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Inicio Revista Médica Clínica Las Condes ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
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ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Etiology And Physiopathology Of Inflammatory Bowel Disease
Felipe Silvaa, Tomás Gaticab, Carolina Pavezc,d,
Autor para correspondencia
cdpavez@uc.cl

Autor para correspondencia. https://doi.org/10.1016/j.rmclc.2019.06.004, e-ISSN: 2531-0186/ ISSN: 0716-8640/© 2019 Revista Médica Clínica Las Condes. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)
a Becado Gastroenterología. Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile Santiago, Chile
b Alumno Medicina. Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile
c Gastroenterólogo. Unidad de Enfermedades Inflamatorias Universidad Católica
d Instructor adjunto. Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile
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En estudios de gemelos&#44; se ha observado una concordancia del 40 a 50&#37; de EC&#44; incluso en gemelos monocigotos&#46; De este hecho se derivan dos observaciones&#58; los factores ambientales siguen siendo determinantes en la patogenia de la EII&#44; pero por otro lado los factores gen&#233;ticos tienen un rol importante en el inicio de la enfermedad&#46; Posteriormente se descubri&#243; que el patr&#243;n de herencia no es Mendeliana simple sino un desorden gen&#233;tico complejo polig&#233;nico&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">1&#46;1 Nucleotide oligomerization domain &#40;NOD&#41;&#58;</span> El a&#241;o 2001 se describe la primera regi&#243;n de asociaci&#243;n gen&#233;tica de la EII&#44; localizada en el cromosoma 16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En este cromosoma se encuentra el gen NOD2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">nucleotide oligomerization domain</span> 2&#41;&#44; con 3 polimorfismos posibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; El ser heterocigoto confiere un riesgo modesto de EC &#40;2 a 4 veces el riesgo&#41;&#44; pero 2 o m&#225;s alelos confieren un riesgo de 20 a 40 veces&#46; NOD2 es un receptor de reconocimiento de patrones&#44; expresado principalmente en c&#233;lulas del sistema inmune innato&#44; as&#237; como en c&#233;lulas epiteliales intestinales&#46; Se une a dip&#233;ptidos muramil&#44; que son componentes de la pared celular bacteriana&#46; Las variantes de NOD2 que se asocian a una susceptibilidad incrementada al desarrollo de EC muestran una funci&#243;n de reconocimiento deficiente de estos productos bacterianos&#44; apuntando a la importancia de la microbiota en la patogenia de la EII&#46; La estructura del NOD2 y sus mutaciones m&#225;s frecuentes se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#58;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">1&#46;2 Genome-wide associatio&#44; study &#40;GWAS&#41;&#46;</span> Posteriormente surgen los GWAS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Genome-wide association study</span>&#59; del espa&#241;ol estudios de asociaci&#243;n del genoma completo&#41; para identificar m&#250;ltiples genes que tienen menos peso que NOD2&#46; Se han hecho 15 estudios GWAS en EII y se han identificado m&#225;s de 250 locus de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los genes compartidos entre CU y EC tienen la misma direcci&#243;n de efecto&#58; las variantes de expresi&#243;n g&#233;nica exacerban o protegen de igual forma&#44; lo que sugiere una funci&#243;n similar en ambas enfermedades&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro hallazgo interesante es que hay muchos locus que se comparten con otras enfermedades inflamatorias como psoriasis y espondilitis anquilosante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; se han descubierto varias v&#237;as biol&#243;gicas que explican el desarrollo de la EII&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> muestra algunas de estas v&#237;as&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a que los GWAS han identificado esta gran cantidad de locus asociados a EII&#44; estas variantes gen&#233;ticas s&#243;lo contribuyen aproximadamente a una heredabilidad del 26&#37; en la EC y a un 19&#37; en CU&#46; En 2017&#44; un grupo multic&#233;ntrico logr&#243; organizar los genes en redes de regulaci&#243;n inflamatoria&#44; identificando grupos de genes claves que intervienen como iniciadores en la patogenia de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Defectos inmunes</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un elemento central en la patogenia de la EII es una funci&#243;n aberrante del sistema inmune de mucosas&#46; Se han identificado defectos en el sistema inmune innato y adaptativo&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2&#46;1 El sistema inmune innato</span> consta de las c&#233;lulas epiteliales de barrera&#44; neutr&#243;filos fagoc&#237;ticos y macr&#243;fagos&#44; las c&#233;lulas NK y sus mediadores que colectivamente responden a ant&#237;genos t&#243;xicos y&#47;o patol&#243;gicos&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La barrera intestinal incluye el epitelio de superficie&#44; la capa de mucus&#44; los productos secretados como la IgA y defensinas&#44; y la peristalsis efectiva&#46; El epitelio de superficie se compone de una &#250;nica capa de c&#233;lulas epiteliales polarizadas&#44; separadas por un complejo de uniones estrechas que comprenden&#44; entre otras&#44; a la claudina&#44; la ocludina y la tricelulina&#46; Su funci&#243;n es de sellar la membrana y regular el paso de iones y prote&#237;nas desde el lumen&#46; Se ha documentado alteraci&#243;n de la expresi&#243;n de claudinas y ocludinas en modelos de EII&#44; estando su funci&#243;n regulada por la expresi&#243;n de citoquinas inflamatorias y cambios en la microbiota<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> se muestra un esquema representativo de las alteraciones a este nivel y las consecuencias fisiopatol&#243;gicas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2&#46;2&#46; El sistema inmune adaptativo</span> incluye linfocitos T y B&#44; y c&#233;lulas dendr&#237;ticas que confieren respuestas inmunes espec&#237;ficas instruidas por se&#241;ales derivadas de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno y los complejos mayores de histocompatibilidad&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este componente de inmunidad celular del sistema inmune de mucosas se compone de linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>citot&#243;xicos&#44; c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T helper&#44; que se subdividen en Th1&#44; Th2 y Th17&#44; y c&#233;lulas T reguladoras&#46; Existe una activaci&#243;n inadecuada de c&#233;lulas T que pueden responder a ant&#237;genos luminales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; se ha observado un aumento de c&#233;lulas B activadas y autoanticuerpos&#44; pese a que su relevancia cl&#237;nica es desconocida&#46; Se sabe que p-ANCA se relaciona con CU y anti-Saccharomyces cerevisiae se relaciona con EC&#46; Estos han sido usados en el pasado en la cl&#237;nica para diferenciar CU y EC&#44; aunque las pruebas serol&#243;gicas de estos anticuerpos no tienen sensibilidad ni especificidad&#44; y se han intentado buscar otros&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5</a> se observa un esquema del rol de Th17 en EII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">2&#46;3 Homing leucocitario&#46;</span> Existe una alteraci&#243;n en el llamado <span class="elsevierStyleItalic">homing leucocitario</span>&#44; un complejo proceso mediante el cual los leucocitos son atra&#237;dos por el endotelio vascular en el sitio de inflamaci&#243;n&#44; el cual ha sido el objetivo de diversas terapias espec&#237;ficas en EII&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estado inflamatorio&#44; los leucocitos entran a la v&#233;nula postcapilar y luego se someten a un proceso llamado &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">rolling</span>&#8221;&#44; donde se hacen m&#225;s lentos y se adhieren a la pared endotelial&#46; Si existe una se&#241;al quimiot&#225;ctica apropiada&#44; se inicia el proceso de migraci&#243;n transendotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las selectinas y sus ligandos son mol&#233;culas expresadas en la superficie de los leucocitos y c&#233;lulas endoteliales que est&#225;n sobre-expresadas durante la inflamaci&#243;n y median este <span class="elsevierStyleItalic">rolling</span>&#46; Las prote&#237;nas integrinas heterodim&#233;ricas se expresan en la superficie de los leucocitos y median la adhesi&#243;n al endotelio&#46; La especificidad de integrinas depende de sus subunidades&#59; la &#946;1&#44; &#946;2 y &#946;7 se asocian a adhesi&#243;n leucocitaria&#46; Las integrinas se unen a su ligando en la superficie del endotelio&#46; El heterod&#237;mero &#945;4-&#946;7 es el que media el <span class="elsevierStyleItalic">homing</span><span class="elsevierStyleItalic">leucocitario</span> en el intestino&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">figura 6</a> se observa este fen&#243;meno&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Citoquinas</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen alteraciones a nivel de citoquinas que son centrales en el desarrollo de la EII&#44; y que protagonizaron el inicio de la terapia biol&#243;gica en esta enfermedad&#46; El TNF-&#945; es una citoquina pro-inflamatoria que es producida por macr&#243;fagos activados&#44; monocitos y linfocitos T&#46; Se demostr&#243; que el intestino de pacientes con EC tiene tanto una expresi&#243;n aumentada de mRNA de TNF&#945; como niveles elevados de su prote&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Al inhibir el TNF se logr&#243; una reversi&#243;n de un modelo de colitis murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La forma del TNF unido a membrana puede estar aumentado en los macr&#243;fagos de la mucosa y se une al receptor de TNF de c&#233;lulas T de la l&#225;mina propia&#46; Un mecanismo importante de acci&#243;n de anticuerpos anti-TNF es la inducci&#243;n de apoptosis de c&#233;lulas T&#44; y la respuesta a este tratamiento se correlaciona con el grado de apoptosis lograda&#46; Adem&#225;s&#44; la terapia anti-TNF protege la funci&#243;n de barrera porque disminuye la apoptosis epitelial&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">figura 7</a> se observa el rol del TNF en la inflamaci&#243;n intestinal&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ligando relacionado a TNF 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#44; TL1A&#44; y su ligando DR3&#44; est&#225;n aumentados en la EII&#44; y se correlacionan con la actividad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y su interacci&#243;n hace que se incremente la producci&#243;n de IFN-&#947; por las c&#233;lulas monucleares de la l&#225;mina propia&#44; lo que sinergiza con IL-23 para causar la diferenciaci&#243;n de Linfocitos T CD4 hacia c&#233;lulas Th17 que producen IL-17 e IFN-&#947;&#46; Por esto&#44; se ha pensado que esta citoquina juega un rol central en el desarrollo de la EII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">V&#237;as JAK&#47;STAT</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las citoquinas pueden activar v&#237;as como la JAK&#47;STAT &#40;Kinasa Janus&#44; su transductor de se&#241;al y su activador de transcripci&#243;n&#41; que son centrales a varios procesos tanto innatos como adaptativos e inflamaci&#243;n&#46; Al inhibir esta v&#237;a&#44; se pueden &#8220;apagar&#8221; diversas citoquinas pro-inflamatorias&#46; Por ejemplo&#44; el tofacitinib una nueva molecula prometedora que inhibe funcionalmente al JAK1 y JAK3&#44; se ha aprobado en 2018 para el tratamiento de la CU activa moderada a severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a>&#41;&#58;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Receptores de citoquinas&#46;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una familia de receptores de citoquinas que se&#241;alizan a trav&#233;s de esta v&#237;a incluyen la IL-12 e IL-3&#44; siendo estas dos citoquinas&#44; heterod&#237;meros que comparten la subunidad p40&#44; que ha sido objeto de terapia biol&#243;gica con la anti interleuquina como por ejemplo el Ustekinumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La IL-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha mostrado activar inflamaci&#243;n sist&#233;mica al inducir c&#233;lulas T a diferenciarse en c&#233;lulas Th1 productoras de IFN-&#947;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; mientras que la IL-23 promueve la diferenciaci&#243;n y supervivencia de c&#233;lulas Th17<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen alteraciones inmunol&#243;gicas relacionadas con el reconocimiento de pat&#243;genos intracelulares&#44; como las asociadas a polimorfismos de NOD2&#44; comentado en la secci&#243;n de influencia gen&#233;tica&#46; El NOD2 es un sensor intracelular de pat&#243;genos&#44; incluyendo el componente peptidoglic&#225;n de bacterias&#44; y se expresa en el compartimiento de la mucosa incluyendo c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; macr&#243;fagos y c&#233;lulas epiteliales&#46; Los polimorfismos de NOD2 resultar&#237;an en una ca&#237;da de las v&#237;as del aclaramiento de pat&#243;genos&#44; incluyendo se&#241;ales NF-kB y modulaci&#243;n de receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> &#40;TLR&#41; desde la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El NOD2 tambi&#233;n ha mostrado influenciar la secreci&#243;n de alfa-defensinas antimicrobianas desde las c&#233;lulas de Paneth&#44; con niveles reducidos de &#233;stas en muestras de &#237;leon de pacientes con EC&#46; Todo esto favorece una disbiosis y con ello desarrollo de EII&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;4</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Autofagia&#46;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a de la autofagia no hab&#237;a sido considerada previamente en la patogenia de EII&#46; Un GWAS publicado en 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; mostr&#243; que el polimorfismo de ATG16L1 contribuye al desarrollo de la EC&#46; Este gen codifica para una prote&#237;na en la v&#237;a del autofagosoma que procesa bacterias intracelulares&#46; La autofagia es un mecanismo de defensa bien conservado que consiste en que los lisosomas degradan los organelos y a los microorganismos para efectos de conservaci&#243;n de energ&#237;a y protecci&#243;n de microbios&#46; Un d&#233;ficit en el autofagosoma con la consecuente dificultad para la autofagia ha mostrado afectar las defensas contra pat&#243;genos de invasi&#243;n como <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella tiphimurium</span>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;5</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Inflamasoma</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; otro proceso que ayuda a regular la homeostasis entre la barrera epitelial y la microbiota comensal es el inflamasoma&#46; Este es una red de prote&#237;nas que se ensamblan en c&#233;lulas mieloides en respuesta a &#8220;se&#241;ales de peligro&#8221; en la forma de patrones de reconocimiento de da&#241;o&#46; Las prote&#237;nas de &#233;ste se clivan en formas activas por enzimas proteol&#237;ticas&#44; incluyendo la caspasa-1&#44; y resultan en producci&#243;n de citoquinas inflamatorias&#44; predominantemente IL-1&#946;&#44; IL-18 e IL-33<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El inflamasoma se activa como respuesta a una gran cantidad de est&#237;mulos&#44; dentro de los cuales se incluyen muchos pat&#243;genos microbianos&#44; enfermedades inflamatorias&#44; neoplasia y des&#243;rdenes metab&#243;licos y autoinmunes&#46; La liberaci&#243;n de estas citoquinas desde las c&#233;lulas es mediada por la <span class="elsevierStyleItalic">piropoptosis</span>&#44; una forma inflamatoria de muerte celular&#46; Se ha identificado una prote&#237;na&#44; la Nlrp3 que est&#225; &#237;ntimamente ligada a la activaci&#243;n del inflamosoma en modelos de colitis murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Este puede convertirse en un interesante objetivo de terapias en la EII en el futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">4</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Influencias ambientales</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luego de revisar la influencia de la gen&#233;tica&#44; est&#225; claro que son necesarias influencias ambientales&#46; Esto se entiende mejor al ver el r&#225;pido incremento de EII en el mundo en v&#237;as del desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los GWAS han sugerido que la composici&#243;n y funci&#243;n de los microbios que existen en el intestino son un factor importante en la patogenia de la EII&#46; Muchas de las v&#237;as identificadas se centran en el reconocimiento y respuesta a microbios intestinales en la mantenci&#243;n de la homeostasis&#44; y la p&#233;rdida de la tolerancia a la microbiota comensal juega un rol mayor en la patogenia&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos de los otros factores ambientales&#44; como la dieta y el tabaco&#44; son importantes por su impacto en la microbiota intestinal o la respuesta del hu&#233;sped a la microbiota&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">La microbiota intestinal</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estados de salud&#44; el microbioma intestinal se ha compuesto de cuatro familias de bacterias&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroidetes&#44; Firmicutes</span>&#44; y en menor medida <span class="elsevierStyleItalic">Proteobacteria</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Actinobacteria</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La concentraci&#243;n de microbios aumenta del est&#243;mago hacia el colon donde est&#225;n la mayor densidad bacteriana&#44; en torno a 1012 c&#233;lulas&#47;gramo de contenido luminal&#46; Estas bacterias tienen m&#250;ltiples funciones que involucran el sistema inmune de mucosas&#44; resistencia a la colonizaci&#243;n contra por ejemplo el <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium difficile</span>&#46; Estos son necesarios para mantener el sistema inmune de mucosas&#58; un estudio sugiri&#243; que ratones libres de microbiota intestinal est&#225;n m&#225;s predispuestos a desarrollar una enfermedad inflamatoria intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Por esto&#44; la microbiota podr&#237;a ser considerado un &#243;rgano en s&#237; mismo&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En EII se han visto cambios dram&#225;ticos en la microbiota&#44; los m&#225;s importantes son una disminuci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroidetes</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Firmicutes</span> y un aumento de la <span class="elsevierStyleItalic">Gammaproteobacteria</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">alfa diversidad</span>&#44; o el n&#250;mero total de especies&#44; est&#225; disminuida en la EII activa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Dieta en la EII</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El progreso en el conocimiento del microbioma y su relaci&#243;n con la EII ha dejado al descubierto que la dieta puede impactar en la composici&#243;n y funcionalidad de &#233;ste&#46; Estudios cl&#237;nicos pedi&#225;tricos no controlados han demostrado que varias terapias dietarias como la nutrici&#243;n enteral exclusiva y dietas de exclusi&#243;n recientemente desarrolladas&#44; pueden ser potentes herramientas para la inducci&#243;n de la remisi&#243;n al inicio de la enfermedad&#44; en pacientes que fallan al tratamiento biol&#243;gico&#44; como una terapia para las complicaciones de la enfermedad y para reducir los requerimientos de cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Patrones dietarios diferentes resultan en diferencias marcadas en las comunidades microbianas intestinales y pueden explicar una diferencia epidemiol&#243;gica de la EII en el mundo&#58; la dieta africana tiene distinto perfil de microbiota comparado a una dieta baja en fibra y alta en prote&#237;na y grasa occidental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La disbiosis es m&#225;s prominente en la EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta descrito que en pacientes con EII que existe una predominancia de proteobacterias&#44; espec&#237;ficamente cepas individuales de <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La contribuci&#243;n a la patogenia directa de esta observaci&#243;n es controvertida&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dieta es uno de los factores m&#225;s importantes en el microambiente intestinal normal&#44; lo que impacta sobre la composici&#243;n microbiana y su funci&#243;n&#44; sobre la barrera intestinal y sobre la inmunidad del hospedero&#46; Las alteraciones en grupos de alimentos espec&#237;ficos pueden tener efectos de largo alcance&#46; En estudios murinos&#44; por ejemplo&#44; la deprivaci&#243;n de fibra causar&#225; un cambio de especies de microbiota que consume la capa de mucus intraluminal&#44; causando una depleci&#243;n de &#233;sta y posteriormente una disrupci&#243;n de la barrera mucosa&#44; activaci&#243;n inmune y da&#241;o tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Datos recientes sugieren que los factores m&#225;s importantes que regulan los cambios de composici&#243;n de la microbiota son la ingesta cal&#243;rica&#44; as&#237; como de hidratos de carbono y prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">figura 9</a> se esquematiza el posible rol de la dieta sobre la inmunidad y la microbiota&#44; respectivamente&#44; en EII&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">5</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">La dieta como intervenci&#243;n terap&#233;utica</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios recientes han expandido nuestra comprensi&#243;n de posibles roles para la terapia dietaria&#44; primariamente en EC&#46; Algunas de estas&#44; como la nutrici&#243;n enteral exclusiva &#40;NEE&#41;&#44; que consiste en el uso exclusivo de f&#243;rmulas l&#237;quidas sin exposici&#243;n a otro tipo de alimentaci&#243;n por 6 a 8 semanas&#44; se han usado primariamente para inducir remisi&#243;n de la EC temprana o como terapia de soporte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto no parece solo depender del tipo de f&#243;rmula&#44; sino tambi&#233;n considera la exclusi&#243;n de alimentos habituales&#46; Estudios m&#225;s recientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> han demostrado que las estrategias nutricionales pueden tener un rol m&#225;s amplio&#44; manteniendo la remisi&#243;n&#44; induciendo remisi&#243;n en pacientes con falla a biol&#243;gicos y en pacientes con enfermedad complicada&#46; Existe un rol de &#225;cidos grasos de cadena corta que se logran al fermentar ciertas fibras&#46; Estos &#225;cidos grasos tienen un rol evacuador de neutr&#243;filos de los sitios de inflamaci&#243;n&#44; en el que participan resolvinas&#44; lipoxinas y protectinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Vitamina D</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro componente dietario importante en la patogenia de la EII es la vitamina D&#46; En un modelo en ratones <span class="elsevierStyleItalic">knock out</span> para el receptor de vitamina D&#44; &#233;stos tuvieron una mayor alteraci&#243;n de la flora bacteriana&#44; m&#225;s inflamaci&#243;n col&#243;nica y predisposici&#243;n a desarrollar una colitis&#44; con una disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de e-cadherinas en las uniones estrechas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Por otra parte&#44; en un estudio poblacional en EE&#46;UU&#46;&#44; las personas nacidas en latitudes sure&#241;as del hemisferio norte tuvieron un menor riesgo de desarrollar una EII&#44; y este riesgo se atribuy&#243; en gran parte a las diferencias en niveles de vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">3&#46;4 Los &#225;cidos grasos poliinsaturados &#40;PUFA&#41;</span> son otro factor importante en la dieta que influye en la EII&#46; La relaci&#243;n entre omega-6 a omega-3 puede incrementar la susceptibilidad a la EII&#59; en un estudio pedi&#225;trico&#44; aquellos ni&#241;os que consumieron una dieta alta en PUFA omega 6 versus una dieta alta en omega-3&#44; tuvieron un riesgo aumentado de EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Tabaco y EII&#46;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tabaquismo se considera uno de los factores m&#225;s significativos que alteran el curso de la EII&#46; Pese a que el tabaco es protector en la CU&#44; &#233;ste empeora muchos aspectos de la EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; El humo inhalado modula el microbioma intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Se ha reportado un incremento de los <span class="elsevierStyleItalic">phyllum</span> Proteobacteria&#44; Bacteroidetes&#44; as&#237; como <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroides</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Prevotella</span>&#46; Por otro lado&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">phyllum</span> Actinobacteria y Firmicutes&#44; as&#237; como Bifidobacterias y Lactococcos disminuyeron<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; el tabaquismo puede afectar v&#237;as de la inmunidad innata&#46; En un estudio&#44; se demostr&#243; un aumento en la autofagia de los enterocitos como respuesta a una injuria oxidativa asociada al tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">6</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">De la fisiopatolog&#237;a a la cl&#237;nica</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha mencionado anteriormente&#44; hay numerosos ejemplos en EII donde una comprensi&#243;n m&#225;s acabada de la fisiopatolog&#237;a de la EII se ha traducido en nuevas opciones terap&#233;uticas incorporadas a la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran las estrategias terap&#233;uticas actualmente utilizadas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las terapias biol&#243;gicas que incluyen anticuerpos que bloquean TNF&#44; IL-12&#47;23&#44; integrinas y JAK kinasas son los principales ejemplos&#46; Los mecanismos exactos de eficacia de las terapias m&#225;s tradicionales como el metotrexato&#44; azatioprina&#44; 5-ASA y los corticoides no se entienden completamente pero parecen tener acciones menos selectivas y m&#225;s amplias sobre la respuesta inmune adaptativa&#46; Se cree que los corticoides bloquean la producci&#243;n de citoquinas inflamatorias de c&#233;lulas T&#44; mientras que la azatioprina bloquea la activaci&#243;n de c&#233;lulas T&#46; Con el actual entendimiento de la microbiota y c&#243;mo afecta la inflamaci&#243;n intestinal&#44; las terapias futuras posiblemente se dirijan a modificar el microbioma intestinal o los factores en el compartimiento intestinal que responden a &#233;sta&#46; Como no se ha identificado un microorganismo patog&#233;nico al cual dirigir una terapia espec&#237;fica&#44; la terapia antibi&#243;tica tradicional no ha mostrado ser un tratamiento efectivo para la EII<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; una posibilidad es la de repoblar con organismos beneficiosos en forma de probi&#243;ticos&#46; Hay evidencia de la eficacia del uso de bacterias como el <span class="elsevierStyleItalic">Lactobacillo</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Bifidobacterias</span> en la terapia de mantenci&#243;n de CU y Pouchitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trasplante de microbiota fecal &#40;TMF&#41; est&#225; en etapas precoces de evaluaci&#243;n en el tratamiento de EII&#46; Si bien numerosos reportes de casos y estudios de cohorte han descrito el TMF en pacientes con EII durante las &#250;ltimas dos d&#233;cadas&#44; el conocimiento en esta materia sigue siendo limitado y se desconoce el rol final de &#233;ste&#46; Se requiere de mayor investigaci&#243;n antes que el TMF se considere como una herramienta m&#225;s en la terapia de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que una barrera epitelial intacta y correctamente funcionando es fundamental para mantener un estado de salud en pacientes con EII&#44; la curaci&#243;n mucosa&#44; evaluada mediante endoscop&#237;a&#44; y la remisi&#243;n histol&#243;gica&#44; se han convertido en un objetivo clave en los estudios cl&#237;nicos&#44; las que han mostrado buenos resultados&#44; reduciendo hospitalizaciones&#44; cirug&#237;as y otros objetivos cl&#237;nicos importantes en EII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Las terapias anti-citoquinas como los anti-TNF pueden ser beneficiosos en parte por sus acciones en la barrera epitelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">7</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">S&#237;ntesis</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante reconocer que el estudio de la patogenia de la EII ha avanzado tremendamente en a&#241;os recientes&#44; coincidiendo con avances en t&#233;cnicas de experimentaci&#243;n gen&#233;tica y herramientas de an&#225;lisis inform&#225;tico&#46; Se pueden obtener grandes cantidades de informaci&#243;n de perfiles gen&#233;ticos&#44; composici&#243;n de microbioma&#44; entre otros&#46; En el futuro se requerir&#225;n t&#233;cnicas para analizar estos datos e integrar mecanismos de enfermedad&#46; Se espera poder obtener el perfil gen&#233;tico de un paciente con EII para predecir la respuesta a ciertas terapias o bien predecir su curso cl&#237;nico&#46; Es as&#237; como por ejemplo&#44; ciertos polimorfismos de NOD2 se han asociado a enfermedad ileal fibroesten&#243;tica y necesidad de cirug&#237;a temprana en pacientes con EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Es posible que se pueda fenotipificar a los pacientes bas&#225;ndose en el mecanismo de enfermedad subyacente&#44; y de esta forma ofrecer una terapia personalizada y a la medida de cada paciente que padece esta enfermedad&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fisiopatolog&#237;a de la EII es mejor entendida como una relaci&#243;n multidireccional entre factores gen&#233;ticos&#44; respuestas inmunes -tanto innatas como adaptativas-&#44; factores microbianos y otros ambientales&#46; Las c&#233;lulas plasm&#225;ticas secretan IgA en la superficie mucosa&#44; y las c&#233;lulas T na&#239;ve maduran hacia linfocitos T helper tipo 1&#44; 2 o 17 -proinflamatorios-&#44; o bien c&#233;lulas T reguladoras -antiinflamatorias-&#44; dependiendo del ambiente local&#46; &#40;IFN-&#947;&#58; Interfer&#243;n-&#947;&#59; IL&#58; Interleuquinas&#59; RA&#58; &#193;cido retinoico&#59; TGF-&#946;&#58; Factor de crecimiento transformante &#946;&#59; T regs&#58; Linfocitos T reguladores&#41;&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adaptado de Hamilton&#44; Matthew J&#46;&#44; et al&#46; &#8220;Update on Biologic Pathways in Inflammatory Bowel Disease and Their Therapeutic Relevance&#46;&#8221; Journal of Gastroenterology&#44; vol&#46; 47&#44; no&#46; 1&#44; 2012&#44; pp&#46; 1&#8211;8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estructura del Gen humano NOD2 y sus 3 mutaciones m&#225;s comunes asociadas a la Enfermedad de Crohn compuesto por CARD &#40;Caspase Activation and Recruitment Domain&#41;&#44; NOD &#40;nucleotide oligomerization domain&#41; y LRR &#40;Leucine Rich Repeats&#41;&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adaptado de Yamamoto&#44; Soichiro&#44; et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En condiciones normales&#44; el epitelio intestinal expresa varias prote&#237;nas de uniones estrechas en el espacio paracelular&#46; En la EII&#44; la barrera intestinal se ve comprometida&#44; con una expresi&#243;n disminu&#237;da y una distribuci&#243;n diferente de &#233;stas&#46; La ausencia o disminuci&#243;n de estas mol&#233;culas conduce a un aumento en la severidad de la enfermedad al aumentar varias citoquinas pro-inflamatorias&#44; incluyendo IL-1&#946;&#44; TNF-&#945; e IFN-&#947; secretadas por c&#233;lulas inmunes&#46; La microbiota intestinal tiene tambi&#233;n un rol importante al regular las uniones estrechas y la integridad de la barrera mucosa&#46; Los pat&#243;genos intestinales pueden alterar la funci&#243;n de barrera al incrementar la permeabilidad intestinal a trav&#233;s de mecanismos parecidos&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adaptado de Castoldi&#44; Angela&#44; <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una gran cantidad de citoquinas inflamatorias se encuentran en el ambiente intestinal&#44; las que son producidas por c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno mieloides &#40;CPA&#41;&#44; c&#233;lulas del estroma&#44; c&#233;lulas epiteliales y neutr&#243;filos&#46; Las CPA&#44; junto a IL-1&#44; IL-6 e IL-23 conducen a una expansi&#243;n de c&#233;lulas Th17&#46; Estas c&#233;lulas a su vez inducen a las c&#233;lulas epiteliales y estromales a expresar m&#225;s citoquinas proinflamatorias&#44; promover el reclutamiento de neutr&#243;filos y acelerar la inflamaci&#243;n local&#46; Las c&#233;lulas Treg&#47;Th17 tambi&#233;n se encuentran en el ambiente de la EII&#44; las que suprimen la inmunidad adaptativa de c&#233;lulas T pero tambi&#233;n secretan citoquinas inflamatorias&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adaptado de Wilke&#44; Cailin Moira&#44; e<span class="elsevierStyleItalic">t al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas T destinadas al intestino que contienen la integrina &#945;4-&#946;7 y el receptor <span class="elsevierStyleSmallCaps">CC</span>-quimioquina 9 &#40;CCR9&#41; se deslizan por las v&#233;nulas de endotelio alto intestinal&#44; a trav&#233;s de interacciones de baja afinidad entre &#945;4-&#946;7 y la mol&#233;cula de adhesi&#243;n celular mucosa vascular-1 &#40;MadCAM-1&#41;&#46; La activaci&#243;n de CCR9 por CCL25 tambi&#233;n es necesaria&#46; Hay una adhesi&#243;n firme de la c&#233;lula a la pared endotelial&#46; Se produce una migraci&#243;n transcelular o paracelular hacia la l&#225;mina propia&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adaptado de Zundler&#44; Sebastian&#44; <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta citoquina reguladora ejerce sus efectos a trav&#233;s de 2 receptores&#58; TNFR1 y TNFR2&#46; Los defectos de se&#241;alizaci&#243;n de TNFR2 son evidentes en una variedad de enfermedades autoinmunes como la EII&#46; Esta se&#241;alizaci&#243;n activa v&#237;as de apoptosis selectiva e inflamaci&#243;n&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adaptado de Faustman&#44; <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a JAK&#47;STAT&#44; activada por citoquinas y su mecanismo de transducci&#243;n&#44; se ha convertido en un nuevo objetivo terap&#233;utico en EII&#46; Con la uni&#243;n de un ligando se induce la dimerizaci&#243;n de su receptor&#46; Las proteinas JAK ya est&#225;n pre-asociadas al receptor y luego son auto y transfosforiladas para luego fosforilar las porciones de receptor asociadas&#46; Esto crea sitios de uni&#243;n para las prote&#237;nas STAT&#46; Las STAT son fosforiladas por las prote&#237;nas JAK&#44; lo que las libera hacia el citoplasma&#44; donde se aparean como homo o heterod&#237;meros que se translocan al n&#250;cleo&#46; All&#237; funcionan como factores de transcripci&#243;n al unirse a secuencias espec&#237;ficas de STAT en el DNA&#46; La expresi&#243;n g&#233;nica consiste en genes de respuesta general y otros c&#233;lula-espec&#237;ficos&#46; Existe expresi&#243;n de prote&#237;nas regulatorias y una retroalimentaci&#243;n negativa que previene una se&#241;alizaci&#243;n excesiva&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#40;IAP&#58; Inhibidor de apoptosis&#59; JAK&#58; Kinasa Janus&#59; P&#58; grupo fosfato&#59; SOCS&#58; Supresor de se&#241;alizaci&#243;n de citoquinas&#44; STAT&#58; transductor de se&#241;al y activador de transcripci&#243;n&#59; Y&#58; indicador de residuo de tirosina&#41;&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adaptado de Soendergaard&#44; Christoffer&#44; <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la izquierda&#44; posibles efectos de factores diet&#233;ticos en la barrera del hospedero y en procesos inmunes que conducen a EII&#46; A la derecha&#44; los posibles efectos de estos factores en la microbiota&#46; Ambos procesos convergen centralmente en la generaci&#243;n de inflamaci&#243;n&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adaptado de Levine&#44; Arie&#44; <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">8</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Declaraci&#243;n conflicto de intereses</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no poseen conflictos de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Mediadores inflamatorios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Bloqueo de la se&#241;al inflamatoria celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Interacciones entre Linfocito T y C&#233;lula presentadora de ant&#237;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n de c&#233;lulas T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">AzatioprinaMetotrexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Eliminaci&#243;n del pat&#243;genoReintroducci&#243;n de bacterias beneficiosas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aumento de la barrera epitelial y su reparaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 07168640
Idioma original: Español
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