además, la coherencia, es decir la sincronía, disminuye entre las diferentes zonas en las que se adquiere la señal eléctrica, lo que da sustento a la desintegración cortical generada por los anestésicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>. Además, para cada uno de los fármacos se han determinado diferentes patrones en el espectrograma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>. Por ejemplo, los inhalatorios, propofol y etomidato promueven un aumento de la potencia en las bandas de frecuencia α (8-12Hz) y δ (0-4Hz), las que son ondas de mayor amplitud y de menores frecuencias que las ondas observadas en vigilia, ondas de la banda β y γ (13-25Hz y >25Hz, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">57,59</a>. Interesantemente, tanto con los inhalatorios como con propofol se observa un fenómeno que se ha denominado anteriorización del α, es decir la banda de frecuencia α se presenta a nivel frontal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>, lo que no se observa en situaciones fisiológicas. La banda α se presenta habitualmente a nivel occipital al cerrar los ojo. Se presume que esta anteriorización del α estaría dando cuenta del establecimiento de la reverberación del circuito corticotalamico entre la corteza prefrontal y el tálamo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>. Es de destacar que esta señal eléctrica disminuye con la edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">61,62</a>. Por último, en una AG con agentes antagonistas de los receptores NMDA como ketamina, también se produce un aumento de la señal de baja frecuencia δ, pero además destaca una actividad γ de alta frecuencia, la que subyace la actividad excitatoria aberrante de las neuronas piramidales corticales en ausencia del control de las interneuronas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>.Aunque no exista un consenso de cómo los anestésicos establecen la inconsciencia, sin duda alguna el efecto potenciador o antagonista sobre diferentes blancos moleculares en diferentes redes neuronales corticales y subcorticales es evidente. No obstante, son necesarios más estudios para determinar si existe una red neuronal particular que actúe como un interruptor, de modo que al activarse, independientemente del tipo de anestésico, se establece la inconsciencia.InmovilizaciónEl efecto inmovilizador se ha estudiado principalmente en los agentes inhalatorios. Esto debido a que el éter y sus derivados establecen la inmovilización a concentraciones que permiten ser utilizados como agentes únicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,15</a>. Por el contrario, con propofol, como representante de los intravenosos, establece la inmovilización a muy altas concentraciones, 4 veces por sobre la concentración a la que se establece la inconsciencia, por lo que no se utiliza como agente único. Además, se sabe que propofol establece la inmovilización vía potenciación de los receptores GABAA y glicina a nivel medular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,3,32</a>. El mecanismo por el cual los inhalatorios producen la inmovilización aún es parcialmente conocido, pero se sabe que se genera a concentraciones cercanas a la inconsciencia. Se ha establecido que es mediante un mecanismo en la médula espinal y no a nivel cerebral, y que se correlaciona con la disminución de la excitabilidad de las motoneuronas en la médula espinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">63,64</a>. Esto sugiere que los inhalatorios son capaces de actuar directamente sobre las motoneuronas. El blanco molecular específico que da cuenta de la inmovilidad ha sido objeto de permanente debate y estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>, y se han descartado múltiples blancos potenciales y actualmente se desconoce la identidad molecular sobre el que actúan los inhalatorios para generar la inmovilidad. Se han descartado los receptores NMDA de las motoneuronas de la médula espinal, pese a que se propusieron como un posible blanco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>. Por otro lado, también se descartó el rol de los receptores GABAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>. Estudios experimentales han mostrado que los receptores de glicina medulares tampoco son el blanco molecular que da cuenta del efecto inmovilizador de los inhalatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>. Lo mismo ha ocurrido con los receptores nicotínicos de acetilcolina, los receptores de serotonina y los receptores opioides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">45,50</a>. No obstante a todo lo anterior y pese a que son un blanco poco probable, se especula que los Nav podrían ser el blanco molecular tan elusivo de encontrar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48–50</a>, pero se requieren de nuevos estudios.AmnesiaLa adquisición de memoria depende del hipocampo, la amígdala, la corteza frontal, entorrinal y perirrenal. Las neuronas piramidales del hipocampo expresan receptores GABAA extrasinápticos que contienen la subunidad α5 (α5GABAA), los cuales son críticos en modular la adquisición de la memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>. De modo que cuando hay un estímulo suficientemente intenso la inhibición tónica mediada por estos receptores GABAA es sobrepasada, con lo que el nuevo estímulo se puede adquirir como memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>. Por el contrario, si el estímulo es débil esto no ocurre. Los anestésicos potencian a los receptores α5GABA y se ha determinado que son los blancos moleculares que median la amnesia mediada por etomidato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>. Preocupantemente, estos receptores α5GABAA tras una dosis única de etomidato o una exposición breve con isofluorano aumentan su expresión en la membrana plasmática, tras lo cual la adquisición de nueva memoria empeora. Este fenómeno se ha observado que es transitorio y es prevenido con antagonistas específicos de estos receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>.CONCLUSIONESDesde la primera demostración pública exitosa el año 1846 hasta nuestro días ha habido un gran avance en el conocimiento del mecanismo de los anestésicos. Cada conocimiento nuevo se ha basado en el previo, con lo cual se han ido planteando hipótesis más certeras. No obstante, la idea fundamental planteada por Bernard de que un ser vivo para considerarse como tal debe tener la susceptibilidad de ser anestesiado y que existe un único estado de narcosis pese a que existan múltiples fármacos, nos debe retrotraer a analizar el problema de manera más global y de este modo podremos darle respuestas a estas observaciones fundamentales. Este es un desafío neurocientífico mayor, el cual pude ser abordado con el conocimiento que se tiene actualmente sumado a la práctica diaria en cada uno de los pabellones quirúrgicos.Cuando un paciente es sometido a una cirugía que requiere una AG se demuestra inequívocamente el mecanismo de acción de los anestésicos. Por ello, los anestesiólogos tienen la capacidad práctica de comprender las funciones cerebrales superiores y sus bases neurocientíficas. Solamente variando la velocidad de una inducción anestésica se puede diferenciar claramente como se establecen los diferentes efectos, amnesia, inconsciencia e inmovilidad y para lograrlos se requieren dosis crecientes, las cuales son similares entre los diferentes pacientes indicándonos que los mecanismo son altamente conservados entre las diferentes personas. Además, pese a que se señala que los diferentes anestésicos alcanzan los mismos efectos clínicos, es evidente en la práctica diaria que los estados de inconsciencia entre los diferentes fármacos, propofol, ketamina, etomidato, inhalatorios, no son iguales. Esto puede considerarse un detalle, sin embargo, da sustento a que los diferentes fármacos actúan sobre diferentes blancos moleculares y sobre diferentes redes neuronales. Del mismo modo, con la incorporación de los monitores de la actividad eléctrica cerebral, lo que sin duda alguna será un estándar de nuestra práctica clínica en un futuro cercano, ha ido permitiendo obtener un conocimiento del efecto de los anestésicos sobre el EEG lo que ha promovido el planteamiento de nuevas preguntas relevantes, no sólo para el cuidado clínico de los pacientes, sino que también para comprender que ocurre con el cerebro bajo los efectos de los anestésicos generales y de este modo dar un paso más en el entendimiento de las funciones cerebrales superiores." 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Estadísticas

NEUROCIENCIA Y ANESTESIA

NEUROSCIENCE AND ANESTHESIA

Antonello Penna S.a, Rodrigo Gutiérrez R.b

a Departamento de Anestesiología y Reanimación, Centro de Investigación Clínica Avanzada (CICA), Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Santiago, Chile

b Residente de Anestesiología/Doctorado en Ciencias Médicas. Departamento de Anestesiología y Reanimación, Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Santiago, Chile

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A&#250;n m&#225;s&#44; actualmente se ha observado que los efectos de los f&#225;rmacos hipn&#243;ticos se han asociado a cambios en la cognici&#243;n&#44; tanto transitorios como persistentes en pacientes vulnerables luego de haber sido anestesiados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Entonces&#44; sin duda alguna el conocer los mecanismos moleculares de los anest&#233;sicos generales y como estos afectan las redes neuronales&#44; ha permitido y permitir&#225;n profundizar en el conocimiento neurocient&#237;fico de las funciones cerebrales superiores de los seres vivos&#46; En esta revisi&#243;n se detallar&#225; el estado actual del conocimiento sobre los mecanismos de la anestesia general&#44; destacando a los blancos moleculares y c&#243;mo &#233;stos afectan a las redes cerebrales para producir los diferentes efectos cl&#237;nicos observados en una anestesia general&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">DEFINICI&#211;N DE ANESTESIA GENERAL</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para comenzar es conveniente definir el concepto de anestesia general &#40;AG&#41;&#44; pese a que es una tarea dif&#237;cil y hasta la fecha no existe un definici&#243;n consensuada&#46; Operacionalmente&#44; se considera que un paciente se encuentra bajo un estado de AG si tiene ciertas caracter&#237;sticas&#46; Entonces&#44; utilizando dichas caracter&#237;sticas contextualizaremos a que nos estamos refiriendo cuando hablamos de AG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Primero&#44; debe existir un estado de inconsciencia&#44; el cual debe ser generado y mantenido farmacol&#243;gicamente y debe ser reversible al t&#233;rmino de la anestesia&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Segundo&#44; el paciente debe tener la imposibilidad de establecer recuerdos durante la cirug&#237;a&#44; o sea&#44; debe tener amnesia&#44; la cual tambi&#233;n debe ser reversible tras la anestesia&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tercero&#44; la inmovilidad es una condici&#243;n que debe estar presente en una AG para que el acto quir&#250;rgico se pueda realizar&#46; Ciertamente el mecanismo por el cual se genera esta inmovilidad ha ido cambiando en el tiempo&#44; desde la utilizaci&#243;n de un s&#243;lo f&#225;rmaco&#44; como el &#233;ter&#44; hasta el estado actual de una AG balanceada donde se utilizan bloqueadores neuromusculares para obtenerla&#46; Finalmente&#44; sin ser una condici&#243;n absolutamente necesaria pero&#44; totalmente deseable&#44; en una AG se establece una inhibici&#243;n de la nocicepci&#243;n y al igual que la inmovilidad&#44; el mecanismo como se establece esta inhibici&#243;n ha ido cambiando en el tiempo&#46; En suma&#44; AG se podr&#237;a definir como un estado reversible inducido farmacol&#243;gicamente que se caracteriza por inconsciencia&#44; amnesia&#44; inmovilidad e inhibici&#243;n de la nocicepci&#243;n&#46; Dado que es un estado similar a un coma&#44; esta definici&#243;n se podr&#237;a simplificar en decir que la AG corresponde a un coma farmacol&#243;gico reversible asociado a una mantenci&#243;n de la homeostasia interna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Este coma farmacol&#243;gico puede ser establecido con un &#250;nico f&#225;rmaco anest&#233;sico o un anest&#233;sico asociado a un bloqueador neuromuscular y a un opioide&#46; El uso de un s&#243;lo f&#225;rmaco implica la utilizaci&#243;n de dosis elevadas que se asocian a efectos adversos&#44; por ello actualmente se utiliza la combinaci&#243;n balanceada de f&#225;rmacos&#44; aprovech&#225;ndose de la sinergia que se genera entre ellos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;&#46; Con esto se logra disminuir las dosis y por ende los efectos adversos de &#233;stos&#46; A continuaci&#243;n&#44; se abordar&#225; el tema de como mecan&#237;sticamente se obtiene el estado de una AG&#44; considerando la perspectiva hist&#243;rica y las particularidades de los principales f&#225;rmacos anest&#233;sicos&#44; tanto inhalatorios como intravenosos&#46; Lo primero destacable de estos f&#225;rmacos es que pese a las diferencias estructurales y fisicoqu&#237;micas&#44; los anest&#233;sicos inhalatorios e intravenosos son capaces de producir el mismo estado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;7&#44;8</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estas diferencias estructurales y fisicoqu&#237;micas permiten explicar por qu&#233; los f&#225;rmacos intravenosos requieren concentraciones 10 veces menores que los f&#225;rmacos inhalatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los anest&#233;sicos se caracterizan por establecer secuencialmente los diferentes efectos cl&#237;nicos al ir incrementando las dosis&#44; primero a bajas dosis se obtiene la amnesia&#44; luego la inconsciencia y finalmente con dosis m&#225;s elevadas se obtiene la inmovilidad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; las curvas dosis respuesta poblacionales de los anest&#233;sicos generales se destacan por lo abrupto del establecimiento de los diferentes estados&#44; lo que nos indica que los mecanismos sobre las funciones cerebrales superiores son altamente conservados&#46; Teniendo en cuenta estas consideraciones generales&#44; comenzaremos esta revisi&#243;n con la perspectiva hist&#243;rica del estudio de los mecanismos de la AG&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">PERSPECTIVA HIST&#211;RICA</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la primera demostraci&#243;n exitosa del efecto anest&#233;sico del &#233;ter en el a&#241;o 1846 realizada por William Morton&#44; en el lugar que actualmente es conocido como &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">Ether Dome</span>&#8221; ubicado en el Hospital General de Massachusetts&#44; comenz&#243; la b&#250;squeda de entender c&#243;mo act&#250;an los anest&#233;sicos generales&#46; Tan s&#243;lo 6 meses despu&#233;s de la exitosa demostraci&#243;n&#44; los Doctores Emil Harless y Baron Ernst von Bibra al notar que los anest&#233;sicos son altamente afines a los tejidos grasos propusieron que los anest&#233;sicos extra&#237;an los l&#237;pidos del cerebro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; No obstante&#44; esta primera explicaci&#243;n al no dar cuenta de como ocurre la reversi&#243;n del efecto no fue aceptada por la comunidad cient&#237;fica&#46; Estos cient&#237;ficos posteriormente no insistieron en su hip&#243;tesis&#44; pero&#44; dos d&#233;cadas m&#225;s adelante el Dr&#46; Ludimar Hermann propuso que los anest&#233;sicos actuaban como solventes sobre la &#8220;lecitina&#8221; de las c&#233;lulas&#44; la que actualmente conocemos como los fosfol&#237;pidos&#44; pero esta propuesta tambi&#233;n se desech&#243; r&#225;pidamente por los mismos motivos que la primera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; ambas observaciones tienen el valor de que plantearon a la comunidad cient&#237;fica que los anest&#233;sicos tienen una gran afinidad por lo lip&#237;dico&#46; Luego&#44; en el contexto de la controversia de finales del siglo XIX en relaci&#243;n a que es lo que se considera vivo&#44; el Dr&#46; Claude Bernard plante&#243; que un ser puede ser considerado vivo si &#233;ste tiene la susceptibilidad de ser anestesiado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Esta conclusi&#243;n la obtuvo tras observar que diversos seres vivos&#44; tales como humanos&#44; roedores&#44; plantas&#44; perd&#237;an la capacidad de reaccionar a los est&#237;mulos externos al estar anestesiados o narcotizados como se le denominaba en esa &#233;poca&#46; Esta hip&#243;tesis de Bernard ha promovido la idea de un mecanismo &#250;nico para explicar la acci&#243;n de los anest&#233;sicos generales&#44; el que deber&#237;a estar presente en todos los seres vivos&#46; De hecho&#44; el fue pionero al plantear que existen diferentes agentes anest&#233;sicos&#44; pero&#44; s&#243;lo un estado anestesiado&#44; idea que ha prevalecido hasta nuestros tiempos&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A comienzos del siglo XX&#44; Meyer y Overton realizaron trabajos sistem&#225;ticos de manera independiente&#44; en los cuales correlacionaron la potencia anest&#233;sica en los renacuajos con la solubilidad de los anest&#233;sicos en aceite de oliva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;14</span></a>&#46; Interesantemente&#44; ambos investigadores encontraron una estrecha correlaci&#243;n positiva entre la potencia y la liposolubilidad de los anest&#233;sicos&#46; Aquellos compuestos m&#225;s liposolubles eran anest&#233;sicos m&#225;s potentes que aquellos menos liposolubles&#46; Esta correlaci&#243;n se conoce como la teor&#237;a de Meyer-Overton&#44; sin embargo&#44; algunos autores prefieren denominarla la regla de Meyer-Overton&#46; Estos resultados indican que el mecanismo de acci&#243;n de los anest&#233;sicos generales debiera ser &#250;nico&#44; como lo hab&#237;a planteado Bernard&#44; y que &#233;ste depend&#237;a de la liposolubilidad del anest&#233;sico&#46; Pese a ello&#44; esta teor&#237;a fue abandonada hasta finales de los &#8216;60&#44; momento en que el Dr&#46; Edmond Eger empez&#243; a establecer como medida de potencia de los anest&#233;sicos inhalatorios el MAC &#40;por sus siglas del ingl&#233;s de <span class="elsevierStyleItalic">minimum alveolar concentration</span>&#41;&#44; la que se refiere a la concentraci&#243;n alveolar m&#237;nima necesaria para prevenir el movimiento producido como respuesta a un est&#237;mulo doloroso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Interesantemente&#44; al correlacionar el MAC con la liposolubilidad se observ&#243; lo mismo que Meyer y Overton hab&#237;an reportado 70 a&#241;os atr&#225;s&#46; Esto hizo que la teor&#237;a de los l&#237;pidos retomara relevancia&#46; No obstante a ello&#44; diversos reportes comenzaron a contradecir a la teor&#237;a de que los anest&#233;sicos act&#250;an sobre los l&#237;pidos&#46; En los a&#241;os &#8216;70&#44; se demostr&#243; que los anest&#233;sicos alteraban la luminosidad de las luci&#233;rnagas&#44; fen&#243;meno que depende de una prote&#237;na denominada luciferesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; De esta manera&#44; si se aplicaba un anest&#233;sico a esta enzima luciferasa se dejaba de producir luz&#46; Relacionada a esta observaci&#243;n&#44; los Doctores Nick Franks y Bill Lieb publicaron el a&#241;o 1984 un art&#237;culo &#237;cono<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; el que determin&#243; que la concentraci&#243;n inhibitoria 50 &#40;IC50&#44; por sus siglas del ingl&#233;s&#41; de diversos anest&#233;sicos sobre la luciferesa se correlacionaba estrechamente con su liposolubilidad y con su potencia anest&#233;sica&#46; A partir de este estudio la comunidad cient&#237;fica ha aceptado que &#233;l o los blancos de los anest&#233;sicos generales son prote&#237;nas y no l&#237;pidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Sin embargo&#44; con el transcurso de los a&#241;os se ha determinado que los anest&#233;sicos act&#250;an sobre bolsillos lipof&#237;licos de las prote&#237;nas&#44; lo que ha permitido explicar la relevancia de la lipofilicidad en la potencia de los anest&#233;sicos y el fen&#243;meno de <span class="elsevierStyleItalic">cutoff</span> observado inicialmente en derivados del alcohol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Este fen&#243;meno consiste en que ciertos compuestos&#44; como los alcoholes&#44; en la medida que aumenta su liposolubilidad debido al aumento del n&#250;mero de carbonos&#44; la potencia anest&#233;sica aumenta hasta cierto punto denominado <span class="elsevierStyleItalic">cutoff</span>&#46; Pasado dicho punto el efecto anest&#233;sico se pierde&#46; Esto se explica porque el bolsillo acepta mol&#233;culas hasta cierto tama&#241;o&#44; luego por un impedimento est&#233;rico&#44; el compuesto con un mayor n&#250;mero de carbonos no lograr&#237;a entrar en el bolsillo y el efecto se pierde&#46; En resumen&#44; desde la primera demostraci&#243;n exitosa del &#233;ter hasta la fecha se ha avanzado en el entendimiento del mecanismo de los anest&#233;sicos&#46; Se ha aceptado que estos compuestos act&#250;an sobre bolsillos hidrof&#243;bicos de ciertas prote&#237;nas&#44; lo que en t&#233;rminos conceptuales no desecha la teor&#237;a de Meyer-Overton&#44; dado que ellos s&#243;lo establecieron que la potencia anest&#233;sica se correlaciona con la liposolubilidad&#46; Adem&#225;s&#44; hasta el d&#237;a de hoy la idea de que todos los anest&#233;sicos act&#250;an a trav&#233;s de un &#250;nico mecanismo es un tema de discusi&#243;n y ser&#225; tratado en profundidad en la siguiente secci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">TEOR&#205;A UNITARIA Y M&#218;LTIPLE</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un inicio se ha planteado que el mecanismo de acci&#243;n de los anest&#233;sicos generales debiera consistir en la acci&#243;n de estos f&#225;rmacos sobre un &#250;nico blanco&#44; el cual debiera dar cuenta de todos los efectos cl&#237;nicos observados en una AG&#46; Esto se conoce como la <span class="elsevierStyleBold">teor&#237;a unitaria de la acci&#243;n de los anest&#233;sicos generales</span> y se ha mantenido desde las observaciones de Bernard&#44; pasando por la teor&#237;a de Meyer-Overton hasta Nick Franks&#44; quien demostr&#243; que los anest&#233;sicos act&#250;an sobre prote&#237;nas&#46; La prote&#237;na blanco que ha permitido sostener la teor&#237;a unitaria ha sido el receptor &#947;-&#225;cido amino but&#237;rico tipo A &#40;GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>&#41;&#44; dado que la acci&#243;n de los anest&#233;sicos sobre este receptor pareciera ser necesaria y suficiente para inducir una AG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos 20 a&#241;os&#44; se ha establecido que la acci&#243;n de los anest&#233;sicos generales sobre el receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> no dar&#237;a cuenta de todos los efectos cl&#237;nicos de una AG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8</span></a>&#46; Y con estas observaciones&#44; se han establecido las bases de la <span class="elsevierStyleBold">teor&#237;a m&#250;ltiple</span>&#44; la cual se&#241;ala que los anest&#233;sicos act&#250;an sobre m&#250;ltiples blancos moleculares para producir los diferentes efectos cl&#237;nicos&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes observaciones apoyan a la teor&#237;a m&#250;ltiple de la acci&#243;n de los anest&#233;sicos&#46; Por un lado&#44; se ha demostrado que una misma concentraci&#243;n de un anest&#233;sico es capaz de actuar sobre diferentes receptores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8&#44;9</span></a>&#46; De hecho&#44; cuando se ha comparado la relaci&#243;n entre la estructura y la actividad de diferentes anest&#233;sicos para producir los diferentes efectos cl&#237;nicos&#44; se han encontrado diferencias que no pueden ser explicadas solamente por diferentes afinidades a un mismo blanco molecular&#44; sino que por la acci&#243;n sobre diferentes blancos moleculares&#46; Por ejemplo&#44; la relaci&#243;n entre la concentraci&#243;n capaz de producir hipnosis y aquella capaz de producir inmovilidad para el &#243;xido nitroso o el &#233;ter es significativamente mayor a la relaci&#243;n que exhiben otros anest&#233;sicos vol&#225;tiles halogenados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; Esto sugiere que la hipnosis y la inmovilidad es mediada por blancos moleculares diferentes y no por diferentes afinidades a un mismo blanco molecular&#46; Por otro lado&#44; se ha reportado que la administraci&#243;n de ciertos compuestos que te&#243;ricamente debieran comportarse como anest&#233;sicos no logran hacerlo debido a que no generan inmovilidad e hipnosis y s&#243;lo son capaces de producir amnesia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; A estos f&#225;rmacos se les ha denominado como compuestos &#8220;no-inmovilizadores&#8221;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Este comportamiento farmacol&#243;gico se podr&#237;a explicar porque los diferentes efectos cl&#237;nicos producidos por los anest&#233;sicos son el resultado de la acci&#243;n sobre diferentes blancos moleculares&#44; lo que nuevamente estar&#237;a refutando la teor&#237;a unitaria&#46; Por &#250;ltimo&#44; existen anest&#233;sicos generales que no act&#250;an sobre GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> y son capaces de producir un estado cl&#237;nico de una AG de manera similar que los f&#225;rmacos que act&#250;an principalmente sobre los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>&#46; Es el caso del xen&#243;n&#44; &#243;xido nitroso y de la ketamina&#44; los cuales se saben que son f&#225;rmacos que act&#250;an sobre los receptores de N-metil-D-aspartato &#40;NMDA&#41; para inducir una AG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24</span></a>&#46; En conjunto&#44; estas evidencias apoyan a que los anest&#233;sicos act&#250;an sobre m&#250;ltiples blancos moleculares para dar cuenta de los distintos efectos cl&#237;nicos y apoyan la visi&#243;n de la teor&#237;a m&#250;ltiple&#46; No obstante a ello&#44; no es descartable que el estado final que se genera en una AG tenga un &#250;nico patr&#243;n de inhibici&#243;n de las redes neuronales&#44; el cual podr&#237;a ser compartido por todos los f&#225;rmacos independiente de los blancos moleculares&#46; Sin embargo&#44; esta es una pregunta que a&#250;n est&#225; sin respuesta&#46; A continuaci&#243;n&#44; resumiremos la acci&#243;n de los principales anest&#233;sicos sobre los distintos blancos moleculares conocidos que se han propuesto como los responsables de sus efectos cl&#237;nicos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> como efectores principales de los anest&#233;sicos generales</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#947;-&#225;cido amino but&#237;rico &#40;GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>&#41; es un amino&#225;cido y constituye el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central en mam&#237;feros&#46; Se han descrito dos tipos principales de receptores que responden a GABA&#58; los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> y los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">B</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Los GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> corresponden a un receptor de tipo ionotr&#243;pico&#44; por lo cual son canales i&#243;nicos que al activarse son permeables a cloruro y bicarbonato en una raz&#243;n de 4&#58;1&#44; o sea&#44; el cloruro es 4 veces m&#225;s permeable que el bicarbonato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Por otro lado&#44; los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">B</span> corresponden a un receptor metabotr&#243;pico acoplado a una prote&#237;na G inhibitoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En esta secci&#243;n nos referiremos exclusivamente a los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>&#44; dado que son el principal blanco molecular de los principales anest&#233;sicos&#44; tales como inhalatorios&#44; etomidato&#44; propofol e incluso ketamina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> pertenecen a la superfamilia de receptores <span class="elsevierStyleItalic">Cys-Loop</span>&#44; que se caracterizan funcionalmente por ser canales i&#243;nicos activados por ligando y se componen por 5 subunidades organizadas en un complejo heteropentam&#233;rico que conforman un poro al centro &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Figura 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;29&#44;30</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la fecha se han clonado 19 subunidades diferentes para el receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> &#40;&#945;1-6&#44; &#946;1-3&#44; &#947;1-3&#44; &#948;&#44; ¿&#44; &#960;&#44; &#952; y &#963;1-3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;28</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el 60&#37; de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> est&#225;n compuestos por 2 subunidades &#945;&#44; 2 subunidades &#946; y 1 subunidad &#947;&#44; en un orden &#945;&#946;&#945;&#946;&#947;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; Cada una de las subunidades se compone de 4 dominios transmembrana&#44; con su amino y carboxilo terminal orientados hacia el extracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;30</span></a>&#46; El ligando end&#243;geno es GABA y se requiere la uni&#243;n de dos mol&#233;culas de GABA en el receptor para que &#233;ste se active&#46; Los dos sitios de uni&#243;n a GABA est&#225;n localizados en la cara extracelular en cada una de las interfaces entre una subunidad &#945; y una subunidad &#946;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;29&#44;30</span></a>&#46; Es destacable que las diferentes subunidades le confieren al receptor propiedades biof&#237;sicas particulares&#44; y localizaciones determinadas a nivel del sistema nervioso central y a nivel de la sinapsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;29</span></a>&#46; Los ligandos ex&#243;genos m&#225;s conocidos de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> son los anest&#233;sicos generales&#44; el etanol y las benzodiacepinas&#46; Los anest&#233;sicos act&#250;an sobre los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> como moduladores alost&#233;ricos positivos &#40;PAM&#44; por sus siglas del ingl&#233;s&#41;&#46; Esto quiere decir que los anest&#233;sicos requieren GABA end&#243;geno para poder activar al receptor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; No obstante&#44; a muy altas concentraciones se comportan como agonistas directos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; dependiendo las subunidades que componen al receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>&#44; los anest&#233;sicos producir&#225;n diferentes niveles de potenciaci&#243;n y con diferentes cin&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Los sitios de uni&#243;n de los anest&#233;sicos en los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> se han estudiado con mutaciones sitio dirigidas&#46; De este modo&#44; se ha determinado que la serina 270 de las subunidades &#945; es cr&#237;tica para el efecto PAM de isofluorano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;34</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la leucina 232 de las subunidades &#945; cuando es mutada se pierde el efecto del halotano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En cuanto a los anest&#233;sicos intravenosos&#44; se sabe que el sitio de acci&#243;n estar&#237;a en las subunidades &#946;2-3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;35</span></a>&#46; Espec&#237;ficamente&#44; el efecto cl&#237;nico de la administraci&#243;n de propofol o etomidato se pierde al mutar la asparragina 265 de la &#946;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Posteriormente&#44; con otras mutaciones sitio dirigidas se han ido configurando los bolsillos hidrof&#243;bicos donde act&#250;an los anest&#233;sicos generales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> al activarse disminuyen la capacidad de las neuronas para generar un potencial de acci&#243;n y&#44; con ello&#44; la transmisi&#243;n del impulso el&#233;ctrico&#46; Esta disminuci&#243;n de la excitabilidad neuronal ocurre porque la activaci&#243;n de GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> genera una hiperpolarizaci&#243;n o una inhibici&#243;n tipo cortocircuito de la excitabilidad neuronal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;36</span></a>&#46; Esta inhibici&#243;n ocurre por la activaci&#243;n de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> sin&#225;pticos y extrasin&#225;pticos&#44; los primeros son receptores localizados en las sinapsis neuronales y se caracterizan por generar una inhibici&#243;n tipo f&#225;sica y tener una afinidad baja por GABA&#44; mientras los extrasin&#225;pticos est&#225;n localizados alrededor de la sinapsis&#44; generan una inhibici&#243;n tipo t&#243;nica y son altamente afines a GABA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;32&#44;36</span></a>&#46; Los anest&#233;sicos act&#250;an sobre ambos tipos de receptores para generar los diferentes efectos cl&#237;nicos&#46; Por ejemplo&#44; los receptores que contienen la subunidad &#945;5 son extrasin&#225;pticos&#44; se expresan particularmente en las c&#233;lulas piramidales del hipocampo&#44; estructura fundamental en la adquisici&#243;n de la memoria&#44; y explican la amnesia generada por los anest&#233;sicos y a&#250;n m&#225;s los posibles d&#233;ficit de memoria que ocurren transitoriamente tras una anestesia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;37</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Otros blancos moleculares</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy es ampliamente aceptado que los anest&#233;sicos no solo act&#250;an sobre los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>&#46; En esta secci&#243;n s&#243;lo haremos una breve descripci&#243;n estructural y funcional de estos blancos moleculares&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Canales de potasio de dos poros&#58;</span> son un subtipo de canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> voltaje dependientes que mantienen el potencial de membrana de reposo por medio de una corriente &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">background</span>&#8221;&#46; Estructuralmente se conforman por 2 subunidades donde cada una contiene 2 dominios de poro&#44; caracter&#237;stica que origina el nombre de estos canales&#46; Entonces al ensamblarse estas 2 subunidades&#44; se conforma un &#250;nico poro permeable a K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> rodeado por 4 dominios de poro&#44; donde cada dominio contiene un sensor de potencial para abrir al canal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;38</span></a>&#46; Estos canales se expresan en el sistema nervioso central y se han descrito como un blanco de los anest&#233;sicos inhalatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Receptores de N-metil-D-aspartato &#40;NMDA&#41;&#58;</span> son receptores ionotr&#243;picos que se activan con glutamato&#46; Estructuralmente son un tetr&#225;mero y cada subunidad consta de 4 dominios transmembrana&#46; Desde un punto de vista funcional corresponden a un canal cati&#243;nico no selectivo&#44; permeable a cationes mono y divalente&#44; como Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y Ca2<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Su apertura lleva al ingreso de cationes a la c&#233;lula&#44; lo que despolariza a la membrana plasm&#225;tica y genera un potencial postsin&#225;ptico excitatorio&#46; Es ampliamente aceptado que constituye un blanco molecular de diversos anest&#233;sicos generales&#44; como el xen&#243;n&#44; la ketamina y el &#243;xido nitroso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;40&#44;41</span></a>&#44; los cuales act&#250;an como antagonistas de NMDA inhibiendo la excitaci&#243;n y&#44; con ello&#44; disminuyen la excitabilidad neuronal&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Receptores de glicina&#58; son receptores ionotr&#243;picos pentam&#233;ricos&#44; que al igual que los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> pertenecen a la familia de los receptores <span class="elsevierStyleItalic">cys-loop</span>&#46; Su ligando end&#243;geno es el amino&#225;cido glicina&#46; Este canal tambi&#233;n es permeable a Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> y su activaci&#243;n genera la inhibici&#243;n de la excitabilidad neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; De hecho&#44; corresponden al segundo tipo de receptores m&#225;s importantes en la neurotransmisi&#243;n inhibitoria del sistema nervioso central&#46; Se expresan preferentemente en el tronco encef&#225;lico y en la m&#233;dula espinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Es por esto que se han propuesto como blanco molecular de los anest&#233;sicos inhalatorios&#44; los cuales actuar&#237;an como PAM sobre estos receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; para producir la inmovilidad&#44; pero esto ha sido descartado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Canales cati&#243;nicos activados por la hiperpolarizaci&#243;n y modulados por nucle&#243;tidos c&#237;clicos &#40;HCN&#41;&#58;</span> son canales expresados en c&#233;lulas excitables y se caracterizan por generar actividad de marcapaso&#46; Son activados por la hiperpolarizaci&#243;n de la membrana plasm&#225;tica&#46; Estructuralmente son un tetr&#225;mero y cada subunidad consta de 6 dominios transmembrana&#46; Conducen principalmente Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; La uni&#243;n de nucle&#243;tidos c&#237;clicos como la adenosina monofosfato c&#237;clico &#40;AMPc&#41; alteran la sensibilidad al voltaje del canal&#44; abri&#233;ndose a potenciales m&#225;s despolarizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Se ha reportado que los anest&#233;sicos inhalatorios pueden modular estos canales dependiendo de las subunidades constituyentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Canales de sodio sensibles a voltaje &#40;Nav&#41;&#58;</span> son canales i&#243;nicos voltaje dependientes permeables a Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Algunos subtipos se expresan en el sistema nervioso central y propagan el potencial de acci&#243;n&#46; Se ha descrito recientemente que los anest&#233;sicos pueden inhibir las corrientes de los canales de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> activados por voltaje<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Dado que tienen un rol fundamental en la propagaci&#243;n del potencial de acci&#243;n y en definitiva en determinar la liberaci&#243;n de neurotransmisores&#44; son un blanco atractivo en el estudio del mecanismo de los anest&#233;sicos generales particularmente en c&#243;mo establecen la inmovilidad los anest&#233;sicos inhalatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">EFECTOS CL&#205;NICOS</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como fue mencionado previamente&#44; los anest&#233;sicos generan un estado que se puede definir como un coma farmacol&#243;gico reversible con una conservaci&#243;n de la homeostasia interna&#46; Este estado se caracteriza por la hipnosis o inconsciencia&#44; la amnesia y la inmovilidad&#46; Estos efectos cl&#237;nicos reflejan la acci&#243;n de los anest&#233;sicos sobre diversos blancos moleculares&#44; los cuales que se expresan en diferentes estructuras a nivel del sistema nervioso central&#46; Como fue mencionado previamente&#44; la amnesia es el primer efecto que se establece a bajas dosis y&#47;o concentraciones de los anest&#233;sicos y el hipocampo es la estructura que la subyace&#59; luego&#44; la inconsciencia se establece a una mayor dosis y&#47;o concentraci&#243;n cuando los anest&#233;sicos interact&#250;an con la corteza y estructuras subcorticales&#59; y finalmente&#44; se establece la inmovilidad a altas dosis y&#47;o concentraciones y su sustrato anat&#243;mico es la m&#233;dula espinal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">Figura 5</a>&#41;10&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Inconsciencia</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente no existe un consenso para explicar c&#243;mo los anest&#233;sicos establecen la inconsciencia&#44; lo que ha motivado el planteamiento de diferentes mecanismos&#44; entre los cuales destacan&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anest&#233;sicos act&#250;an a nivel de los n&#250;cleos subcorticales que est&#225;n involucrados en el sue&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;51</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anest&#233;sicos generan una desintegraci&#243;n de la interconexi&#243;n de la corteza cerebral con lo que se hace incapaz de responder a est&#237;mulos externos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;52&#44;53</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anest&#233;sicos establecen el estado de inconsciencia afectando la corteza y los n&#250;cleos subcorticales dependiendo sobre qu&#233; blancos moleculares act&#250;an<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;54</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera propuesta se&#241;ala que los anest&#233;sicos&#44; espec&#237;ficamente los gaba&#233;rgicos&#44; act&#250;an a nivel de los n&#250;cleos que promueven y mantienen el sue&#241;o&#44; particularmente sobre el n&#250;cleo pre&#243;ptico ventrolateral &#40;VLPO&#44; por sus siglas del ingl&#233;s&#41;&#46; Este n&#250;cleo libera GABA desde sus terminales localizados en los n&#250;cleos que promueven el despertar&#44; n&#250;cleo locus ceruleus &#40;LC&#41; y n&#250;cleo tuberomamilar &#40;TMN&#41;&#46; De este modo&#44; si la actividad del VLPO se hace predominante&#44; entonces se produce la inhibici&#243;n del LC y TMN estableci&#233;ndose el estado de sue&#241;o&#46; Se propone que los anest&#233;sicos potenciar&#237;an la inhibici&#243;n del VLPO sobre el LC y TMN con lo que se produce el estado de inconsciencia observado en una anestesia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; La segunda hip&#243;tesis se&#241;ala que los anest&#233;sicos&#44; independientemente si son gaba&#233;rgicos o si act&#250;an sobre los receptores NMDA&#44; desintegran la informaci&#243;n en la corteza cerebral&#44; particularmente el flujo de la informaci&#243;n que va desde la corteza frontal y prefrontal hacia la corteza parietal y los niveles subcorticales y perif&#233;ricos&#44; con lo que se establece el estado de no respuesta observado en una AG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Finalmente&#44; se ha propuesto que cada uno de los anest&#233;sicos establece un estado de inconsciencia particular&#44; dependiendo de los blancos moleculares sobre los cuales act&#250;a el anest&#233;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; propofol y etomidato actuar&#237;an a nivel cortical promoviendo la inhibici&#243;n gaba&#233;rgica de las interneuronas sobre las neuronas piramidales&#44; y al mismo tiempo potenciar&#237;a la actividad GABA en el t&#225;lamo y en los terminales de las neuronas del VLPO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span></a>&#46; De hecho&#44; en estados inflamatorios&#44; en los cuales se promueve un aumento de la expresi&#243;n de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> en la superficie neuronal&#44; se requiere una menor dosis para generar un estado de AG en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Por otro lado&#44; debido al antagonismo sobre los receptores NMDA&#44; ketamina establece una inhibici&#243;n de la actividad glutamat&#233;rgica de las interneuronas&#44; con lo cual las neuronas piramidales corticales&#44; neuronas hipocampales y del sistema l&#237;mbico quedan en un estado excitatorio aberrante incapaz de recibir y responder a los est&#237;mulos externos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inconsciencia inducida por los anest&#233;sicos en humanos se ha estudiado con el electroencefalograma &#40;EEG&#41;&#44; el que da cuenta de la actividad el&#233;ctrica cortical&#46; Los cambios observados en el EEG durante una AG han permitido darle un sustento experimental a los mecanismos propuestos de como los anest&#233;sicos generan la inconsciencia&#46; En una AG se observa un enlentecimiento de la actividad el&#233;ctrica&#44; lo que se refleja en una disminuci&#243;n de la potencia global&#44; la que es cuantificada en el espectrograma obtenido tras el procesamiento de la se&#241;al cruda del EEG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la coherencia&#44; es decir la sincron&#237;a&#44; disminuye entre las diferentes zonas en las que se adquiere la se&#241;al el&#233;ctrica&#44; lo que da sustento a la desintegraci&#243;n cortical generada por los anest&#233;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; para cada uno de los f&#225;rmacos se han determinado diferentes patrones en el espectrograma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; los inhalatorios&#44; propofol y etomidato promueven un aumento de la potencia en las bandas de frecuencia &#945; &#40;8-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz&#41; y &#948; &#40;0-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz&#41;&#44; las que son ondas de mayor amplitud y de menores frecuencias que las ondas observadas en vigilia&#44; ondas de la banda &#946; y &#947; &#40;13-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz y <span class="elsevierStyleSmallCaps">&#62;</span>25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;59</span></a>&#46; Interesantemente&#44; tanto con los inhalatorios como con propofol se observa un fen&#243;meno que se ha denominado anteriorizaci&#243;n del &#945;&#44; es decir la banda de frecuencia &#945; se presenta a nivel frontal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; lo que no se observa en situaciones fisiol&#243;gicas&#46; La banda &#945; se presenta habitualmente a nivel occipital al cerrar los ojo&#46; Se presume que esta anteriorizaci&#243;n del &#945; estar&#237;a dando cuenta del establecimiento de la reverberaci&#243;n del circuito corticotalamico entre la corteza prefrontal y el t&#225;lamo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Es de destacar que esta se&#241;al el&#233;ctrica disminuye con la edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; en una AG con agentes antagonistas de los receptores NMDA como ketamina&#44; tambi&#233;n se produce un aumento de la se&#241;al de baja frecuencia &#948;&#44; pero adem&#225;s destaca una actividad &#947; de alta frecuencia&#44; la que subyace la actividad excitatoria aberrante de las neuronas piramidales corticales en ausencia del control de las interneuronas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no exista un consenso de c&#243;mo los anest&#233;sicos establecen la inconsciencia&#44; sin duda alguna el efecto potenciador o antagonista sobre diferentes blancos moleculares en diferentes redes neuronales corticales y subcorticales es evidente&#46; No obstante&#44; son necesarios m&#225;s estudios para determinar si existe una red neuronal particular que act&#250;e como un interruptor&#44; de modo que al activarse&#44; independientemente del tipo de anest&#233;sico&#44; se establece la inconsciencia&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Inmovilizaci&#243;n</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto inmovilizador se ha estudiado principalmente en los agentes inhalatorios&#46; Esto debido a que el &#233;ter y sus derivados establecen la inmovilizaci&#243;n a concentraciones que permiten ser utilizados como agentes &#250;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;15</span></a>&#46; Por el contrario&#44; con propofol&#44; como representante de los intravenosos&#44; establece la inmovilizaci&#243;n a muy altas concentraciones&#44; 4 veces por sobre la concentraci&#243;n a la que se establece la inconsciencia&#44; por lo que no se utiliza como agente &#250;nico&#46; Adem&#225;s&#44; se sabe que propofol establece la inmovilizaci&#243;n v&#237;a potenciaci&#243;n de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> y glicina a nivel medular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;32</span></a>&#46; El mecanismo por el cual los inhalatorios producen la inmovilizaci&#243;n a&#250;n es parcialmente conocido&#44; pero se sabe que se genera a concentraciones cercanas a la inconsciencia&#46; Se ha establecido que es mediante un mecanismo en la m&#233;dula espinal y no a nivel cerebral&#44; y que se correlaciona con la disminuci&#243;n de la excitabilidad de las motoneuronas en la m&#233;dula espinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a>&#46; Esto sugiere que los inhalatorios son capaces de actuar directamente sobre las motoneuronas&#46; El blanco molecular espec&#237;fico que da cuenta de la inmovilidad ha sido objeto de permanente debate y estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; y se han descartado m&#250;ltiples blancos potenciales y actualmente se desconoce la identidad molecular sobre el que act&#250;an los inhalatorios para generar la inmovilidad&#46; Se han descartado los receptores NMDA de las motoneuronas de la m&#233;dula espinal&#44; pese a que se propusieron como un posible blanco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Por otro lado&#44; tambi&#233;n se descart&#243; el rol de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Estudios experimentales han mostrado que los receptores de glicina medulares tampoco son el blanco molecular que da cuenta del efecto inmovilizador de los inhalatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Lo mismo ha ocurrido con los receptores nicot&#237;nicos de acetilcolina&#44; los receptores de serotonina y los receptores opioides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;50</span></a>&#46; No obstante a todo lo anterior y pese a que son un blanco poco probable&#44; se especula que los Nav podr&#237;an ser el blanco molecular tan elusivo de encontrar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#8211;50</span></a>&#44; pero se requieren de nuevos estudios&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Amnesia</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adquisici&#243;n de memoria depende del hipocampo&#44; la am&#237;gdala&#44; la corteza frontal&#44; entorrinal y perirrenal&#46; Las neuronas piramidales del hipocampo expresan receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> extrasin&#225;pticos que contienen la subunidad &#945;5 &#40;&#945;5GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>&#41;&#44; los cuales son cr&#237;ticos en modular la adquisici&#243;n de la memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; De modo que cuando hay un est&#237;mulo suficientemente intenso la inhibici&#243;n t&#243;nica mediada por estos receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> es sobrepasada&#44; con lo que el nuevo est&#237;mulo se puede adquirir como memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Por el contrario&#44; si el est&#237;mulo es d&#233;bil esto no ocurre&#46; Los anest&#233;sicos potencian a los receptores &#945;5GAB<span class="elsevierStyleInf">A</span> y se ha determinado que son los blancos moleculares que median la amnesia mediada por etomidato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Preocupantemente&#44; estos receptores &#945;5GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> tras una dosis &#250;nica de etomidato o una exposici&#243;n breve con isofluorano aumentan su expresi&#243;n en la membrana plasm&#225;tica&#44; tras lo cual la adquisici&#243;n de nueva memoria empeora&#46; Este fen&#243;meno se ha observado que es transitorio y es prevenido con antagonistas espec&#237;ficos de estos receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">CONCLUSIONES</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la primera demostraci&#243;n p&#250;blica exitosa el a&#241;o 1846 hasta nuestro d&#237;as ha habido un gran avance en el conocimiento del mecanismo de los anest&#233;sicos&#46; Cada conocimiento nuevo se ha basado en el previo&#44; con lo cual se han ido planteando hip&#243;tesis m&#225;s certeras&#46; No obstante&#44; la idea fundamental planteada por Bernard de que un ser vivo para considerarse como tal debe tener la susceptibilidad de ser anestesiado y que existe un &#250;nico estado de narcosis pese a que existan m&#250;ltiples f&#225;rmacos&#44; nos debe retrotraer a analizar el problema de manera m&#225;s global y de este modo podremos darle respuestas a estas observaciones fundamentales&#46; Este es un desaf&#237;o neurocient&#237;fico mayor&#44; el cual pude ser abordado con el conocimiento que se tiene actualmente sumado a la pr&#225;ctica diaria en cada uno de los pabellones quir&#250;rgicos&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando un paciente es sometido a una cirug&#237;a que requiere una AG se demuestra inequ&#237;vocamente el mecanismo de acci&#243;n de los anest&#233;sicos&#46; Por ello&#44; los anestesi&#243;logos tienen la capacidad pr&#225;ctica de comprender las funciones cerebrales superiores y sus bases neurocient&#237;ficas&#46; Solamente variando la velocidad de una inducci&#243;n anest&#233;sica se puede diferenciar claramente como se establecen los diferentes efectos&#44; amnesia&#44; inconsciencia e inmovilidad y para lograrlos se requieren dosis crecientes&#44; las cuales son similares entre los diferentes pacientes indic&#225;ndonos que los mecanismo son altamente conservados entre las diferentes personas&#46; Adem&#225;s&#44; pese a que se se&#241;ala que los diferentes anest&#233;sicos alcanzan los mismos efectos cl&#237;nicos&#44; es evidente en la pr&#225;ctica diaria que los estados de inconsciencia entre los diferentes f&#225;rmacos&#44; propofol&#44; ketamina&#44; etomidato&#44; inhalatorios&#44; no son iguales&#46; Esto puede considerarse un detalle&#44; sin embargo&#44; da sustento a que los diferentes f&#225;rmacos act&#250;an sobre diferentes blancos moleculares y sobre diferentes redes neuronales&#46; Del mismo modo&#44; con la incorporaci&#243;n de los monitores de la actividad el&#233;ctrica cerebral&#44; lo que sin duda alguna ser&#225; un est&#225;ndar de nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica en un futuro cercano&#44; ha ido permitiendo obtener un conocimiento del efecto de los anest&#233;sicos sobre el EEG lo que ha promovido el planteamiento de nuevas preguntas relevantes&#44; no s&#243;lo para el cuidado cl&#237;nico de los pacientes&#44; sino que tambi&#233;n para comprender que ocurre con el cerebro bajo los efectos de los anest&#233;sicos generales y de este modo dar un paso m&#225;s en el entendimiento de las funciones cerebrales superiores&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 07168640
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rmclc.2017.08.002

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Octubre	849	110	959
2024 Septiembre	1564	295	1859
2024 Agosto	905	189	1094
2024 Julio	773	126	899
2024 Junio	814	161	975
2024 Mayo	1017	218	1235
2024 Abril	1036	247	1283
2024 Marzo	975	325	1300
2024 Febrero	922	180	1102
2024 Enero	1085	154	1239
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2023 Noviembre	1042	238	1280
2023 Octubre	1354	291	1645
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2023 Agosto	687	129	816
2023 Julio	668	146	814
2023 Junio	783	163	946
2023 Mayo	1203	219	1422
2023 Abril	1162	226	1388
2023 Marzo	1067	231	1298
2023 Febrero	680	137	817
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2022 Agosto	564	159	723
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2022 Abril	628	129	757
2022 Marzo	806	217	1023
2022 Febrero	600	89	689
2022 Enero	535	120	655
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2021 Noviembre	555	144	699
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2021 Septiembre	693	197	890
2021 Agosto	657	335	992
2021 Julio	432	112	544
2021 Junio	440	182	622
2021 Mayo	581	161	742
2021 Abril	1827	201	2028
2021 Marzo	997	188	1185
2021 Febrero	543	90	633
2021 Enero	485	99	584
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2020 Noviembre	712	132	844
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2020 Julio	352	84	436
2020 Junio	422	113	535
2020 Mayo	762	177	939
2020 Abril	715	157	872
2020 Marzo	906	169	1075
2020 Febrero	689	139	828
2020 Enero	460	92	552
2019 Diciembre	368	70	438
2019 Noviembre	600	96	696
2019 Octubre	588	104	692
2019 Septiembre	647	208	855
2019 Agosto	376	85	461
2019 Julio	442	65	507
2019 Junio	463	106	569
2019 Mayo	442	105	547
2019 Abril	420	63	483
2019 Marzo	201	53	254
2019 Febrero	176	49	225
2019 Enero	124	40	164
2018 Diciembre	71	15	86
2018 Noviembre	197	33	230
2018 Octubre	273	41	314
2018 Septiembre	305	39	344
2018 Agosto	151	5	156
2018 Julio	84	1	85
2018 Junio	112	9	121
2018 Mayo	131	2	133
2018 Abril	120	5	125
2018 Marzo	30	3	33
2018 Febrero	28	2	30
2018 Enero	30	4	34
2017 Diciembre	36	0	36
2017 Noviembre	78	6	84
2017 Octubre	10	0	10

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